Regulação da expressão gênica

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Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
Regulação da expressão gênica
● Regulação gênica é o processo de controlar quais genes no DNA da
célula são expressos (usados para produzir um produto funcional como
uma proteína).
● Diferentes células em um organismo multicelular podem expressar
conjuntos de genes muito diferentes, apesar de possuírem o mesmo DNA.
Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
● O conjunto de genes expressos em uma célula determina o grupo de
proteínas e RNAs funcionais que ela possui, conferindo-lhe suas
características únicas.
● Em eucariontes, a expressão gênica envolve várias etapas e a regulação de
genes pode acontecer em qualquer uma delas. Contudo, muitos genes são
regulados primariamente no momento da transcrição.
A regulação gênica faz com que as células sejam diferentes
● Regulação gênica é como a célula controla quais genes, entre os
inúmeros genes presentes em seu genoma, são "ativados" (expressos).
● Graças à regulação gênica, cada tipo de célula em seu corpo possui um
conjunto diferente de genes ativados.
➔ Apesar do fato de que quase todas as células do nosso corpo
possuem exatamente o mesmo DNA.
➔ Esses diferentes padrões de expressão gênica permitem que seus
vários tipos celulares possuam conjuntos diferentes de proteínas,
tornando cada célula exclusivamente especializada em fazer seu
trabalho.
Por exemplo, uma das funções do fígado é remover substâncias tóxicas como o
álcool da corrente sanguínea. Para isso, as células hepáticas expressam genes
que codificam subunidades (pedaços) de uma enzima chamada álcool
desidrogenase. Essa enzima decompõe o álcool em uma molécula não tóxica. Os
neurônios do cérebro de uma pessoa não removem toxinas do corpo, então eles
mantêm esses genes silenciados ou "desligados". Da mesma forma, as células
hepáticas não enviam sinais utilizando neurotransmissores, então elas mantém
os genes que codificam neurotransmissores silenciados.
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Como as células “decidem” quais genes expressar?
● Diferentes tipos de células expressam diferentes conjuntos de genes.
Contudo, duas células diferentes de um mesmo tipo também podem ter
padrões de expressão gênica distintos, dependendo do seu ambiente e
estado interno.
● De forma geral, pode-se dizer que o padrão de expressão gênica é
determinado tanto pelas informações internas quanto externas à célula.
➔ Fenótipo e genótipo
● Exemplos de informação de dentro da célula: as proteínas que herdou de
sua célula mãe, danos no seu DNA e quanto ATP possui.
● Exemplos de informações de fora da célula: sinais químicos de outras
células, sinais mecânicos da matriz extracelular e os níveis de nutrientes.
● Células possuem vias moleculares que convertem informação – como a
ligação de um sinal químico ao seu receptor – em uma mudança da
expressão gênica.
Exemplo: Como as células respondem a fatores de crescimento.
● O fator de crescimento é um sinal químico proveniente de células vizinhas
que instrui a célula alvo a crescer e dividir.
● A célula detecta o fator de crescimento por meio de uma ligação física
entre o fator de crescimento e o receptor proteico na superfície da célula
● A ligação do fator de crescimento faz com que o receptor mude de forma,
desencadeando uma série de eventos químicos na célula que ativam
proteínas denominadas fatores de transcrição.
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● Os fatores de transcrição ligam-se em certas sequências do DNA no
núcleo e provocam a transcrição de genes relacionados com a divisão
celular;
● Os produtos desses genes são vários tipos de proteínas que fazem a célula
se dividir (conduzir o crescimento celular e/ou mover a célula adiante no
ciclo celular).
● OBS: Genoma= regiões codificantes e não codificantes
● Codificantes=Genes
➔ Constitutivos: enzimas da glicólise, ribossomos, queratina,
colágeno, etc.
➔ Indutivos: enzimas digestivas, anticorpos, hormônios, receptores,
etc.
Etapas da regulação gênica
Diferentes genes são regulados em diferentes pontos e não é incomum que um
gene (particularmente se for um gene importante ou poderoso) seja regulado em
várias etapas.
● Acessibilidade da cromatina
➔ A estrutura da cromatina (DNA e suas proteínas organizadoras) pode
ser regulada. Uma cromatina mais aberta ou "relaxada" faz com que o
gene esteja mais disponível para a transcrição.
➔ Regiões do cromossomo mais ricas em genes são menos
condensadas a histonas(eucromatina) do que regiões com poucos
genes(heterocromatina).
➔ Processo regulado por enzimas (metilases, acetilases,...) é reversível.
➔ Genes na heterocromatina tendem a não ser expressos.
➔ Genes na eucromatina tendem a ser expressos.
➔ Regiões reguladoras podem estar ou não acessíveis.
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● Transcrição
➔ A transcrição é um ponto-chave de regulação para muitos genes.
Conjuntos de proteínas de fator de transcrição se ligam a
sequências de DNA específicas dentro ou perto de um gene,
promovendo ou reprimindo sua transcrição para um RNA.
➔ Região codificadora:
➢ Exon: transcrito + traduzido
➢ Intron: transcrito
ELEMENTOS CIS: Sequências nucleotídicas específicas localizadas no promotor
do gene, reconhecidas pelos fatores TRANS.
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FATORES TRANS(ou de Transcrição): Proteínas que reconhecem os elementos
CIS, ligam-se a eles e a outros fatores e interferem na transcrição.
● Formação do complexo transcricional
➔ Interação entre Fatores TRANS e Elementos CIS.
➔ Fatores TRANS basais reconhecem elementos CIS basais específicos
e se ligam a eles.
➔ A RNA polimerase II reconhece os fatores Trans e agora é capaz de
se ligar à região promotora.
➔ Fatores TRANS proximais reconhecem elementos CIS proximais
específicos e se ligam a eles, aos basais e à RNA polimerase,
ativando-a por interações proteína-proteína.
➔ Fatores TRANS basais reconhecem elementos CIS basais específicos
e se ligam a eles.
➔ A RNA polimerase II reconhece os fatores Trans e agora é capaz de
se ligar à região promotora.
➔ Fatores TRANS proximais reconhecem elementos CIS proximais
específicos e se ligam a eles, aos basais e à RNA polimerase,
ativando-a por interações proteína-proteína.
➔ Fatores TRANS distais (ativador/repressor) reconhecem elementos
distais e aceleram ou retardam a transcrição.
● Processamento de RNA
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➔ Splicing, capping e adição de uma cauda poli-A a uma molécula de
RNA podem ser regulados, de modo que possa sair do núcleo.
Diferentes RNAm podem ser feitos a partir do mesmo pré-RNAm
através do splicing alternativo.
➔ Modificações estruturais no hnRNA (imaturo) -> mRNA (maduro).
➔ Sinalização contra RNAses endógenas
➔ Adição de cap 5 ́
➔ Adição de cauda poli-adenilada
➔ Processos enzimáticos... reguláveis
➔ Remoção dos introns (complexo multienzimático esplicossomo)
➔ Localização do início/final dos introns
➔ Clivagem
➔ Ligação dos éxons
➔ Em alguns tecidos/órgãos: ALTERNATIVO
➢ Diferentes rearranjos de exons e introns
➢ Um mesmo hnRNA pode ser processado de modo diferente
➢ Diferentes mRNAs podem ser obtidos
➢ Um gene pode resultar em diferentes produtos
● Estabilidade do RNA
➔ O tempo de vida de uma molécula de RNAm no hialoplasma afeta a
quantidade de proteínas que podem ser feitas a partir dele. Pequenos
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RNAs reguladores denominados de RNAm podem se ligar aos
RNAm-alvos e gerar quebra dos mesmos.
● Tradução
➔ A tradução de um RNAm pode ser aumentada ou inibida por
reguladores. Por exemplo, RNAm podem bloquear a tradução dos
seus RNAm-alvos (ao invés de gerar quebra dos mesmos).
● Modificação pós traducional e atividade proteica
➔ Proteínas podem sofrer uma variedade de modificações como serem
quebradas ou marcadas com grupos químicos. Essas modificações
podem ser reguladas e podem afetar a atividade ou o comportamento
da proteína.➔ Embora todos os estágios da expressão gênica possam ser regulados,
o principal ponto de controle para muitos genes é a transcrição.
Estágios posteriores de regulação comumente refinam os padrões de
expressão gênica "rascunhados" durante a transcrição.