doenças neurodegenerativas

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Aula 36: Doenças neurodegenerativas 
Definição: grupo de doenças não relacionadas 
que são caracterizadas por uma deterioração 
progressiva dos neurônios do SNC, resultando 
em variedade de sinais e sintomas neurológicos 
e psiquiátricos; 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
Caracterizada por perda progressiva das 
habilidades cognitivas (memória e 
pensamento), habilidades de linguagem e 
mudanças de comportamento; É a causa mais 
comum de demência; acomete pacientes acima 
de 65/ 85 anos (idosos), predominantemente; 
A trissomia do 21 (síndrome de Down) tem forte 
associação com essa doença; 
Subdivisões: 
 Tipo esporádico de início tardio (mais 
comum); 
 Tipo esporádico de início precoce (antes 
dos 65 anos): 
➔ Relacionado a defeitos no gene da 
Apolipoproteína E, que é produzida 
principalmente por astrócitos e 
transporta colesterol aos neurônios 
por meio de receptores ApoE; 
➔ ApoE aumenta a degradação 
proteolítica de beta-amiloide; 
 Tipo familiar de início precoce (< 1% 
casos); 
➔ Mutações da proteína precursora de 
amiloide (PPA) no cromossomo 21; 
➔ Mutações na Presenilina 1 do 
cromossomo 14; 
➔ Mutações na Presenilina 2 no 
cromossomo 1; 
Conceitos importantes: 
1. papel da proteína Beta amiloide na causa da 
doença de Alzheimer: 
- proteína precursora de amiloide (PPA): 
• precursora da beta amiloide; 
• normalmente codificada no cromossomo 
21; 
• endocitadas em endossomos de 
neurônios, onde o ambiente ácido 
favorece a formação de beta amiloide (o 
antiepilético Levetiracetam previne esta 
endocitose) 
- defeitos no metabolismo de PPA por 
secretases causam um aumento em beta 
amiloide e aumento correspondente de 
neurotoxicidade: 
• alfa secretases clivam PPA em 
fragmentos que não podem produzir 
beta amiloide; 
• beta secretases seguidas por gama 
secretases (Presenilina é unidade 
catalítica) clivam PPA em fragmentos 
que são convertidos em beta amiloide. 
 
- beta amiloide é neurotóxica e danifica os 
neurônios nos seguintes locais: estruturas do 
lobo temporal medial; córtex frontal 
(especialmente o córtex entorrinal – perda de 
olfato) e hipocampo; 
- beta amiloide se deposita na parede dos vasos 
cerebrais (angiopatia amiloide) e se cora 
positivamente com vermelho congo (tem 
birrefringência verde-maçã com polarização); 
2. papel central da glicogênio sintase quinase-
3beta (GSK-3beta) na neurotoxicidade do beta 
amiloide: 
- a ativação da GSK-3beta causa fosforilação de 
beta amiloide, que por sua vez causa: 
• disfunção neuronal e sináptica; 
• sinalização para apoptose neuronal; 
- o beta amiloide fosforilado também apresenta 
feedback positivo sobre GSK-3beta, mantendo 
o ciclo de neurotoxicidade; 
A ativação de GSK-3beta está relacionada com 
disfunção dentro da via de sinalização Wnt, que 
é uma família de genes normalmente envolvidos 
em: 
• desenvolvimento neuronal durante a 
embriogênese; 
• função neuronal normal; 
• tem feedback negativo com GSK-3beta, 
o que impede a fosforilação de beta 
amiloide e seu efeito deletério nos 
neurônios; 
3. enzima degradadora de insulina (IDE) 
- envolvido na depuração de beta amiloide; 
- síndromes de resistência a insulina (DM II, 
síndrome metabólica) apresentam risco 
aumentado de desenvolver a doença de 
Alzheimer; 
4. papel da proteína TAU: 
- função normal: manter e apoiar os 
microtúbulos nos neurônios; 
- a GSK ativada aumenta a hiper fosforilação da 
proteína TAU: 
• isso faz com que a proteína mude de 
forma e se agrupe em fibrilas, que 
aparecem como um emaranhado neuro 
fibrilar no citoplasma; 
• melhor visualizados com colorações a 
base de prata; 
• neuro fibrilas causam disfunção 
neuronal, incluindo a morte; 
• a enzima Pin1 retira o excesso de 
moléculas de fosfato das neuro fibrilas, 
restaurando à sua forma original (em 
alguns casos de Alzheimer, essa enzima 
está ausente ou disfuncional). 
 
A) emaranhado neuro fibrilar; 
B) placa senil (centro eosinofílico com 
processos neuronais distendidos 
localizados perifericamente) 
A doença de Alzheimer é uma demência cortical 
e geralmente não cursa com distúrbios motores; 
Há depleção de Ach e neurotransmissores em 
neurônios do córtex cerebral: 
 lobos parietais e temporais; 
 hipocampo; 
 núcleos basais (principal fonte de Ach 
cerebral; possui importantes conexões 
com sistema límbico); 
Hipótese colinérgica: 
 tenta explicar muitos dos déficits 
cognitivos por deficiência de 
neurotransmissão colinérgica; 
 memória fraca pode ser induzida por 
drogas anticolinérgicas (evidência); 
 perda de neurônios de projeção 
colinérgica no núcleo basal de Meynert e 
a perda de atividade da colina 
acetiltransferase em todo o córtex se 
correlacionam com a gravidade da perda 
de memória; 
Achados macro e microscópicos: 
- Atrofia cerebral com dilatação dos ventrículos 
(hidrocefalia ex vácuo). 
• A atrofia é causada pela perda de 
neurônios nos lobos temporal, frontal e 
parietal; 
• O lobo occipital geralmente é poupado 
na doença de Alzheimer. 
 
 
– Presença de neuro fibrilas no citoplasma dos 
neurônios: 
• Podem ocorrer em outros distúrbios; 
incluindo pacientes adultos mais velhos 
sem demência, doença de Huntington e 
doença de Niemann-Pick. 
 
– Placas senis (neuríticas): 
• Consiste em um núcleo de Aβ rodeado 
por processos celulares neuronais 
contendo proteína tau, células 
microgliais e astrócitos localizados na 
substância cinzenta do córtex cerebral; 
• Aβ cora com vermelho Congo e é melhor 
visualizado com manchas de prata; 
• Embora presentes em idosos normais, 
as placas senis estão marcadamente 
aumentadas na doença de Alzheimer. 
 
- Angiopatia amiloide; 
• A presença de Aβ em vasos cerebrais; 
• Provoca enfraquecimento dos vasos 
com maior risco de hemorragia. 
 
Achados clínicos: 
- Sinal precoce é o declínio da memória de curto 
prazo e perda do olfato (causado por disfunção 
no córtex entorrinal); 
- Pacientes com doença leve a moderada 
apresentam apenas defeitos cognitivos; 
- Déficits adicionais se acumulam, incluindo 
mudanças no comportamento, julgamento, 
linguagem e pensamento abstrato; 
- Eventualmente, os déficits funcionais se 
manifestam como uma capacidade reduzida 
para o autocuidado (nosoagnosia); 
- Nenhum déficit neurológico focal está 
presente no início da doença; 
- Os pacientes geralmente morrem de uma 
infecção (geralmente broncopneumonia); 
Obs.: A tomografia por emissão de pósitrons 
(PET) é útil para o diagnóstico diferencial da 
demência (presença de densidades de beta 
amiloide). 
- Exame comum de ser feito: MEEM (miniexame 
do estado mental) 
DOENÇA DE PARKINSON 
Um grupo de doenças neurodegenerativas 
progressivas que alteram as vias 
dopaminérgicas envolvidas no movimento 
muscular voluntário; 
• A doença de Parkinson acomete 1% da 
população idosa e sua incidência 
aumenta com a idade; 
• A doença de Parkinson idiopática é o tipo 
mais comum de parkinsonismo; 
• Outras causas: Encefalite (inflamação do 
cérebro); isquemia (diminuição do fluxo 
sanguíneo para o cérebro); 
envenenamento crônico por monóxido 
de carbono (necrose do Globo Pálido); 
doença de Wilson (distúrbio no 
metabolismo do cobre); drogas 
antipsicóticas. 
- Via mesolímbica: dopamina relacionada ao 
pensamento; 
- Via nigro-estriatal: dopamina estabiliza os 
movimentos; 
- Via túberoinfundibular: dopamina na hipófise 
inibe a prolactina; 
- Via mesocortical: dopamina atua no controle 
do apetite; 
Doença de Parkinson idiopática: 
Distúrbio neurodegenerativo progressivo 
caracterizado clinicamente por rigidez, tremor 
de repouso, reflexos posturais prejudicados e 
lentidão de movimento (bradicinesia). 
É o tipo de parkinsonismo mais comum (78%) e 
apresenta forma esporádica (mais comum) e 
familiar. O início ocorre entre 45 e 65 anos de 
idade. A distribuição é igual em homens e 
mulheres e a maior incidência é em brancos;a 
menor incidência é em asiáticos e afro-
americanos. 
Evento inicial: degeneração progressiva da 
substância negra mesencefálica (degeneração 
e despigmentação de neurônios na substância 
negra). A substância negra participa do sistema 
extrapiramidal (automatismo e modulação de 
movimentos), composto também pelos núcleos 
da base e pelo córtex pré-motor frontal. 
Os neurônios da substância negra são 
dopaminérgicos e inibem os neurônios 
colinérgicos do corpo estriado, através do feixe 
nigro-estriatal (hipertonia e rigidez). 
Na doença de Parkinson, o corpo estriado 
(putâmen e núcleo caudado) e o globo pálido 
interno encontram-se ativados. Este último ativa 
núcleos talâmicos que, por sua vez, mandam 
fibras inibitórias para o córtex pré-motor 
(bradicinesia e hipocinesia). 
Os neurônios contêm corpos eosinofílicos 
intracitoplasmáticos chamados corpos de Levy. 
(contêm neurofilamentos ubiquitinados 
(danificados), bem como agregados de 
proteínas mal dobradas contendo alfa-
sinucleína, proteína tau e beta amiloide). 
 
Relembrando: componentes dos gânglios da 
base → O caudado faz parte da parede lateral 
do ventrículo lateral. A cápsula interna separa o 
caudado e o putâmen e o núcleo lentiforme e o 
tálamo. Observe a proximidade do núcleo 
subtalâmico e da substância Negra com o 
núcleo caudado, putâmen e globo pálido. A 
cápsula interna separa o núcleo subtalâmico e 
o globo pálido. 
 
Comparação entre mesencéfalo normal (direita) 
e mesencéfalo com doença de Parkinson 
(esquerda) → neurônios da substância negra 
diminuídos; 
 
Dentro das linhas pontilhadas, normalmente 
espera-se pigmentação; 
 
Corpo de Lewy na substância negra (núcleo 
eosinofílico hialino e halo pálido) 
Achados clínicos: 
- É caracterizada pela tétrade: 
1. Tremor de repouso do tipo “contar dinheiro” 
ou do tipo pronação- supinação. 
2. Bradicinesia. 
3. Rigidez em “roda denteada”. 
4. Instabilidade postural. 
– O tremor e a rigidez frequentemente são 
unilaterais ou assimétricos. 
– Marcha parkinsoniana: Passos curtos, 
ausência de movimentos dos braços e tronco 
para frente (“buscando o centro de gravidade”). 
 
- Pode haver congelamento (acinesia) e fáscies 
de múmia (perda de expressão facial). 
- Sinal de Myerson → não esgotamento do 
reflexo de piscar após sucessivos toques na 
glabela. 
- A força muscular e os reflexos tendinosos e 
cutâneo-plantar estão normais. 
- A dificuldade de parar a marcha para frente, 
para trás ou virar para o lado é frequente, sendo 
chamada propulsão, retropulsão e lateropulsão, 
respectivamente. 
 
DOENÇA DE HUNTINGTON 
- Doença neurodegenerativa autossômica 
dominante caracterizada por um declínio na 
atividade cognitiva, movimentos involuntários e 
distúrbios psiquiátricos; 
- Transtorno de repetição de trinucleotídeos 
(CAG) envolvendo o cromossomo 4. 
- Aparecimento tardio dos sintomas até o final 
dos 30 a 40 anos de idade; sem dominância de 
gênero. 
- Atrofia ou perda de neurônios estriados, que 
incluem o caudado, o putâmen e o Globo Pálido. 
Achados clínicos: 
- Coréia: movimentos involuntários irregulares, 
rápidos e não estereotipados (Chamado 
coreoatetose se tiver uma qualidade de 
contorção (como uma cobra)); 
- Anormalidades oculomotoras (movimentos 
rápidos dos olhos). 
- Parkinsonismo em estágios posteriores. 
- Depressão 
Diagnóstico: O teste genético está disponível. 
Obs.: Os estudos de imagem (TC, MRI) 
mostram atrofia do caudado e putâmen. 
 
Atrofia estriatal; alargamento generalizado dos 
sulcos cerebrais.