Transmissão neuromuscular e acoplamento excitação contração

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1 Victoria Diniz Magalhães 
 Transmissão neuromuscular e acoplamento excitação contração 
 
Junção Neuromuscular 
 
–Local entre a terminação no neurônio e a placa motora. 
 
–Local de sinapse entre os axônios dos neurônios motores e o músculo esquelético. 
 
–Cada ramo do neurônio motor inerva apenas uma célula muscular – portanto, cada fibra muscular 
tem apenas uma junção neuromuscular. 
–Neurotransmissor: libera ACh, e a membrana pós-sináptica contém receptores nicotínicos  nas 
placas motoras. 
 
Placa Motora 
 
• A unidade motora muscular é formada por: 
 
–Neurônio motor alfa 
 
–Axônio deste neurônio 
 
–Terminações nervosas do neurônio 
 
–Fibras musculares inervadas por estas terminações 
 
 Quando o axônio chega à célula muscular ele perde sua bainha de mielina, mas retém sua cobertura 
pela célula de Schwann e forma uma terminação axonal expandida (membrana pré-sináptica), que 
passa impulsos nervosos através da fenda sináptica para a placa motora (membrana pós-sináptica). 
 
 
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Nas fendas subneurais que se tem os receptores nicotínicos. 
 
• Terminal axônico: elevada [mitocôndrias], para fazer a síntese de ACh. 
 
• A colina acetiltransferase (AChT) catalisa a formação de ACh a partir da acetil coenzima A (CoA) e 
colina na terminação pré-sináptica. 
• Absorvida por vesículas sinápticas (10.000 - 300.000 de ACh). 
 
• Excita membrana da fibra muscular através de receptores de acetilcolina (AChR). 
 
–No espaço sináptico há grandes quantidades de enzima acetilcolinesterase (AChE), que destrói a ACh 
alguns milissegundos depois que ela foi liberada das vesículas sinápticas, formando colina (será 
recaptada pelo neurônio) e acetato (é eliminado). 
–A ACh é um dos poucos neurotransmissores que será degradada, a maioria é racaptado. 
 
–Caso haja inibição da acetilcolinesterase, haverá muita estimulação do músculo e terá muita 
contração. Mas há uma tendência dos receptores nicotínicos a se tornarem insensíveis a acetilcolina, 
não acontecendo a contração muscular, os músculos ficam flácidos, é como se saturasse os 
receptores de ACh, ou seja, quando aumenta muito a ativação dos receptores de ACheles tem 
tendência a entrar em saturação, causando um dessensibilizarão (down regulation). 
 
Potencial de ação chega, abre o canal de Ca+, libera ACh e duas delas devem se ligar ao 
receptor nicotínico para ele abrir, o sódio entra e inicia o potencial de ação no musculo esquelético e 
abre os canais de sódio voltagem dependente. 
 
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Parte da ACh pode se ligar direto na acetilcolinesterase e a ACh que estava ligada no receptor 
se solta e se liga na acetilcolinesterase, formando acetato e colina. A colina, através de um 
cotransportador de colina-sódio é jogada de volta para o neurônio motor onde terá a resíntese da 
acetilcolina. 
Hipocalcemia: terá pouca liberação de acetilcolina e a despolarização terá menor frequência e 
a capacidade de fazer força irá diminuir. Causa fraqueza principalmente em repouso, mas quando 
começa a fazer esforço melhora um pouco. 
Doença autoimune que destrói os canais de Ca+ ou fármaco que bloqueia o canal de Ca+: terá 
dificuldade de secretar ACh. Causa fraqueza, não vai ter muita contração muscular. 
Bloqueio da ativação das proteínas SNAREs (proteínas de ancoragem): inibe/bloqueia a 
liberação/secreção de ACh, não haverá contração do músculo. 
Bloqueio dos receptores de ACh: não haveria contração. O musculo ficaria relaxado. 
 
Destruição dos receptores nicotínico: causa fraqueza. Se o paciente usa um fármaco que 
bloqueia o canal de Ca+ vai piorar a situação dele. Nesse caso ou se aumenta a liberação de acetilcolina 
ou diminui a atividade de acetilcolinesterase. 
 
Secreção de ACh pelos terminais nervosos 
 
–Barras densas: áreas que possuem canais de Ca++ controlados por voltagem (se abrem com a chegada 
do potencial de ação, permitindo a difusão do Ca++ para o interior do terminal nervoso). 
–Ca++ atrai vesículas de ACh para a membrana neural (sinapsina), sofrendo exocitose. 
 
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• Efeito da ACh na membrana pós-sináptica 
 
–O canal nicotínico mantém-se fechado até haver ligação com 2 moléculas de ACh. 
 
–Abertura dos canais de Na+: influxo de Na+ e pouco de K+ e Ca++. 
 
–Cargas negativas na abertura do canal repelem passagem de íons – (Cl-). 
 
–Início do potencial de ação: potencial da placa motora inicia um potencial de ação se ele atingir o 
potencial limiar. 
 
Em A e C: não atinge potencial suficiente para atingir o potencial de ação. 
 
• Os receptores de ACh são divididos em duas classes 
 
–Receptores nicotínicos: canais iônicos controlados por ligantes; sua ativação leva a um rápido 
aumento na permeabilidade celular ao Na+ e K+, despolarização e excitação. São encontrados na 
periferia e na junção neuromuscular, sinapse ganglionar, e também no cérebro. ACh ajuda no 
aprendizado, na concentração. 
–Receptores muscarínicos: são encontrados nos gânglios autônomos, em neurônios do sistema 
nervoso central, nas células parietais gástricas, nas glândulas secretoras, músculo liso e no sistema 
nervoso e aparentemente medeiam os efeitos inibitórios da ACh. É metabotrópico, associado a 
proteínas, vias segundo mensageiros. 
 
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• Potencial da Placa Motora e excitação da fibra muscular 
 
–Abertura dos canais colinérgicos: causada pela ACh; entrada de Na+  alteração da voltagem criando 
o potencial da placa motora. 
–Alteração entre 15 a 30 mV: permite a abertura de canais de Na+ voltagem dependentes  potencial 
de ação. 
–O conteúdo de uma vesícula produz um potencial miniatura da placa motora (PMPM)  estes 
somam-se para produzir um PPM pleno (potencial graduado). 
Espasmos musculares dormindo; terror noturno. 
 
• Destruição da ACh liberada pela AChE 
 
–Enquanto persistir no espaço sináptico, a ACh continuará a ativar os receptores. 
 
–A remoção evita a reexcitação continuada do músculo: 2 formas: 
 
1. Enzima acetilcoinesterase (AChE): metade da colina é recaptada pela terminação pré-sináptica 
por cotransporte de Na+-colina. 
2. Difusão para fora do espaço sináptico não agindo da fibra muscular. 
 
A rápida remoção da ACh evita a reexcitação continuada dos músculos, depois que a fibra 
muscular se recuperou de seu potencial de ação inicial. 
• Fator de segurança na junção neuromuscular e fadiga da junção 
 
– Cada impulso que chega à junção promove liberação de ACh suficiente para gerar um potencial da 
placa motora de amplitude três vezes maior que o necessário para estimular a fibra muscular: alto 
fator de segurança, para garantir que cada potencial de ação resulte na excitação da célula muscular. 
• Fadiga da junção neuromuscular (Fadiga Sináptica): estimulação da fibra nervosa com frequência 
maior do que 100 vezes por segundo, por vários minutos: diminui vesículas de ACh (impulsos não 
são mais transmitidos). Pode acontecer em paciente com crise tetânica ou convulsiva. 
Fisiologicamente não atingimos essa fadiga. 
• A junção neuromuscular é vulnerável a diversos agentes químicos e doenças. 
 
• Ação semelhante à Ach (Agonista colinérgico/imita papel da ACh): 
 
–Metacolina (teste de hiper-responsividade da musculatura lisa dos brônquios e bronquíolos; teste de 
asma): agonista muscarínico. 
–Carbacol (induz miose e induzir a secreção do humor aquoso): agonista muscarínico. 
 
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–Nicotina: agonista colinérgico. 
 
–Succinilcolina: relaxante muscular agonista colinérgico. 
 
São destruídos de forma lenta pela AChE, permitindo seus efeitos por minutos ou horas. 
 
Succinilcolina se liga ao receptor nicotínico para produzir uma despolarização da placa motora 
terminal persistente, o indivíduo apresenta contração com tetania muscular e evolui em uma paralisia 
flácida porque os músculos tornam-se insensíveis à ACh endogenamente liberada. 
Relaxante muscular despolarizante:gera a despolarização iniciando contrações musculares, 
resultando em paralisia flácida por insensibilidade aos receptores de ACh. Pode gerar mialgia (dores 
musculares), hiperpotassemia (induz liberação de potássio na contração) e hipertermia maligna. 
• Inibidores de AChE (acetilcolinesterase) / antagonista: 
 
– Neostgmina 
– Fisostigmina 
– Fluorofosfato de di-isopropil 
 Prolongam a ação da ACh na placa motora. 
 Provocam espasmo muscular, podendo levar a morte por espasmo da laringe, sufocando o 
indivíduo. 
 Após exposição prolongada à Ach, os receptores da placa motora tornam-se insensíveis a ela, 
impedindo qualquer despolarização, causando parada respiratória. 
Fármacos usados no tratamento da miastenia gravis (destruição dos receptores de 
acetilcolina). 
Ex: indivíduo com intoxicação por organofosforados (pesticidas). Bloqueia a AChE, gerando um 
estado despolarizante mantido. Neste estado, as fibras musculares são impedidas de se despolarizar. 
Pralidoxima reativa (neutraliza o bloqueio da) a AChE. 
Atropina antagoniza (os receptores de ACh) os AChR. 
– Fármacos que bloqueiam a transmissão na junção neuromuscular (antagonistas colinérgicos): 
 
• Fármacos curariformes 
 
• Atracúrio 
 
Ambos bloqueiam a passagem do impulso da terminação nervosa para o músculo. São 
relaxante não despolarizante. 
 
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Compete com a ACh pelos receptores na placa motora. D-tubocurarina: bloqueia a ação da ACh 
nos AChR, evitando assim o aumento da permeabilidade dos canais de membra muscular. Excesso: 
pode causar a morte por paralisia respiratória  incapacidade de contração do diafragma e músculos 
intercostais. 
Antibióticos aminoglicosídios (ex.: gentamicina) impedem a secreção de ACh inibindo os canais 
de Ca++ voltagem-dependentes nos terminais dos neurônios motores, o que produz distúrbio clínico 
semelhante ao botulismo. Devem ser evitados em pacientes com miastenia grave (já tem dificuldade 
na interação da ACh com o receptor, este que já está em baixa quantidade). 
 
– Substâncias que bloqueiam a secreção de Ach: 
 
• Toxina botulínica (Clostridium botulinum): bloqueia a ação das proteínas SNARE. 
 
• Latrotoxina (viúva-negra): abrem poros na membrana do neurônio motor que permite o influxo de 
Ca++ que induz muita liberação de ACh e entra em fadiga sináptica. 
 
 
Potencial de Ação Muscular 
 
• Propagação do Potencial de Ação para o interior das Fibras: Túbulos Transversos 
 
–A fibra muscular é muito grande, e para que o potencial de ação consiga atingir profundamente 
(contração) as miofribrilas, existe os túbulos transversos (Túbulos T), que penetram profundamente 
a fibra muscular. 
–Provoca a liberação de Ca+ no interior da fibra muscular: acoplamento Excitação-Contração. 
 
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Acoplamento Excitação-Contração 
 
• Túbulos T: 
 
–Nesta região existem receptores que permitem a saída de Ca++ para o sarcoplasma  receptor di- 
hidropiridínico (DHP), estes que vão ficar ligados a outra proteína do retículo sarcoplasmático 
(receptores de rianodina). 
–Começam na membrana celular e penetram por toda a fibra muscular: se abrem para o exterior, no 
ponto de origem, como uma invaginação da membrana celular. 
–Comunicação com o líquido extracelular circundante: extensões internas da membrana celular. 
 
• Retículo sarcoplasmático: 
 
1. Cisternas terminais: grandes câmaras, que fazem contato com os túbulos T; onde tem os canais de 
cálcio. 
2. Sarcotúbulos (túbulos do retículo sarcoplasmático): longos túbulos longitudinais que circundam 
todas as superfícies das miofibrilas que realmente se contraem. Onde tem as bombas de Ca+. 
• Liberação de Ca++ 
 
–A despolarização da fibra muscular desencadeia efeitos intracelulares (potencial de membrana 
percorrendo) permitindo a saída de Ca++ para o sarcoplasma através de uma proteína chamada de 
receptor de di-idropiridina (DHP). 
–A ativação dos receptores de DHP desencadeia a abertura dos canais de liberação de Ca++ das 
cisternas (traciona o receptor de rianodina) e em seus túbulos longitudinais associados: sarcoplasma 
= contração muscular. 
 
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Calsequestrina: proteína (que fica no reticulo sarcoplasmatcio) que permite que o Ca++ seja 
“armazenado” em altas concentrações e, desse modo, estabelece gradiente de concentração 
favorável que facilita o efluxo do Ca++ do RS para o sarcoplasma, quando o RYR se abre.