Leucemia Mielóide Crônica

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Leucemia Mielóide Crônica
● Introdução:
- LEUCEMIA: Malignidade proveniente de células tronco
hematopoiéticas
- MIELÓIDE: Proveniente da Linhagem Mielóide
- CRÔNICA: Acomete principalmente as células maduras
- É uma Neoplasia Mielóide, que se encaixa no grupo
das Síndrome Mieloproliferativa
- É uma neoplasia de células tronco hematopoiética
pluripotentes
- É caracterizada pelo gene de fusão BCR-ABL –
resultado de translocação balanceada dos cromossomos
9 e 22 – t(9;22)(q34;q11)
↳ Esse é o marcador molecular que fecha o
diagnóstico de LMC
- Formação do Cromossomo Philadelphia (Ph) (der(22q)
- Quando ocorre essa translocação ocorre a
Proto-oncogenes → Que é a desregularização de
replicação celular e apoptose → vai gerar uma
replicação "monoclonal" excessiva → Causando a LMC
- Tem 3 tipos de BCR-ABL divididos pelo seu peso
molecular
● Linhagem mielóide:
- Por atingir a linhagem mielóide, apresenta achados
comuns como:
> Trombocitose, Basofilia, Neutrofilia, Eosinofilia
- Esfregaços periféricos:
> ALL e AML → Leucemia aguda → Doenças de
células imaturas (blastos)
> CLL e CML → Leucemia crônica → Doenças de
células maduras (linfócitos) → Excesso de células
maduras.
● Epidemiologia:
- Doença de caráter insidioso
- Incidência de 2,3 – 100.000 em homens
1,2 – 100.000 em mulheres
- Considerada rara.
- Corresponde a cerca de 15% das Leucemias nos
Adultos
- Normalmente diagnosticada entre 5ª e 6ª décadas de
vida (55-70 anos)
- Corresponde a < 3% das Leucemias na Infância
- Fatores de Risco:
◦ Radiação Ionizante → Ex: Expostos a bomba
atômica em Hiroshima e Nagasaki Radioterapia para
tratamento oncológico
◦ Fraca relação com outros agentes leucemogênicos
como: Benzenos e Agentes alquilantes (ex:
quimioterápicos)
● Manifestações clínicas:
- Assintomáticos – identificação por alterações
laboratoriais (muito comum)
- Sintomas comuns:
◦ Fadiga, Febre, Plenitude pós prandial, Sudorese
noturna, Perda de peso, Priapismo, Esplenomegalia (50
a 90%), Alterações visuais, Artrite gotosa, Eventos
trombóticos ou hemorrágicos são incomuns (<5%)
● Laboratório:
- Marcos diagnósticos para suspeita de LMC:
◦ Leucocitose (comumente com neutrofilia)
◦ Desvio até formas imaturas no Hemograma (Ex:
Metamielócitos, Mielócitos, Bastões e, às vezes, até
blastos)
◦ Basofilia
◦ Eosinofilia
◦ Trombocitose (> 450.000/mm³)
◦ Sinais laboratoriais de alto turn over celular: (alta
fabricação, produção e destruição dessas células):
↑ Lactato Desidrogenase ; ↑ Ácido Úrico
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
● Diagnóstico:
- Clínico:
> Esplenomegalia; Perda de peso; Sudorese; Plenitude
pós prandial; Fadiga; Adinamia...
- Laboratorial:
> Leucocitose com neutrofilia (marco da LMC) +
Formas jovens mieloides circulantes + Anemia ou
Trombocitopenia/Trombocitose; Baixa Fosfatase Alcalina
Leucocitária
- Molecular: (padrão ouro)
> PCR qualitativo para BCR-ABL1
- Genético:
> presença da translocação t(9;22) – cromossomo Ph
(Philadelphia)
- Histológico:
> Mielograma + Biópsia de Medula Óssea
> Achado é hiperproliferação da série granulocítica
● Caso clínico:
- Paciente, sexo masculino, 56 anos, comparece à
consulta com queixas de plenitude pós prandial e
perda de peso não intencional de 5 kg nos últimos 6
meses (65 -> 60 kg). Nega febre ou outros sintomas
constitucionais.
- Foram realizado exames laboratoriais para avaliação,
que demonstrou o seguinte hemograma:
> Anemia muito discreta
> Leucocitose importante
> Neutrofilia importante
> Trombocitose
- A única alteração no exame físico era a presença de
um baço palpável 8,5 cm do rebordo costal esquerdo,
indolor, bordas rombas.
- Como realizar o diagnóstico do paciente com leucocitose
e esplenomegalia?
> Pesquisa qualitativa via PCR para BCR-ABL1
> Realizar estudo de medula com Mielograma e Biópsia
de Medula Óssea (demonstrando hiperplasia da série
mielóide; aumento da relação Granulócitos:Eritrócitos;
celularidade medular aumentada para idade)
> Coleta de Cariótipo por banda G pelo aspirado
medular
- Após o diagnóstico molecular...
◦ Classificar fase em que a doença se encontra
◦ Classificar risco da doença (?)
◦ Definir tratamento adequado
● Fases de LMC:
- Fase Crônica:
> Mais comum ao diagnóstico
> Geralmente assintomática ou oligossintomática
> Baço um pouco aumentado e alterações mais visíveis
no hemograma
- Fase Acelerada:
> Queixas de adinamia, fadiga, piora de plenitude
pós-prandial por esplenomegalia
> Sintomas constitucionais como febre, perda de peso
e sudorese
- Crise Blástica:
> Clínica de insuficiência medular
> Transformação de uma leucemia crônica para aguda
● Classificação de risco:
- EUTOS score: antigamente
- Hasford score: antigamente
> Tamanho do Baço, Idade e Níveis hematimétricos
- Sokal score: antigamente
- Com terapia alvo atual: essas estratificações de risco
clássicas se tornaram menos necessárias
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
● Tratamento:
- Desde o séc. XIX
- O transplante de medula:
> Foi o 1º que mostrou bom resultados
> Muito perigoso, por isso pouco sucesso
- 2001: Imatinib (medicamento)
> Realmente começou a apresentar bons resultados
de sobrevida
> É um Inibidores de Tirosina kinase (ITK’s) de 1ª
linha
> Basicamente, o imatinibe funciona como um inibidor
competitivo do ATP, pois ele se liga nos sítios de
fosforilação do BCR-ABL, bloqueando a atividade
tirosina-quinase
- Com imatinib a LMC se tornou uma doença de
caráter crônico e com bom prognóstico
- Com advento dos ITK’s a LMC tornou-se uma
doença de caráter crônico
- Maior prevalência de LMC na atualidade devido a
maior sobrevida global alcançada após diagnóstico e
com a introdução dos inibidores de tirosina quinase
- Transplante de Medula Óssea Alogênico – único
tratamento curativo antes da implementação dos ITK –
tornou-se linha terapêutica para falha aos ITK’s ou
para aqueles que apresentam Crise Blástica
● O que fazer até início dos ITK’s?:
- Enquanto aguarda resultados de estudo moleculares:
I. Se paciente apresentar Leucocitose >
100.000/mm³ → risco de complicação grave →
"síndrome de leucocitose"
- Citorredução: tentar controlar e reduzir a
leucocitose
- Química:
> Hidroxiureia 1-4 g/dia → Inibe produção e
proliferação celular
- Mecânica (apenas se sinais clínicos de
Síndrome de Leucostase e comprometimento
de órgão alvo):
> Leucoaférese – retirada por aférese de
componente leucocitário
● Tratamento da crise blástica:
- Mais agressiva
- Tratamento mais aceito conduzir como Leucemia Aguda
associado a ITK’s
- Pode haver transformação de LMC para:
> Leucemia Mieloide Aguda (~70% dos casos)
> Leucemia Linfoblástica Aguda (~30% dos casos)
- Conduzir com protocolo de indução orientado para cada
subtipo de Leucemia Aguda + ITK vs. ITK’s isolado -
- Considerar transplante de medula óssea alogênico
durante primeira remissão
● Efeitos adversos do ITK's:
- Imatinibe:
> Toxicidade Medular (principalmente neutropenia)
> Distúrbios gastrointestinais (diarreia, náuseas,
vômitos)
> Exantema Edema (periorbital e periférico)
> Insuficiência cardáca – raro
> Alterações eletrolíticas
- Dasatinibe:
> Toxicidade medular (Neutropenia e trombocitopenia)
> ESPECÍFICAS:
I. Derrame pleural
● Aumento na incidência em pacientes
idosos e doses mais altas
II. Hipertensão Pulmonar
- Nilotinibe:
> Hiperglicemia
> Aumento Lipase
> Prolongamento intervalo QT
> Aumento de eventos Cardiovasculares (Síndrome
coronariana; Acidente vascular encefálico)
> OBS: CUIDADO EM PACIENTES DE ALTO RISCO
CARDIOVASCULAR
● Opções em falha terapêutica:
- Principal causa -> mutação BCR-ABL (ex.: T315I)
- Novos Inibidores de Tirosina Kinase:
I. Bosutinibe
II. Ponatinibe (aprovado para casos com mutação
T315I)
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
● Tratamento pode ser interrompido?
- Não. Na prática clínica é para a vida toda ou
enquanto tiver resposta
- Estudos demonstrando taxas de remissão prolongada
após pelo menos 2 anos de tratamento com resposta
molecular maior
- Mais indicado no contexto de estudos clínicos
- Requer maior vigilância – quantificação de BCR-ABL
mensal
- Difícil na prática clínica diária● Não esquecer!!!!!
- Leucemia Mielóide Crônica
◦ Neoplasia Mieloide constituída por síndrome
mieloproliferativa de células maduras, porém nem
sempre funcionais
◦ Evolução com esplenomegalia, sintomas constitucionais
e, em casos mais graves, manifestações clínicas de
insuficiência medular (Febre / Sangramentos/
Astenia-Adinamia)
◦ Advento de terapia alvo com inibidores de tirosina
quinase modificaram a história natural da doença e
melhorou a sobrevida global desses pacientes
◦ Doença de caráter crônico, mas precisa ATENÇÃO
para manejo correto
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI