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1 Dermatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 Hanseníase MANEJO DAS REAÇÕES HANSÊNICAS Reações hansênicas ou episódios reacionais hansênicos ⇨ Estados clínicos inflamatórios agudos, relacionados a uma rápida mudança na resposta imunológica do hospedeiro. São fenômenos de aumento da atividade da doença, com piora clínica. Podem ocorrer antes (10%) e/ou durante (50% - sobretudo dimorfos) ou após o final do tratamento (30%), portanto: → Pode ser a primeira oportunidade de diagnóstico da hanseníase → Podem ser desencadeadas por doença crônica não diagnosticada As reações ocorrem por causa das substâncias secretadas pelos bacilos que, aos poucos, sensibilizam os pacientes e originam complexos antígeno-anticorpos. → As REAÇÕES IMUNOLÓGICAS NÃO SÃO REAÇÕES MEDICAMENTOSAS e o TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DEVE SER MANTIDO DURANTE O QUADRO REACIONAL, embora exista a possibilidade de modificação do esquema – avaliar rifampicina e adicionar prednisona (controle da reação). FATORES PRECIPITANTES Doenças dermatológicas não tratadas corretamente (induz resposta imune) Vacinação (também induz resposta imune) Infecções ou coinfecções Problemas odontológicos Gravidez – pela imunossupressão fisiológica Herpes/herpes zoster Medicações que interferem no SI – quimiotaxia de neutrófilos ↑ - iodeto de potássio Puberdade e adolescência Estresse físico e emocional FORMAS CLÍNICAS DE EPISÓDIOS REACIONAIS (1) Tipo 1 ou reação reversa ⇢ T1R ou RR ou Down- grading ou Up-grading − Principalmente em pacientes com as formas DT (dimorfo-tuberculóide), DD (dimorfo- dimorfo) e DV (dimorfo-virchowiana − Exacerbação da resposta imune celular em indivíduo com BOA capacidade de destruição dos bacilos − Se o paciente evoluir para uma resposta humoral – Down-grading = Piora do quadro (se era TT, pode evoluir para DT, por exemplo) − Se evoluir para resposta imuno-celular- sustentada – Up-grading = Melhora ou cura (2) Tipo 2 ou eritema nodoso hansênico ⇢ T2R ou ENH − *VV (virchowiana) e DV (dimorfo-virchowiana) − Pacientes com POUCA capacidade de destruição dos bacilos (multibacilares) (3) Tipo 1 e 2 (4) Variantes (Eritema nodoso necrotizante ou Fenômeno de Lúcio) *Menos comuns O tipo de reação depende da via de resposta imune desenvolvida pelo paciente. Os que estão mais polarizados com uma resposta Th1, tendem a fazer uma reação hansênica tipo 1; os que apresentam uma resposta via ativação Th2, reação hansênica tipo 2; e os que apresentam ambas, ou seja, estão no centro do espectro, com a forma clínica dimorfa, tendem a fazer reações do tipo 1 e 2; mas NÃO É REGRA. 2 Dermatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 FISIOPATOLOGIA REAÇÕES HANSÊNICAS TIPO 1 Reação tipo 1 ou reação reversa (RR) ⇢ Evento desencadeado por aumento súbito de imunidade celular *Há aumento da produção do antígeno 85 (Ag 85) pelo próprio bacilo durante a sua multiplicação Existem dois tipos de reação tipo 1: De degradação ou piora – Acontece em pacientes que ainda não iniciaram o tratamento ou com bacilos resistentes ao medicamentos, que leva diminuição da imunidade celular De melhora ou reação reversa – Reação de hipersensibilidade tardia ou do tipo IV, com aumento da imunidade celular (linfócitos TCD4+ Th1) ⇧ secreção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, INF-γ* + IL-2 e IL-12) → Ativação linfócito Th1 → Recrutamento de neutrófilos, eosinófilos e mastócitos → Infiltração de neutrófilos nas lesões + Th17 → ⇧ secreção de IL-17 → Aumento do dano tecidual Processo inflamatório agudo, acometendo principalmente PELE e NERVOS. ATENÇÃO! TNF-α causa deterioração das células de Schwann – Alterações da sensibilidade tátil, térmica e dolorosa – Piora do quadro clínico e das sequelas incapacitantes ATENÇÃO! Multiplicação bacilar → Antígeno 85 → Aumento da resposta imune – ANTÍGENO 85 SÓ ESTARÁ PRESENTE DURANTE A MULTIPLICAÇÃO BACILAR, LOGO, AS REAÇÕES HANSÊNICAS TIPO 1 ACONTECEM DURANTE A MULTIPLICAÇÃO BACILAR E SÃO POTENCIALIZADAS POR ELA – NÃO PODE INTERROMPER O TRATAMENTO DURANTE AS REAÇÕES HANSÊNICAS. REAÇÕES HANSÊNICAS TIPO 2 Reação tipo 2 ou eritema nodoso hansênico (ENH) ⇢ Desencadeado por uma interação complexa entre imunidade celular e humoral, a partir de uma reação mediada por imunocomplexos e aumento transitório da imunidade celular. O paciente multibacilar tem grande quantidade de bacilos (globias). Quando se inicia o tratamento, as drogas vão atacar essas globias e, como os bacilos serão destruídos, o subproduto da destruição bacilar serão expostos para o SI, induzindo a formação dos imunocomplexos (antígeno + anticorpo + complemento) → Macromoléculas Exposição aos antígenos do bacilo → ⇧ secreção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, principalmente) → Ativação Th2 → Formação de antígeno-anticorpos extravasculares → Imunocomplexos se fixam ao complemento → Depósito dos imunocomplexos nas paredes dos capilares sanguíneos, principalmente da vascularização da hipoderme → Migração de neutrófilos polimorfonucleares + enzimas proteolíticas → Lesão de tecidos, incluindo parede vascular → Trombos e vasculite secundária Como os bacilos da hanseníase afetam peles e nervos, haverá inflamação nesses locais, com: Edema + calor + rubor + dor + perda da função ⇩ PANICULITE e NEURITE Os bacilos penetram no tronco nervoso a partir da circulação venosa e linfática do epineuro, atingindo o endoneuro e a intimidade tecidual. As reações hansênicas são as grandes responsáveis pelo dano neural na hanseníase. Inflamações na pele raramente são graves. As inflamações nos nervos podem culminar em danos mais graves, desde parestesia a perda da função (edema + compressão). A intensidade do quadro é ligada à produção de TNF-α, podendo levar o paciente a óbito. ALTERAÇÃO CLÁSSICA DA REAÇÃO HANSÊNICA TIPO 2: ERITEMA NODOSO HANSÊNICO, nódulos subcutâneos, que configuram HIPODERMITE. Quando superficiais, são denominados ERITEMA MULTIFORME/POLIMORFO LIKE-REACTION, iguais ao eritema polimorfo desencadeado por alergia a drogas. Os mais profundos são NÓDULOS DOLOROSOS NA GORDURA – mais predominante em braços e pernas. Via de regra, os pacientes cursam com sintomatologia geral → O paciente pode chegar na emergência e ser tratado com ATB, que vai melhorar a clínica e alterações laboratoriais, mas não vai tratar a hanseníase. 3 Dermatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 Obs: Esse tipo de reação tem sido considerado sinônimo de eritema nodoso hansênico (ENH), mas, esse quadro pode se manifestar sem eritema nodoso – que não é exclusivo da síndrome reacional tipo 2, apesar de ser a sua manifestação clássica. PRINCIPAIS ACHADOS CLÍNICOS REAÇÕES HANSÊNICAS TIPO 1 Lembrar: exacerbação da resposta imune celular em indivíduo com BOA CAPACIDADE PARA DESTRUIIR BACILOS. Paubacilares. TT, DT, DD. A grande maioria desenvolve os sintomas dentro dos seis primeiros meses de tratamento. NA PELE: novas lesões – manchas, pápulas, placas. As lesões antigas ficam mais eritematosas ou edematosas. Podem ulcerar, descamar. Infiltração da lesão de pele, com edema, eritema e calor As lesões geralmente não são dolorosas, mas pode haver algum desconforto Placas, pápulas, eritemato-edematosas bem delimitadas, ulceradas Descamação das lesões com involução da reação Placas, pápulas, eritemato-edematosas Pode haver edema de membros ou face NOS NERVOS: sinais e sintomas neurais – dor espontânea ou à palpação de nervo periférico com ou sem espessamento; sensações parestésicas (“coça”, “arde”, “pinica”, “dói”); aumento de área anestésica ou diminuição da força muscular. Pode haver hipersensibilidade dos nervos ao toque a perda de função Nervo espessado por neurite reacional→ NÃO CURSA COM FEBRE → Os músculos envolvidos no fechamento das pálpebras podem ser afetados, mas o olho propriamente dito NÃO é afetado pela reação tipo 1. A maior parte das reações tipo 1 involuem dentro de seis meses, mas sem tratamento, seus efeitos sobre os nervos levariam à perda permanente da função. QUANDO SUSPEITAR? Suspeitar de reação hansênica tipo 1 se ocorrerem, sem mal estado geral do paciente, os seguintes sinais e sintomas: 4 Dermatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 As lesões de pele da hanseníase se tornarem mais avermelhadas e inchadas; e/ou Os nervos periféricos ficarem mais dolorosos; e/ou Houver piora dos sinais neurológicos de perda de sensibilidade ou perda de função muscular; e/ou As mãos e pés ficarem inchados; e/ou Houver surgimento abrupto de novas lesões de pele até 5 anos após a alta medicamentosa REAÇÕES HANSÊNICAS TIPO 2 Menos frequente do que as reações de tipo 1. Lembrar: afeta pacientes com hanseníase MULTIBACILAR, com POUCA capacidade de combater o bacilo. Em sua grande maioria, ocorre durante os primeiros três anos após o início da PQT, podendo aparecer anos após o término, afetando apenas a pele. Destruição bacilar acentuada, liberação de antígenos M.leprae e indução de anticorpo específico (anti- PGL1). SÍNDROME DO IMUNOCOMPLEXO CIRCULANTE NA PELE: Eritema Nodoso Hansênico (ENH) – manifestação clássica. Podem ulcerar e estar acompanhados de manifestações sistêmicas. ENH: nódulos eritematosos subcutâneos e dolorosos, predominantemente em braços e pernas. Menos frequentes no tronco. Não associados com lesões de pele da hanseníase. Hipersensibilidade ao toque nos nódulos é um importante sinal clínico. Podem evoluir para pústulas e bolhas, com posterior ulceração e formação de necrose. Edema de pernas e pés → DEMANDAM ATENDIMENTO DE URGÊNCIA (*trombose) CASOS GRAVES Cuidado hospitalar Pápulas, placas, nódulos bem maiores, eritematosos, violáceos, com mal-estar geral, febre ARTICULAÇÕES: mãos e dedos com aspecto de salsicha, mãos suculentas, mostrando a tenossinovite característica denominada MÃOS E PÉS REACIONAIS. O paciente pode ter mãos e pés reacionais, e nenhum nódulo eritematoso hansênico. MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS: mal estar geral, febre alta, lesões ulceradas, adenite, uveíte, artrite, neurite (com alteração sensitivo-motora, sendo o nervo ulnar o mais acometido), orquite, comprometimento do fígado e baço (hepatoesplenomegalia dolorosa e icterícia – compressão dos canalículos biliares pelo infiltrado) + aumento do PCR, VSH e/ou enzimas hepáticas. Pode haver TVP, TEP e CIV. 5 Dermatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 ALTERAÇÕES LABORATORIAIS: Microscopia e hemograma: − Leucocitose com neutrofília e ↑ do número de plaquetas − ↑ PCR e α1 tripsina − ↑ IgG e IgM − Complemento: ↑ de C2 e C3 − Proteinúria HISTOPATOLÓGICO: Biópsia da lesão: − Infiltrado inflamatório, neutrofílico, perivascular, em derme reticular, compatível com vasculite − Bacilos numerosos e granulosos. QUANDO SUSPEITAR? Suspeitar de reação hansênica tipo 2 (eritema nodoso hansênico) se houver: Manchas ou “caroços” na pele, quentes, dolorosos e avermelhados, às vezes ulcerados; e/ou Febre, “dor nas juntas”, mal-estar; e/ou Ocasionalmente dor nos nervos periféricos (mãos e pés); e/ou Comprometimento dos olhos; e/ou Comprometimento sistêmico (anemia severa aguda, leucocitose com desvio à esquerda, comprometimento do fígado, baço, linfonodos, rins, testículos, suprarrenais) TIPO ERITEMA POLIMORFO LIKE-REACTION (HANSÊNICO) Placas eritemato-violáceas em alvo Lesões arredondadas Nem sempre fazem hipodermite com nódulos profundos Pode ter febre, mas NÃO TEM LEUCOCITOSE OU DESVIO À ESQUERDA como no eritema nodoso ERITEMA NODOSO NECROTIZANTE Ulceração dos nódulos eritematosos hansênicos Precisa de ATB Mais grave que o eritema nodoso HANSENÍASE DE LÚCIO E FENÔMENO DE LÚCIO Forma rara de hanseníase. Outra forma descrita de reação do tipo 2. Quadros típicos são raros no Brasil Paciente grave Pacientes anérgicos, altamente bacilíferos (índice 6), multibacilares Lesões cutâneas disseminadas, pouco delimitadas, eritemato-violáceas, com ulcerações superficiais → Manchas purpúrica superficiais, bordos não arredondados, com muitos bacilos 6 Dermatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 Clinicamente, assemelham-se às lesões da pelagra Apresentam pele totalmente infiltrada; ausência no SNC (raro) – Alta carga bacilar no endotélio ↑ carga bacilar endotelial – Reação inflamatória → Destruição em massa do endotélio → Infartos cutâneos → VASCULITE NECROTIZANTE → FENÔMENO DE LÚCIO Histologia: − Vasculite necrosante na derme superficial, com extravasamento de hemácias intenso − Bacilos na parede dos vasos − Infiltrado infamatório escasso, restrito à região perivascular; composto por linfócitos e neutrófilos OLHOS → Alvo mais frequente; pode levar a AMAUROSE e IRIDOCICLITE/IRITE − Iridociclite/irite: inflamação aguda da túnica vascular ocular, que causa uveíte anterior, acometendo a íris e corpo ciliar; caracterizada por exsudatos dentro da câmara anterior, descoloração da íris e pupila contraída, inerte; sintomas – dor que irradia, fotofobia, lacrimação e déficit da acuidade visual Tratamento: cuidados intensivos e PQT MANEJO DAS REAÇÕES HANSÊNICAS Geralmente ambulatorial (*exceção para os casos graves) Confirmar o diagnóstico e classificação operacional, além de diferenciar o tipo de reação hansênica Levantar fatores predisponentes: outra infecção e/ou infestação latente (parasitose intestinal, por exemplo), distúrbio hormonal, fator emocional A PQT NÃO DEVE SER SUSPENSA, EXCETO SE SUSPEITA DE EFEITO ADVERSO A ALGUM MEDICAMENTO OU PRESENÇA DE MANIFESTAÇÕES HEPÁTICAS Acompanhamento do doente preferencialmente nos serviços de referência, considerando: − Gravidade da reação − Resposta não satisfatória ao tratamento instituído adequadamente na unidade básica dentro de 2 a 4 semanas − Existência de complicação ou contraindicação que afete o tratamento Se Unidade de Atenção Básica com condições adequada para tratar e acompanhar o paciente, avaliar: − Medicamentos disponíveis − Conhecimento e habilidades dos profissionais − Exames clínicos e laboratoriais disponíveis na unidade Para o encaminhamento dos casos de reações deverá ser utilizada a Ficha de Referência/Contrarreferência padronizada pelo município, contendo todas as informações necessárias, incluindo-se a data do início do tratamento, esquema terapêutico, número de doses administradas e o tempo de tratamento. 7 Dermatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 TRATAMENTO Monitorar função neural sensitiva e motora Neurite – Repousar membro afetado Registrar o tratamento: data de início, esquema, número de doses administradas e tempo REAÇÃO HANSÊNICA TIPO 1 CORTICOTERAPIA: PREDNISONA 1 - 1,5 MG/KG/DIA PROTEÇÃO DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO E DAS SEQUELAS INCAPACITANTES Não é isenta de efeitos colaterais Não é fácil de fazer por tempo prolongado − Pode causar: problema hepático, problema renal, descompensação de doenças pré- existentes, helmintíases e giardíases disseminadas* (por isso precisa vermifugar) Monitorar peso, pressão arterial e glicemia de jejum Profilaxia → Estrongiloidíase e osteoporose − Albendazol, 400 mg/dia por 3 a 5 dias consecutivos (ou Ivermectina) − Cálcio, 1000mg/dia + vitamina D 400-800 Ul/dia e/ou bifosfonatos (Alendronato 70 mg/semana – com água, pela manhã, em jejum) Não pode interromper o tratamento como quiser → Desmame em intervalosregulares A tomada da prednisona deve ser após o café da manhã, não pode tomar de noite nem fracionar dose → Precisa obedecer ao ritmo circadiano (mas se tem pessoas que trabalham de madrugada tem que inverter, porque tem que seguir o ritmo circadiano da pessoa) A prednisona só tem apresentação de 5mg e de 20 mg, e isso causa um transtorno no entendimento do paciente quanto a maneira que desmama DESMAME: reduções regulares; ao chegar em 20mg/dia, desmame mais lento e gradual. ABANDONO E TRATAMENTO < 4 SEMANAS: Não precisa recomeçar do zero. Continua com a dosagem que estava sendo feita no momento do abandono. ABANDONO DE TRATAMENTO > 4 SEMANAS: Precisa avaliar. Se houve remissão do estado reacional, interromper Se desenvolveu insuficiência adrenal Se há persistência ou piora do dano neural, → Reinicie o curso inteiro da corticoterapia CONCLUSÃO DO TRATAMENTO NA VIGÊNCIA DA PQT: Avaliação neurológica mensal CONCLUSÃO DO TRATAMENTO APÓS A PQT: Avaliação após 3 meses e 6 meses após o final da corticoterapia – existe risco de manutenção da piora da função neural se persistência do quadro reacional, principalmente das neurites Paciente com reação hansênica tipo 2 - Nódulos subcutâneos que podem ser mais ou menos profundos REAÇÃO HANSÊNICA TIPO 2 TALIDOMIDA Efetiva no tratamento do Eritema Nodoso Hansênico e/ou Eritema polimorfo hansênico e/ou Hanseníase de lúcio Obedece a legislação própria para a prescrição → Droga teratogênica − Posologia: 100 a 400mg/dia, conforme a gravidade do quadro, em doses fracionadas Manter dosagem até obter resposta clínica Fazer desmame progressivo O tempo de tratamento é variável – meses ou até anos Como alternativa para mulheres em idade fértil ou pacientes com contraindicações a talidomida, pode -se utilizar, associado ao corticoide: − Pentoxifilina: 400 mg, 3x/dia − AINES − Clofazimina 8 Dermatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 *Se talidomida + corticoide – AAS 100mg para prevenção de tromboembolismo. A associação pode precisar ser feita em pacientes com alterações mais graves (testículos e olhos), com tenossinovites, lesões em rim, eritema nodoso necrotizante/fenômeno de lúcio) Obs: Cada dia que se passa surgem trabalhos científicos que falam que pacientes que permanecem fazendo reação hansênica do tipo 2 (eritema nodoso hansênico), são pacientes com chance maior de não estarem curados, apesar da reação hansênica tipo 2, não ter a presença do antígeno 85, como tem na reação hansênica tipo 1, que comprova multiplicação bacilar. Portanto, o paciente que continua reacionando precisa manter a PQT. CORTICOTERAPIA: PREDNISONA Também utilizada na reação hansênica tipo 2 Formas menos graves de ENH podem ser conduzidas somente com a prednisona, apesar desta modalidade de tratamento estar associada a dependência de corticosteroides Situações especiais obrigam uso de corticoterapia isolada ou associada às demais drogas utilizadas na reação tipo 2: − Mulheres em idade fértil − Orquiepididimite − Iridociclite − Mãos e pés reacionais − Nefrite − ENH necrotizante − Fenômeno de Lúcio PENTOXIFILINA Droga inicialmente usada como vasodilatador periférico Muito usada em pacientes com insuficiência venosa periférica Tem efeito imunomodulador importante Pode ser utilizada como coadjuvante nas reações hansênicas tipo 2, sobretudo em mulheres gestantes ou com desejo de engravidar – em idade fértil (pois não podem usar talidomida) Demora mais tempo a fazer efeito. Posologia: − 400mg, 8/8h (1 comp) + prednisona, 0,5mg/kg/dia Após a melhora, reduzir a dosagem da prednisona em até 30 dias e manter a pentoxifilina por 2 a 3 meses. Pode ser associada à talidomida + prednisona, juntamente com o AAS 100mg/dia CLOFAZIMINA Faz parte da PQT Usada em doses mais altas para tratar as reações hansênicas RECIDIVA Raramente ocorre Pode se apresentar de diversas formas, assim como a doença inicial – lesões de pele (manchas, placas e nódulos) e/ou lesões neurais (parestesia, queda de pelos, pele seca, dor e/ou espessamento neural) Paciente apresentou bacilos íntegros 3 anos após PQT-MB, com regressão após novo ciclo de 12 cartelas de PQT-MB REFERÊNCIAS: *(Hanseniase Avanços e Desafios-colorido.pdf) (bvsalud.org) Hanseníase (unasus.gov.br) *Guia-Pratico-de-Hanseniase-WEB.pdf (saude.gov.br) https://docs.bvsalud.org/biblioref/ses-sp/2014/ses-30679/ses-30679-5609.pdf https://docs.bvsalud.org/biblioref/ses-sp/2014/ses-30679/ses-30679-5609.pdf https://ares.unasus.gov.br/acervo/html/ARES/3053/1/u3a2%20-%20Rea%C3%A7%C3%B5es%20hans%C3%AAnicas.pdf https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2017/novembro/22/Guia-Pratico-de-Hanseniase-WEB.pdf https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2017/novembro/22/Guia-Pratico-de-Hanseniase-WEB.pdf 9 Dermatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2
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