Variabilidade Genética: Mutação

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Variabilidade Genética:
Mutação
Qualquer alteração súbita, permanente 
e hereditária no material genético 
(DNA) de uma célula, não explicável 
por processos de recombinação 
(meiose).
Mutação
� Classificação ampla das mutações:
Classe Mecanismo Freqüência
genômica
cromossômica
gênica
falhas na segregação 
cromossômica
rearranjos 
cromossômicos
alteração na seq. 
nucleotídeos
10-2/divisão celular
6 x 10-4/divisão celular
10-10/pb/divisão celular*
Mutação
- seqüência gênica original (G) AATTTGCGCCTTGGGATG
↓ mutação
- nova seqüência (A) AATTTGCACCTTGGGATG
� Mutações gênicas: qualquer alteração 
na seqüência de nucleotídeos do DNA
A C T T T C G G A G A G C T G A T C C G T AAlelo selvagem
Alelo mutante 1 A C T T T C G G A T A G C T G A T C C G T A
A C T T T C G G A _ A G C T G A T C C G T A
“A”, “a”…
Exemplo:
Alelo mutante 2
•um único gene, mas 
com duas (ou mais) 
formas diferentes
(alelos): 
alelo original (selvagem), 
alelo(s) mutante(s)
• Principais tipos:
- mutação de ponto
- deleções de bases
- inserções de bases
� Mutações gênicas:
���� Mutações de ponto
Exemplos:
C A T G C T T A G C C T A G G G C T
G T A C G A A T C G G A T C C C G A 
T
C A T G C T T A T C C T A G G G C T
G T A C G A A T A G G A T C C C G A 
Substituição de um par de bases: GC →→→→ TA
� Conseqüências das mutações de ponto:
Unidade de transcrição
- Depende do local do genoma; 
- No caso de genes:
1) Regiões codificadoras (exons):
• sinônimas (conservativas ou silenciosas): trocam 
a base, mas não o aminoácido. 
� Conseqüências das mutações de ponto:
1) Regiões codificadoras:
• não sinônimas (não-silenciosas): trocam a base e o 
aminoácido
♦♦♦♦ com sentido trocado: troca a base e o 
aminoácido; afeta a função.
1) Regiões codificadoras:
• nao sinônimas:
♦♦♦♦ sem sentido: a troca da base cria um códon de 
parada (UAA, UAG, UGA)
� Conseqüências das mutações de ponto:
2) Mutações em sítios de splicing:
(B)
� Conseqüências das mutações de ponto:
3) Mutações em seqüências regulatórias
(da transcrição e da tradução) :
• mutações de redução ou aumento da expressão 
gênica
� Deleções e inserções de bases
NormalNormal
DNA 5’ ATGCAGGTGACCTCAGTG 3’
3’ TACGTCCACTGGAGTCAC 5’
mRNA AUG CAG GUG ACC UCA GUG
Proteína Met - Gln- Val - Tre -Ser - Val
DeleDeleççãoão
DNA ATGCAGGTGACCTCAGTG ATGCTCAGTG
TACGTCCACTGGAGTCAC TACGAGTCAC
mRNA AUG CUC AGU G
Proteína Met - Leu - Ser
InserInserççãoão
DNA ATGCAGGTGAACCTCAGTG
TACGTCCACTTGGAGTCAC
mRNA AUG CAG GUG AAC CUC AGU G
Proteína Met - Gln- Val- Asn-Leu-Ser
� Conseqüências das inserções e deleções:
•deslocamento 
do módulo de 
leitura
(frameshift 
mutation)
•••• o que acontece se trincas são inseridas ou deletadas?
G C C A T A A G C T A C T T C
C G G T A T T C G A T G A A G 
C T G
G C C A U A A G C U A C U U C
Ala Ile Ser Tir Fen
G C C A U A A G C C U G U A C U U C
Ala Ile Ser Leu Tir Fen
� Conseqüências das inserções e deleções:
� Conseqüências das inserções e deleções:
• Comuns no DNA não-codificante e raras no DNA 
codificante.
• grandes inserções e deleções podem levar a 
aumentos ou perdas consideráveis de material 
genético
• Além do deslocamento do módulo de leitura, 
inserções em sítios de splicing e regiões 
regulatórias podem alterar completamente estes 
processos, da mesma forma que as mutações de 
ponto.
Exemplos
� Origem das mutações:
• espontâneas (endógenas)
*erros de replicação
*modificações químicas das bases
• induzidas (exógenas: físicos e químicos)
*radiações ionizantes: raios X, α, β, γ
*radiações não-ionizantes
*agentes químicos mutagênicos
1) Mutações espontâneas
• erros de replicação
Em humanos, a DNA polimerase deixa em torno 
de 1 erro a cada 109 - 1011 nt / divisão celular 
(correção de 99,9%).
• modificações químicas das bases:
- tautomerismo
- desaminação
- depurinação 
- metilação da C
a) Tautomerismo
A* = C
T* = G
C* = A
G* = T
b) Desaminação
H = C
X = -
U = A 
2) Mutações induzidas: agentes físicos e químicos 
a) radiações ionizantes: raios X, α, β, γ
• efeitos indiretos: íons reativos e radicais 
livres (H2O2) 
• efeitos diretos: alterações nas bases
quebras simples de cadeia
quebras duplas de cadeia
2) Mutações induzidas
b) radiações não-ionizantes 
(UV): dímeros de pirimidina
(T-T)
d) agentes desaminantes: ácido nitroso 
(HNO2) e bissulfito sódico (HNASO3 )
e) agentes alquilantes: nitrosaminas e 
metil-nitrosoguanidina; O6-metilguanina (=T)
f) agentes intercalantes: corantes de 
acridina e proflaminas 
2) Mutações induzidas
c) análogos de base: 5-bromouracil (BrdU), 
análogo da timina (mas pareia com guanina)
• Ex: alquilação da guanina (O6-metilguaniana)
Agentes alquilantes: agem sobre a guanina, 
provocando sua perda (depurinação) e conseqüente 
adição de qualquer base;
Conseqüências “maiores” das mutações
���� Germinativas x somáticas
Efeitos no 
indivíduo; câncer
Hereditárias; Efeitos 
nas gerações futuras
Nas seguintes seqüências de aminoácidos, a seqüência 
normal é dada primeiro, seguida de seqüências que são 
produzidas por tipos diferentes de mutações. Com o auxílio 
de uma tabela com o código genético, identifique o tipo de 
mutação mais provavelmente causadora de cada seqüência 
alterada de aminoácidos. 
Normal: Fen-Asn-Pro-Tre-Arg 
Mutação 1: Fen-Asn-Pro 
Mutação 2: Fen-Asn-Ala- His-Tre 
Mutação 3: Fen-His-Pro-Tre-Arg