LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA - MS

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Mário Sales 
Leucemia Mielóide Crônica  
 
Introdução - LMC 
LEUCEMIA = Malignidade proveniente de células tronco hematopoiéticas 
MIELOIDE = Proveniente da Linhagem Mielóide 
CRÔNICA = Células maduras 
 
• Neoplasia Mielóide | • Síndrome Mieloproliferativa 
 
 
 
 
◦ Definição: - Neoplasia de células tronco hematopoiética pluripotentes 
- Caracterizada pelo gene de fusão BCR-ABL – resultado de translocação 
balanceada dos cromossomos 9 e 22 – t(9;22)(q34;q11) 
 - Formação do Cromossomo Philadelphia (Ph) (der(22q) 
 
BCR – Breakpoint Cluster Region | ABL – Abelson Tyrosine Kinase – Proto-oncogene 
→ Desregulação de replicação celular e apoptose → Replicação “monoclonal” excessiva 
=​ Leucemia Mielóide Crônica 
 
Epidemiologia - LMC: ◦ Doença de caráter insidioso 
◦ Incidência de 2,3 – 100.000 em homens 1,2 – 100.000 em mulheres ◦ Corresponde a 
cerca de 15% das Leucemias nos Adultos | ◦ Normalmente diagnosticada entre 5ª e 6ª 
décadas de vida (55-70 anos) | ◦ Corresponde a < 3% das Leucemias na Infância 
◦ Fatores de Risco: - Radiação Ionizante Ex: Expostos a bomba atômica em Hiroshima e 
Nagasaki | - Radioterapia para tratamento oncológico | - Fraca relação com outros agentes 
leucemogênicos como: Benzenos Agentes alquilantes (ex: quimioterápicos) 
 
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Mário Sales 
I. Reconhecer casos suspeitos de Leucemia Mielóide Crônica 
Manifestações Clínica - LMC: ​◦ Assintomáticos – identificação por alterações laboratoriais 
◦ Sintomas comuns: - Fadiga - Febre - Plenitude pós prandial - Sudorese noturna - Perda de 
peso - Priapismo - Esplenomegalia (50 a 90%) - Alterações visuais - Artrite gotosa 
- Eventos trombóticos e hemorrágicos são incomuns (<5%) 
 
Fases de LMC: 
◦​ Fase Crônica​ - Mais comum ao diagnóstico - Geralmente assintomática 
ou oligossintomática 
◦​ Fase Acelerada​ - Queixas de adinamia, fadiga, piora de plenitude pós-prandial por 
esplenomegalia - Sintomas constitucionais como febre, perda de peso e sudorese 
◦ ​Crise Blástica ​- Clínica de insuficiência medular 
 
II. Identificar as principais alterações laboratoriais 
 
Laboratório - LMC:​ ◦ Marcos diagnósticos para suspeita de ​Leucemia Mielóide Crônica: 
- Leucocitose (comumente com neutrofilia) | - Desvio até formas imaturas no Hemograma 
(Ex: Metamielócitos, Mielócitos, Bastões e, às vezes, até blastos) 
- Basofilia | - Eosinofilia | - Trombocitose (> 450.000/mm³) 
- Sinais laboratoriais de alto turn over celular: ​↑ Lactato Desidrogenase, ↑ Ácido Úrico 
 
◦ LMC Fase - Classificação OMS 2016 
- Fase Crônica​: Blastos < 10% no sangue periférico ou medula óssea 
- Fase Acelerada:​ Blastos 10-19% sangue periférico ou medula óssea Aumento de 
Leucocitose apesar de tratamento alvo Basófilos > 20% Trombocitose > 
1.000.000/mm³ ou Trombocitopenia < 100.000/mm³ 
Alterações clonais cromossomiais (ex: trissomia 8; isocromossomo 17q) 
- Crise Blástica:​ Blastos > 20% no sangue periférico ou medula óssea 
Proliferação de blastos extramedular (ex: sarcoma granulocítico) 
 
III. Entender mecanismo fisiopatológico da Leucemia Mieloide Crônica 
 
O cromossomo Philadelphia (Ph) está presente em 90 a 95% dos casos de leucemia 
mielóide crônica. O cromossomo Ph é o produto de uma translocação recíproca entre os 
cromossomos 9 e o cromossomo 22, t (9; 22). Durante essa translocação, uma parte do 
cromossomo 9 contendo o oncogene ABL é translocado para o cromossomo 22 e fundido 
no gene BCR. O gene de fusão quimérica BCR-ABL é responsável pela produção da 
tirosina quinase da oncoproteína bcr-abl. 
A ​oncoproteína bcr-abl​ apresenta atividade não controlada da tirosina quinase, que 
desregula a proliferação celular, diminui a adesão das células leucêmicas ao estroma da 
medula óssea e protege as células leucêmicas da morte celular programada normal. 
 
A ​LMC ​ocorre quando uma célula progenitora hematopoiética pluripotente anormal inicia a 
produção excessiva de células de linhagem mieloide, primariamente na medula óssea, mas 
também em locais extramedulares (ex., baço, fígado). Embora a produção de granulócitos 
predomine, o clone neoplásico inclui eritrócitos, megacariócitos, monócitos e mesmo 
algumas células B e T. As células-tronco normais são retidas e podem emergir 
após a supressão por fármaco do clone da LMC. 
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IV. Reconhecer principais métodos diagnósticos 
 
Diagnóstico - LMC: 
 
◦ ​Clínico​: Esplenomegalia; Perda de peso; Sudorese; Plenitude pós prandial; 
 Fadiga; Adinamia 
 
◦ ​Laboratoriais​: Leucocitose + Formas jovens mieloides circulantes 
+ Anemia ou Trombocitopenia/Trombocitose; Baixa Fosfatase | Alcalina Leucocitária 
 
◦ Molecular:​ PCR qualitativo para BCR-ABL1: p210 kDa | p230 kDa | p190 kDa (←↑) 
 
◦ Genético: ​presença da translocação t(9;22) – cromossomo Ph (Philadelphia) 
 
◦ Histológico:​ Mielograma + Biópsia de Medula Óssea 
 
Hasford score: Tamanho do Baço | Idade | Níveis hematimétricos | Com terapia alvo atual: 
– essas estratificações de risco clássicas se tornaram menos necessárias 
 
V. Tratamento alvo ideal e forma de avaliar resposta clínica 
 
Tratamento inicial:​ ◦ Inibidores de Tirosina kinase (ITKs) - 
1ª Geração: Imatinibe - 2º Geração: Dasatinibe Nilotinibe 
 
Após implementação dos ITK’s - ◦ Sobrevida Global: Pré era ITK - < 20% em 5 anos 
Pós era ITK - 90% em 10 anos 
 
O que fazer até início dos ITK’s? ◦ Enquanto aguarda resultados de estudo moleculares: 
I. Se paciente apresentar Leucocitose > 100.000/mm³ 
- Citorredução: Química: Hidroxiureia 1-4 g/dia 
II. Mecânica (apenas se sinais clínicos de Síndrome de Leucostase e comprometimento 
de órgão alvo): Leucoaférese – retirada por aférese de componente leucocitário 
 
Tratamento: ◦ Com advento dos ITK’s a LMC tornou-se uma doença de caráter crônico 
◦ Maior prevalência de LMC na atualidade devido à maior sobrevida global alcançada após 
diagnóstico e com a introdução dos inibidores de tirosina quinase 
 
◦ Transplante de Medula Óssea Alogênico – único tratamento curativo antes da 
implementação dos ITK – tornou-se linha terapêutica para falha aos ITK’s ou 
para aqueles que apresentam ​Crise Blástica 
 
◦ Avaliação molecular seriada – Avaliação de resposta a cada 3 meses 
 
 
 
 
 
 
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V. Tratamento alvo ideal e forma de avaliar resposta clínica 
 
◦ CRISE BLÁSTICA: 
- Tratamento mais aceito conduzir como Leucemia Aguda associado a ITK’s 
- Pode haver transformação de LMC para Leucemia Mieloide Aguda (~70% dos casos) 
Leucemia Linfoblástica Aguda (~30% dos casos) 
- Conduzir com protocolo de indução orientado para cada subtipo de 
Leucemia Aguda + ITK vs. ITK’s isolado 
- Considerar transplante de medula óssea alogênico durante primeira remissão 
 
Importante saber: ◦ Principais efeitos adversos dos ITK’s: 
 
- ​Imatinibe​: Toxicidade Medular (principalmente neutropenia) 
Distúrbios gastrointestinais (diarreia, náuseas, vômitos) 
Exantema Edema (periorbital e periférico) 
Insuficiência cardíaca – raro | Alterações eletrolíticas 
 
- ​Dasatinibe​: Toxicidade medular (Neutropenia e trombocitopenia) 
ESPECÍFICAS: I.Derrame pleural Aumento na incidência em pacientes 
idosos e doses mais altas | II.Hipertensão Pulmonar 
 
- Nilotinibe:​ Hiperglicemia | Aumento Lipase | Prolongamento intervalo QT 
Aumento de eventos Cardiovasculares (Síndrome coronariana; Acidente vascular 
encefálico) ​CUIDADO EM PACIENTES DE ALTO RISCO CARDIOVASCULAR 
 
Importante saber: ◦ Opções em falha terapêutica: 
- Principal causa -> mutação BCR-ABL (ex: T315I) -> Novos Inibidores de Tirosina Kinase: 
I. Bosutinibe | II. Ponatinibe (aprovado para casos com mutação T315I) 
 
◦ Tratamento pode ser interrompido?​ - Estudos demonstrando taxas de remissão 
prolongada após pelo menos 2 anos de tratamento com resposta molecular maior 
- Mais indicado no contexto de estudos clínicos - Requer maior vigilância 
– Quantificação de BCR-ABL mensal | - Difícil na prática clínica diária 
 
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------◦ Leucemia Mieloide Crônica​ - Neoplasia Mielóide constituída por síndrome 
mieloproliferativa de células maduras, porém nem sempre funcionais. 
- Evolução com esplenomegalia, sintomas constitucionais e, em casos mais graves, 
manifestações clínicas de insuficiência medular (Febre / Sangramentos/ Astenia-Adinamia) 
- Advento de terapia alvo com inibidores de tirosina quinase modificaram a história 
natural da doença e melhorou a sobrevida global desses pacientes 
- Doença de caráter crônico, mas precisa ATENÇÃO para manejo correto 
 
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Caso 1​ - Paciente, sexo masculino, 56 anos, comparece à consulta com queixas de 
plenitude pós prandial e perda de peso não intencional de 5 kg nos últimos 
6 meses (65 -> 60 kg). Nega febre ou outros sintomas constitucionais. 
- Foi realizado exames laboratoriais para avaliação, que demonstrou o seguinte 
hemograma: - Hb 12,5 g/dL - Leucócitos 120.000/mm³ - Plaquetas: 600.000/mm³ 
Metamielócitos: 7% | Mielócitos: 11% | Bastão: 13% | Blastos: 1% 
Neutrófilos: 68% Basófilos: 2% | Eosinófilos: 1% | Linfocitos: 1% 
- Leucocitose | - Desvio escalonado | - Basofilia | - Eosinofilia | - Trombocitose 
 
- A única alteração no exame físico era a presença de um baço palpável 8,5 cm do 
rebordo costal esquerdo, indolor, bordas rombas 
 
Como realizar o diagnóstico do paciente com leucocitose e esplenomegalia? 
- Pesquisa qualitativa via PCR para BCR-ABL1 
- Realizar estudo de medula com Mielograma e Biópsia de Medula Óssea (demonstrando 
hiperplasia da série mielóide; aumento da relação Granulócitos:Eritrócitos; 
celularidade medular aumentada para idade) 
- Coleta de Cariótipo por banda G pelo aspirado medular 
 
Após o diagnóstico molecular​: ◦ Classificar fase em que a doença se encontra 
◦ Classificar risco da doença (?) | ◦ Definir tratamento adequado 
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