Aterosclerose e Fatores de Risco

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“Inflammation	is	a	process,	not	a	state.”	(Adams,	1926)
Introdução
Uma	das	grandes	preocupações	dos	setores	envolvidos	com	a	saúde	no	mundo	hoje	é	com	o	aumento
da	expectativa	de	vida	dos	indivíduos	(WHO,	2015).	A	expressão	“expectativa	de	vida”	representa	uma
conjuntura	de	 fatores	que	vêm	sendo	amplamente	discutidos	e	que	é,	 em	última	análise,	um	reflexo	do
desenvolvimento	 sociocultural	 e	 tecnológico	 presenciado	 em	 todo	 o	 mundo	 nas	 últimas	 décadas.	 De
acordo	com	a	Organização	Mundial	da	Saúde	a	expectativa	de	vida	ao	nascimento	no	Brasil	em	2013	era
de	75	anos,	sendo	que	no	Japão,	país	com	grande	longevidade,	esse	número	sobe	para	84	anos	(WHO,
2015).
Discutir	aterogênese	e	estabelecer	um	vínculo	com	a	população	idosa	pode	parecer	um	contrassenso,
entretanto,	 as	 estatísticas	mostram	que	 a	 aterosclerose	 e	 suas	 complicações	 trombóticas	 representam	a
maior	causa	de	morte	direta	e	indireta	no	mundo	e	nessa	faixa	etária	(Rich,	2014).
O	conhecimento	dos	fatores	de	riscos	principais,	bem	como	novos	insights	sobre	a	fisiopatogenia	da
aterosclerose,	nos	trouxeram	uma	visão	global	de	onde	devemos	intervir	e	quais	devem	ser	nossas	metas
principais	para	a	prevenção.	Nos	 idosos,	a	 idade	avançada	é	por	si	só	um	fator	de	risco	 importante	e,
quando	agregada	aos	outros	fatores,	temos	um	aumento	substancial	do	risco	de	eventos	(Félix-Redondo	et
al.,	2013).
Existem	inúmeras	questões	que	ainda	precisam	ser	respondidas	e	uma	delas	é	o	papel	que	a	influência
genética	e	ambiental	tem	naqueles	que	sobrevivem	aos	eventos	ateroscleróticos	precoces.	De	acordo	com
o	que	conhecemos	da	história	natural	da	aterosclerose,	as	placas	atingem	a	maturidade	por	volta	da	3a/4a
década	 de	 vida	 (Figura	 40.1)	 e,	 após	 essa	 fase,	 podemos	 ter	 a	 evolução	 para	 agudização	 e/ou
estabilização	das	mesmas,	com	as	consequências	clínicas	conhecidas	de	todos	nós	(Wick	e	Grundtman,
2012).
O	 entendimento	 fisiopatológico	 do	 que	 acontece	 de	 diferente	 na	 evolução	 dessa	 doença	 nesses
indivíduos,	o	que	influencia	a	cronicidade	e	o	perfil	da	aterosclerose	obstrutiva	nos	idosos	além	da	busca
de	novos	marcadores	de	risco	têm	sido	o	grande	paradigma	atual.
Figura	40.1	Evolução	no	tempo	da	aterosclerose.
Modelos	causais	da	doença	aterosclerótica	|	Considerações
De	 acordo	 com	uma	 revisão,	 existem	 três	modelos	 básicos	 que	 podem	 explicar	 o	 surgimento,	 bem
como	a	prevalência,	da	doença	aterosclerótica	no	mundo	(Lotufo,	1996).
O	modelo	anglo-saxão	ou	clássico	é	aquele	representado	pelo	surgimento	da	doença	após	o	advento
dos	 fatores	 de	 risco	 considerados,	 até	 hoje,	 clássicos	 para	 a	 doença	 aterosclerótica	 (DA):
hipercolesterolemia,	tabagismo	e	hipertensão	arterial	(Tegos	et	al.,	2001).
Já	 o	 modelo	 eslavo,	 descrito	 no	 Leste	 Europeu,	 é	 representado	 pelo	 que	 chamamos	 de	 estresse
oxidativo;	ocasionado	por	uma	dieta	sem	elementos	antioxidantes,	tabagismo	e	estresse	(Madamanchi	et
al.,	2005).
O	terceiro	modelo	seria	o	latino,	que	é	representado	por	países	mediterrâneos,	com	uma	variante	luso-
brasileira:	modelo	que	mais	 se	aproxima	da	resistência	à	 insulina	 –	obesidade,	hipertensão	 arterial	 e
diabetes.	 Nesse	 caso,	 é	 importante	 destacarmos	 o	 papel	 que	 o	 aumento	 da	 obesidade/diabetes	 pode
representar	no	aumento	da	aterogênese.	Atualmente	existe	uma	proposta	de	modelo	em	que	se	misturam	o
estresse	oxidativo	e	as	alterações	metabólicas	advindas	do	diabetes	(hiperglicemia,	resistência	à	insulina
etc.)	(Georgiopoulos	et	al.,	2015).
Os	 fatores	 propostos	 pelos	 pesquisadores	 para	 o	 desenvolvimento	 da	 aterosclerose	 seriam	 LDL-
colesterol	 elevado	 e	 modificado,	 radicais	 livres	 liberados	 como	 consequência	 do	 ato	 de	 fumar,
hipertensão,	diabetes	melito,	alterações	genéticas,	microrganismos	infecciosos	e	combinações	destes	ou
de	outros	fatores.	Os	estudos	epidemiológicos	tradicionais	identificaram	hipercolesterolemia,	tabagismo,
sexo	masculino,	hipertensão,	obesidade,	diabetes	e	idade	como	fatores	de	risco.	Além	disso,	o	papel	do
sistema	imune	modulando	a	aterogênese	está	sendo	definido	(Tegos	et	al.,	2001).
Sabemos	que	os	fatores	de	risco	tradicionais	como	o	diabetes	e	a	hipertensão	estimulam	uma	resposta
imune	pró-inflamatória,	que	contribui	de	maneira	significativa	para	uma	progressão	da	DA.	Por	exemplo,
os	 produtos	 finais	 da	 glicação	 associados	 ao	 diabetes	 aumentam	 a	 produção	 de	 citocinas	 pela	 célula
endotelial	 vascular.	Com	os	 efeitos	do	 angiotensina	 II,	 a	 hipertensão	 também	pode	gerar	uma	 resposta
pró-inflamatória	vascular	(Ahmed,	2005).
Há	 mais	 de	 100	 anos,	 Osler	 sugeriu	 uma	 ligação	 entre	 o	 desenvolvimento	 da	 aterosclerose	 e	 a
infecção,	que	funcionaria	como	um	estimulador	óbvio	da	resposta	imune	(Osler,	1892).	Atualmente	temos
vários	agentes	postulados	como	possíveis	fatores	causais.	Essa	associação	tem	sido	estudada	em	detalhes
para	ajudar	no	desenvolvimento	de	vacinas	contra	a	doença	vascular	aterosclerótica	(Dyer	et	al.,	2006;
Puijvelde	et	al.,	2008).
A	simples	análise	desses	modelos	e	com	todas	as	publicações	atuais	sobre	diferenças	entre	as	diversas
etnias	nos	trazem	à	tona	um	dado	importante:	cada	região	deve	conhecer	muito	bem	seus	problemas	e	ter
seus	 registros	 de	 saúde	 investigados,	 para	 que	 a	 abordagem	 preventiva	 e	 terapêutica	 seja	 eficaz.	 O
conhecimento	científico	deve	ser	utilizado	com	base	nas	evidências,	mas	de	forma	individualizada.
Contexto	histórico
A	despeito	de	considerarmos	a	doença	aterosclerótica	como	uma	doença	do	mundo	moderno,	 ela	 já
havia	sido	descoberta	nas	artérias	das	múmias	egípcias	há	mais	de	3.500	anos	(Ruffter,	1911).	Teve	sua
descrição	inicial	feita,	provavelmente,	por	Leonardo	da	Vinci.	Em	uma	ilustração	de	lesões	arteriais	na
necropsia	 de	 um	 homem	 idoso,	 demonstrou	 a	 aparência	 macroscópica	 das	 artérias	 ateroscleróticas	 e
ainda	 sugeriu	 que	o	 espessamento	 da	 parede	do	vaso	poderia	 ser	 devido	 à	alimentação	 excessiva	 do
sangue.
O	termo	arteriosclerose	foi	introduzido	pelo	cirurgião	francês,	nascido	alemão,	e	patologista	Johann
Lobstein	 muitos	 anos	 mais	 tarde,	 em	 1833.	 Lobstein	 considerava	 a	 arteriosclerose	 como	 um
endurecimento	da	parede	arterial	causado	pela	 remodelação	do	 tecido	em	resposta	ao	envelhecimento,
disfunções	metabólicas	e	estresse	hemodinâmico	(Lorkowski	e	Cullen,	2007).
O	 médico	 alemão	 Felix	 J.	 Marchand	 utilizou	 pela	 primeira	 vez,	 em	 1904,	 o	 termo	 aterosclerose
(palavra	 de	 origem	 grega	 athero	 =	 gruel	 =	 pasta	 e	 skleros	 =	 endurecimento)	 para	 enfatizar	 as
características	macroscópicas	da	doença	(Introcaso,	2001).
Uma	das	primeiras	teorias	sobre	a	aterosclerose	foi	postulada	por	Rudolf	Virchow,	patologista	alemão
e	estadista,	em	1853.	Por	meio	do	exame	de	lesões	ao	microscópio,	propôs	que	essa	doença	deveria	ser
resultado	de	um	processo	inflamatório	crônico	da	íntima	do	vaso	(Lorkowski	e	Cullen,	2007).
Em	1973,	o	patologista	norte-americano	Russell	Ross	publicou	uma	revisão	sobre	a	aterosclerose	e
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propôs	a	teoria	da	lesão	endotelial	e	consequente	inflamação	no	desenvolvimento	da	aterosclerose.	Ross
tem	 inúmeras	 publicações	 sobre	 o	 tema,	 e	 sua	 teoria	 persiste	 até	 os	 dias	 de	 hoje,	 com	 acréscimos	 de
conhecimento	trazidos	pela	biologia	molecular	e	pelos	inúmeros	métodos	de	imagem	acoplados	no	estudo
das	características	das	placas	in	vivo	(Ross	e	Glomset,	1973;	Ross,	1993;	1999).
No	Quadro	40.1	apresentamos	as	primeiras	teorias	sobre	aterosclerose.
Quadro	40.1	Aterogênese	–	teorias.
Teoria	da	“incrustação”	(camadas)
Proposta	por	Rokitansky,	em	1851,	sugere	que	a	aterosclerose	começa	na	íntima	com
o	depósito	do	trombo	com	subsequente	organização	pela	infiltração	de
fibroblastos	e	secundária	deposição	lipídica
Teoria	lipídica/proliferativa
Em	1856,	Virchow	propôs	que	a	aterosclerose	iniciava-se	com	a	infiltração	lipídica	na
parede	arterial	e	sua	interação	com	elementos	celulares	e	extracelulares,
causando	“proliferação	intimal”
Teoriada	resposta	à	lesão	endotelial
Ross	propôs	uma	teoria	unificadora	–	a	aterosclerose	iniciaria	com	o	dano	endotelial,	o
que	faria	o	endotélio	ficar	suscetível	ao	acúmulo	lipídico	e	depósito	do	trombo
Aterosclerose	e	resposta	à	lesão
Mais	de	uma	década	depois,	Fuster	et	al.	(2005)	propuseram	que	a	lesão	vascular	iniciaria	o	processo
aterosclerótico.	 O	 dano	 endotelial	 (que	 pode	 ser	 causado	 por	 uma	 série	 de	 fatores	 de	 risco	 e/ou
alterações	hemodinâmicas)	foi	classificado	da	seguinte	forma	(Fuster	et	al.,	2005):
Tipo	 I:	 lesão	 vascular	 envolvendo	 mudanças	 funcionais	 no	 endotélio	 com	 mínimas	 mudanças
estruturais	(i.	e.,	aumento	da	permeabilidade	às	lipoproteínas	e	células	brancas/adesão)	(Figura	40.2)
Tipo	II:	lesão	vascular	envolvendo	rompimento	endotelial	com	mínima	trombose
Tipo	 III:	 lesão	 vascular	 envolvendo	 dano	 à	 camada	 média,	 que	 estimula	 importante	 trombose,
resultando	 em	 síndromes	 coronarianas	 instáveis	 ou	 outro	 evento	 aterosclerótico	 (dependendo	 da
localização)	(Figura	40.3).
A	 despeito	 das	 diferentes	 causas	 de	 lesão	 ao	 endotélio,	 o	 que	 acontece	 a	 seguir	 é	 o	 aumento	 de
expressão	das	moléculas	de	adesão,	da	permeabilidade	endotelial	e	da	transmigração	do	LDL-colesterol
para	dentro	da	 íntima,	bem	como	a	diminuição	do	óxido	nítrico.	Histologicamente,	 isso	pode	ser	visto
como	um	espessamento	intimal	(Stary	et	al.,	1994;	Virmani	et	al.,	2005).
A	segunda	etapa	é	 a	migração	de	partículas	de	LDL-colesterol	 através	da	camada	endotelial	para	 a
íntima,	onde	estarão	sujeitas	a	alterações	na	sua	estrutura	por	variados	fatores,	um	deles	a	oxidação	por
produtos	derivados	do	estresse	oxidativo.	É	então	fagocitado	por	macrófagos,	através	da	via	do	receptor
scavenger	(lixeiro).	Esse	processo	segue	e	resulta	na	formação	das	células	espumosas.	O	acúmulo	desse
tipo	de	células	na	 íntima	resulta	na	formação	das	estrias	gordurosas	 (fatty	streak)	 (Stary	et	al.,	1994;
Virmani	et	al.,	2005).
Figura	40.2	Lesão	endotelial	mínima	contínua.
Figura	40.3	Aterogênese.
A	terceira	etapa	é	a	resposta	inflamatória	contínua.	A	absorção	das	LDL	modificadas	pelos	macrófagos
é	 um	 potente	 estimulador	 para	 a	 produção	 e	 liberação	 de	 várias	 citocinas,	 bem	 como	 de	 substâncias
citotóxicas	(Stary	et	al.,	1994;	Virmani	et	al.,	2005).
Por	sua	vez,	essa	ação	local	das	citocinas	recruta	mais	macrófagos,	células	T,	células	musculares	lisas
e,	 em	 adição,	 um	 aumento	 ainda	 mais	 importante	 das	 moléculas	 de	 adesão	 endotelial	 e	 aumento	 na
permeabilidade	endotelial.	As	substâncias	citotóxicas,	relacionadas	inicialmente	à	ação	dos	macrófagos,
agem	prendendo	ainda	mais	as	partículas	de	LDL	oxidadas	e,	com	isso,	promovendo	um	ciclo	vicioso	no
qual	mais	macrófagos	são	atraídos.	Com	a	continuação	desse	processo,	as	células	espumosas	se	agregam
em	verdadeiros	 lagos	 lipídicos	que	 irão	 formar	os	núcleos	 lipídicos	da	placa	aterosclerótica	 (Figura
40.4).
A	quarta	etapa	é	a	formação	da	capa	fibrosa.	Aqui	temos	a	migração	das	células	musculares	lisas	da
camada	 média	 do	 vaso	 para	 a	 íntima,	 onde	 se	 depositam	 e	 secretam	 colágeno.	 Essas	 células	 são	 as
responsáveis	 pela	 formação	 de	 uma	 parede/capa	 que	 irá	 separar	 o	 conteúdo	 lipídico	 do	 sangue
circulante.	As	características	dessa	capa	serão	um	dos	fatores	responsáveis	na	definição	de	estabilidade
ou	instabilidade	da	placa	(Figuras	40.5	e	40.6).
A	 aterosclerose	 é	 um	 processo	 que	 se	 autoperpetua.	 A	 permeabilidade	 endotelial	 às	 LDL	 é
influenciada	pela	inflamação	local	e	sistêmica.	O	grau	dessa	inflamação	também	é	um	fator	impactante	na
modificação	 das	 LDL	 que,	 de	 acordo	 com	 sua	 quantidade	 e	 associado	 a	 substâncias	 reguladoras	 da
atividade	 local	 (interleucinas	 [IL]-1	 e	 IL-6,	 dentre	 outras),	 trombina,	 leucotrienos,	 prostaglandinas,
fibrina	 e	 fibrinogênio,	 promove	 não	 somente	 o	 crescimento	 da	 placa,	mas	 também	 sua	 instabilidade	 e
ruptura	(Libby,	1995).
Figura	40.4	Formação	da	placa	–	esquema.	FT:	 fator	 tissular;	LDL:	 lipoproteínas	de	baixa	densidade;	Ox-LDL:	LDL	oxidadas;
NO:	óxido	nítrico.
Figura	40.5	Características	da	placa	aterosclerótica.
Figura	40.6	Anatomia	da	placa	aterosclerótica.
Como	 o	 maior	 regulador	 da	 homeostase	 vascular,	 o	 endotélio	 íntegro	 mantém	 o	 balanço	 entre
vasodilatação	 e	 vasoconstrição,	 inibição	 e	 estimulação	 da	 proliferação	 e	 migração	 das	 células
musculares	 lisas,	 entre	 trombogênese	 e	 fibrinólise.	 Quando	 esse	 balanço	 é	 interrompido,	 a	 disfunção
endotelial	se	 instala,	causando	dano	à	parede	arterial	e	 iniciando	ou	perpetuando	todo	o	processo	aqui
descrito.	Citocinas	anti-inflamatórias	como	IL-4,	IL-10	e	fator	transformador	do	crescimento	beta	(TGF-
β),	assim	como	alguns	subtipos	de	macrófagos	e	de	células	musculares	lisas,	agem	diminuindo	o	grau	da
inflamação	presente	nas	placas	(Libby,	1995;	2001).
A	maioria	 dos	 efeitos	 relacionados	 com	 a	 homeostase	 vascular	 são	mediados	 pelo	 óxido	 nítrico,	 o
mais	 potente	 vasodilatador	 endógeno;	 ainda	 tem	 papel	 descrito	 na	 inibição	 da	 oxidação	 do	 LDL-
colesterol.	Um	defeito	na	sua	produção	ou	atividade	pode,	por	si	só,	levar	à	disfunção	endotelial.
Caso	 o	 equilíbrio	 entre	 as	 duas	 forças	 antagônicas	 –	 pró	 e	 anti-inflamatórias	 –	 seja	 rompido,	 ou
tenhamos	o	 agente	 agressor	 (colesterol	 primariamente,	 por	 exemplo)	mantido,	 o	processo	 continua	 e	 a
placa	pode	se	tornar	vulnerável	a	erosão	ou	ruptura.
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Macrófagos	 ativados	 produzem	metaloproteinases	 que	 degradam	 o	 colágeno.	Assim,	 a	 capa	 fibrosa
pode	 diminuir,	 ficando	 mais	 instável	 e	 sujeita	 a	 ruptura	 ou	 erosão.	 Quando	 uma	 dessas	 situações
acontece,	o	conteúdo	trombogênico	entra	em	contato	com	o	sangue,	resultando	na	formação	do	coágulo;
dependendo	do	grau	de	obstrução	e	do	tempo	de	permanência	do	trombo,	bem	como	da	artéria	acometida,
temos	 a	 instalação	 de	 um	 evento	 aterosclerótico	 agudo.	Discutiremos	 essa	 etapa	 com	mais	 detalhes	 a
seguir.
Heterogeneidade	da	aterosclerose
Apesar	 da	 natureza	 sistêmica	 da	 aterosclerose,	 sua	 distribuição	 é	 multifocal	 e	 heterogênea,	 com
múltiplas	lesões	em	diferentes	estágios	de	progressão	coexistindo	em	um	mesmo	indivíduo	e,	certamente,
em	 uma	 mesma	 artéria	 em	 um	 único	 ponto	 ao	 mesmo	 tempo.	 Stary	 et	 al.	 (1994)	 propuseram	 uma
classificação	histopatológica	das	lesões	ateroscleróticas	(Stary	et	al.,	1994)	(Quadro	40.2):
Lesão	tipo	I:	endotélio	expressa	moléculas	de	adesão	E-selectina	e	P-selectina,	atraindo	mais	células
polimorfonucleares	e	monócitos	para	o	espaço	subendotelial
Quadro	40.2	Classificação	das	placas	ateroscleróticas.
Estrias	gordurosas	(inicial)
Lesão	tipo	I	(inicial)
Lesão	tipo	II	(estria	gordurosa)
Placas	fibrosas	(intermediária)
Lesão	tipo	III	(pré-ateroma)
Lesão	tipo	IV	(ateroma)
Placas	complexas	(avançada)
Lesão	tipo	V	(fibroateroma)
Lesão	tipo	VI	(complicada)
Lesão	tipo	VII	(calcificada)
Lesão	tipo	VIII	(fibrosada)
	
Lesão	tipo	II:	macrófagos	iniciam	intenso	processo	de	fagocitose	das	LDL	(estria	gordurosa)
Lesão	tipo	III:	continuação	do	processo	descrito	antes	–	formação	de	células	espumosas
Lesão	 tipo	 IV:	exsudato	 lipídico	para	o	espaço	extracelular	 e	 início	do	aglomerado	 lipídico	para	a
formação	do	core
Lesão	 tipo	V:	 células	musculares	 lisas	 e	 fibroblastos	 se	movimentam,	 formando	 fibroateromas	 com
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core	lipídico	(soft)	e	capa	fibrosa
Lesão	tipo	VI:	ruptura	da	capa	fibrosa,	resultando	em	trombose	e	evento
Lesão	 tipos	VII	e	VIII:	as	 lesões	estabilizam-se,	 transformando-se	em	fibrocalcificadas	(tipo	VII)	e,
em	última	instância,	lesão	fibrótica	com	conteúdo	extenso	de	colágeno	(tipo	VIII).
Até	a	 formação	do	ateroma,	consideramos	a	aterosclerose	no	estágio	 inicial,	 com	possibilidades	de
reversão	de	curso	evolutivo	lento.	Após	a	instalação	do	ateroma	em	si,	o	processo	morfológico	passa	a
ser	 irreversível	 e	 podemos	 ter	 dois	 tipos	 de	 evolução:	 uma	 progressãodita	 intermediária,	 em	 que	 se
segue	 a	 história	 natural	 (sem	 predefinição	 de	 tempo)	 e	 outra,	 dita	 rápida,	 em	 que	 podemos	 ter	 uma
instabilidade	e	ruptura	dessa	placa	a	qualquer	momento.
A	principal	alteração	no	 interior	da	 íntima	arterial	durante	o	desenvolvimento	da	placa	fibrótica	é	a
proliferação	das	 células	musculares	 lisas.	 Já	 a	 lesão	 complexa	 é	uma	placa	 fibrosa	que	 exibe	 extensa
degeneração,	com	necrose,	fissuras,	quebras	e	defeitos	que	produzem	irregularidades	em	sua	superfície
luminal,	servindo	de	 locais	para	aderência	de	plaquetas,	agregação	plaquetária	e	formação	de	 trombos
sobre	a	placa.	Frequentemente,	os	trombos	se	mostram	organizados;	isso	pode	estar	relacionado	com	uma
oclusão	súbita	da	artéria	afetada.	Portanto,	a	partir	da	lesão	tipo	IV	ou	V,	a	possibilidade	de	um	evento
trombótico	já	pode	ser	considerada.
Por	 outro	 lado,	 os	 componentes	 ateroscleróticos	 da	 placa	 podem	 ser	 divididos	 em	 quatro:	 tecido
fibroso,	 necrose	 (núcleo	 ateromatoso	 rico	 em	 lipídios),	 inflamação	 e	 calcificação.	 A	 contribuição
relativa	destes	componentes	para	totalizar	a	área	da	placa	varia	entre	diferentes	tipos	de	placas	(Stary	et
al.,	1994).
Estudos	mostraram	que	as	principais	artérias	coronárias	responsáveis	pelo	infarto	agudo	do	miocárdio
ou	 morte	 súbita	 apresentavam	 em	 média:	 tecido	 fibroso,	 68%;	 necrose,	 16%;	 inflamação,	 8%;	 e
calcificação,	 8%	 (Cheruvu	 PK	 et	 al.,	 2007).	 A	 análise	 desses	 componentes	 citados,	 bem	 como	 suas
proporções	 e	 localizações	 intraplaca,	 gerou	 uma	 diferente	 classificação	 das	 lesões	 ateroscleróticas
(Quadro	40.3).
Lesões	do	mesmo	 tipo	compartilham	as	mesmas	características-chave;	por	exemplo,	 todas	as	placas
ateromatosas	 têm	um	núcleo	necrótico.	Entretanto,	como	 já	dissemos	anteriormente,	ainda	podemos	 ter
um	 olhar	 muito	 diferente	 se	 analisarmos	 o	 grau	 de	 distribuição	 e	 localização	 de	 cada	 um	 dos
componentes,	bem	como	sua	participação	na	totalização	da	área	da	placa.
Quadro	40.3	Classificação	modificada	da	American	Heart	Association	com	base	na	descrição	morfológica.
Tipo	de	lesão	intimal Descrição
Íntima	normal/espessamento
adaptativo	intimal
Tecido	conjuntivo	normal	contendo	células	musculares	lisas
Sem	acúmulo	lipídico	ou	macrófagos
Xantoma	intimal/estria	gordurosa Íntima	normal	exceto	pelo	acúmulo	de	células	espumosas	próximo	ao	lúmen	do	vaso
Placa	não	ateromatosa
Acúmulo	extracelular	de	lipídios	e	tecido	conjuntivo	com	fibrose	com	ou	sem	calcificação
Sem	núcleo	(core)	ateromatoso	rico	em	lipídios	(necrótico)
Placa	ateromatosa Com	núcleo	(core)	ateromatoso	rico	em	lipídios	(necrótico)
Adicionalmente,	cada	um	dos	componentes	da	placa	ainda	é	definido	pela	sua	heterogeneidade.	Uma
característica	 extensamente	 usada	 para	 definir	 o	 núcleo	 ateromatoso	 rico	 em	 lipídios	 (necrótico)	 é	 a
ausência	 de	 suporte	 de	 colágeno.	 O	 core	 contém	 restos	 celulares	 e	 lipídicos,	 incluindo	 cristais	 de
colesterol,	 e	 estes	 componentes	 podem	 estar	 próximos	 ao	 núcleo	 necrótico,	 mas	 não	 estão
necessariamente	presentes	em	 toda	 sua	área.	Do	mesmo	modo,	a	necrose	pode	ou	não	 ser	associada	à
calcificação	que	pode	estar	presente	também	fora	do	núcleo	necrótico.	Do	mesmo	modo,	o	tecido	fibroso
das	lesões	ateroscleróticas	varia	na	densidade	do	colágeno	e	de	lipídios,	e	as	calcificações	podem	ser
grandes	e	densas	ou	estarem	presentes	no	formato	de	microcalcificações.
As	Figuras	40.7	a	40.13	mostram	a	progressão	da	placa	aterosclerótica	em	etapas.
Figura	40.7	Representação	esquemática	da	progressão	da	placa	aterosclerótica	do	estágio	inicial	de	disfunção	endotelial	até	os
estágios	 avançados	 com	 presença	 de	 placas	 complicadas.	 M-CSF:	 fator	 estimulador	 de	 colônias	 de	 macrófagos;	 MCP-1:
proteína	1	quimiotática	dos	monócitos;	MMP:	metaloproteinases	da	matriz;	PAI-1:	inibidor	do	ativador	do	plasminogênio	1;	PDGF:
fator	de	crescimento	derivado	das	plaquetas;	UPA:	ativador	de	plasminogênio	tipo	uroquinase;	TF:	fator	tissular.	(Badimón	et	al.,
2009).
Figura	40.8	Recrutamento	dos	monócitos	pelas	moléculas	de	adesão	das	células	endoteliais.	ICAM-1:	molécula	1	de	adesão
intercelular;	VCAM-1:	molécula	1	de	adesão	celular	vascular.
Figura	 40.9	 Lipoproteínas	 de	 baixa	 densidade	 (LDL)	 modificadas	 estimulam	 a	 expressão	 da	 proteína	 1	 quimiotática	 dos
monócitos	 (MCP-1)	 na	 célula	 endotelial.	 MCP-1	 perpetua	 o	 processo,	 atraindo	 cada	 vez	 mais	 monócitos	 para	 o	 espaço
subendotelial.
Figura	40.10	Diferenciação	dos	monócitos	em	macrófagos.
Figura	40.11	LDL	modificadas	induzem	macrófagos	a	liberar	citocinas	que	estimulam	a	expressão	de	moléculas	de	adesão	nas
células	endoteliais.
Figura	40.12	Macrófagos	expressam	receptores	que	atraem	as	LDL	modificadas.
Figura	40.13	Macrófagos	e	células	espumosas	expressam	fatores	de	crescimento	e	proteinases.
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Papel	do	endotélio
O	endotélio	é	a	camada	interna	do	vaso;	estima-se	cobrir	cerca	de	700	m2	e	pesar	1,5	kg.	Tem	como
funções:
Propiciar	 uma	 superfície	 não	 trombogênica:	 produz	 derivados	 da	 prostaglandina	 (tais	 como	 a
prostaciclina	e	o	inibidor	da	agregação	plaquetária)	e	por	sua	cobertura	com	o	sulfato	de	heparina
Secretar	o	mais	potente	vasodilatador:	fator	relaxante	derivado	do	endotélio	(EDRF)	–	uma	forma	do
óxido	 nítrico;	 mantém	 o	 balanço	 entre	 vasoconstrição	 e	 vasodilatação,	 ajudando	 a	 manter	 a
homeostase	arterial
Secretar	 agentes	 efetivos	 na	 lise	 dos	 trombos	 de	 fibrina:	 plasminogênio	 e	materiais	 procoagulantes
como	o	fator	de	von	Willebrand	e	PAI-1	(inibidor	da	ativação	do	plasminogênio	tipo	1)
Secretar	 várias	 citocinas	 e	 moléculas	 de	 adesão:	 VCAM-1	 (adesão	 celular	 vascular)	 e	 ICAM-1
(adesão	intercelular)
Secretar	 vários	 agentes	 vasoativos:	 endotelina,	 angiotensina	 II	 (A-II),	 serotonina	 e	 o	 fator	 de
crescimento	derivado	da	plaqueta.
Com	 esses	 mecanismos	 citados	 anteriormente,	 o	 endotélio	 regula	 o	 tônus	 vascular,	 a	 ativação
plaquetária,	 a	 adesão	 dos	monócitos	 e	 inflamação,	 a	 formação	 do	 trombo,	 o	metabolismo	 lipídico,	 o
crescimento	celular	 e	 a	 remodelação	vascular	 (Figura	40.14)	 (Drexler,	 1998;	Davignon	 e	Ganz,	 2004;
Deanfield	et	al.,	2007).
Em	resposta	a	vários	estímulos	agressivos,	a	célula	endotelial	modula	as	suas	propriedades	no	sentido
de	restaurar	a	homeostase	vascular.	Na	generalidade	das	situações,	estas	alterações	no	fenótipo	da	célula
endotelial	são	temporárias	e	não	comprometem	a	posterior	restauração	da	função	endotelial.	Contudo,	em
certas	condições	patológicas,	tais	como	na	aterosclerose,	a	função	da	célula	endotelial	está	perturbada	de
forma	crônica,	sendo	esta	alteração	um	passo	fundamental	para	a	progressão	da	patologia.
Como	 já	 ressaltamos,	 a	 disfunção	 endotelial	 é	 o	 passo	 inicial	 que	 permite	 a	 difusão	 dos	 lipídios	 e
células	inflamatórias	(monócitos,	 linfócitos	T)	para	o	espaço	subendotelial.	A	secreção	das	citocinas	e
fatores	 de	 crescimento	 diversos	 promove	migração	 intimal,	 proliferação	 das	 células	musculares	 lisas
(CML)	e	acúmulo	de	colágeno,	monócitos	e	outras	células,	formando	o	ateroma	(Drexler,	1998;	Davignon
e	Ganz,	2004;	Deanfield	et	al.,	2007).
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Figura	 40.14	 Endotélio	 “ativado”.	 IL:	 interleucina;	 TNF-α:	 fator	 de	 necrose	 tumoral	 alfa;	 MCP-1:	 proteína	 1	 quimiotática	 de
monócitos;	PDGF:	fator	de	crescimento	derivado	das	plaquetas;	FGF:	fator	de	crescimento	de	fibroblastos.
Papel	do	LDL	|	Estresse	oxidativo	(LDL-ox);	crescimento	da	placa	e
remodelamento	vascular
O	LDL-colesterol	 parece	 ser	modificado	por	 um	processo	 de	 oxidação	dito	 de	 baixo	 grau,	 captado
pelo	receptor	de	LDL,	 internalizado	e	 transportado	por	meio	do	endotélio.	Já	no	espaço	subendotelial,
estimula	 células	 vasculares	 na	 produção	 de	 citocinas	 e	 recrutamento	 de	 monócitos,	 o	 que	 causa	 uma
oxidação	adicional	(Steinberg	e	Lewis,	1997;	Siqueira	et	al.,	2006).	As	LDL	extensivamente	oxidadas	–
LDL-ox(extremamente	aterogênicas)	–	são	fagocitadas	pelos	macrófagos,	sendo	as	responsáveis	por:
Promover	o	acúmulo	do	colesterol	nos	macrófagos,	que	se	 transformam	então	nas	chamadas	células
espumosas
Aumentar	 a	 produção	 endotelial	 de	 moléculas	 de	 adesão	 leucocitária,	 citocinas	 e	 fatores	 de
crescimento,	que	regulam	a	proliferação	das	CML,	degradação	do	colágeno	e	trombose
Inibir	a	atividade	do	óxido	nítrico	e	aumentar	a	geração	de	espécies	reativas	de	oxigênio,	alterando	a
vasodilatação	endotélio-dependente
Alterar	a	resposta	das	CML	à	estimulação	pela	A-II	(aumentando	também	sua	concentração);	as	CML
que	 proliferam	 na	 íntima	 para	 dar	 forma	 aos	 ateromas	 avançados	 são	 derivadas	 originalmente	 da
camada	média.
Atualmente,	a	teoria	de	que	o	acúmulo	de	CML	na	íntima	representa	condição	sine	qua	non	das	lesões
avançadas	 é	 aceita	 integralmente,	 bem	 como	 o	 papel	 das	 LDL-ox	 como	 precursoras	 da	 formação	 da
placa.
Crescimento	da	placa	e	remodelamento	vascular
Com	o	progresso	da	lesão	endotelial	e	da	inflamação,	fibroateromas	crescem	e	dão	forma	à	placa.	Ao
mesmo	 tempo	 que	 acontece	 o	 crescimento	 da	 placa,	 ocorre	 o	 remodelamento	 vascular,	 que	 pode	 ser
positivo	 ou	 negativo.	 O	 fato	 é	 que	 o	 grau	 de	 estenose	 irá	 depender	 do	 tipo	 e	 da	 evolução	 desse
remodelamento	(Figura	40.15).
O	 conceito	 de	 remodelamento	 arterial	 fisiológico	 foi	 introduzido	 em	 1893,	 quando	 notou-se	 que	 os
vasos	sanguíneos	se	ampliavam	para	acomodar	o	fluxo	aumentado	a	um	órgão	a	jusante.	Quase	100	anos
depois,	 em	1987,	Glagov	 apresentou	o	 conceito	 do	 remodelamento	 arterial	 no	 processo	patológico	de
aterosclerose	nas	artérias	coronárias	(Figura	40.16).	O	fenômeno	Glagov	descreve	como	o	lúmen	arterial
de	seção	 transversal	é	preservado	do	avanço	da	aterosclerose	na	parede	arterial.	Postulou-se	que	 isso
ocorre	por	expansão	preferencial	de	segmentos	da	parede	arterial	ainda	não	envolvidos	na	formação	da
placa	aterosclerótica	(Glagov	et	al.,	1987).
No	entanto,	quando	a	placa	aterosclerótica	envolve	mais	de	40%	da	área	da	 lâmina	elástica	 interna
(seção	transversal),	progressiva	invasão	luminal	ocorre	e	podemos	ter	uma	significativa	estenose	(Pant	et
al.,	2014).
Remodelamento	positivo
É	o	 remodelamento	compensatório	externo,	 em	que	a	parede	arterial	projeta-se	para	 fora	e	o	 lúmen
arterial	 se	 mantém	 sem	 alterações	 (Figura	 40.17).	 As	 placas	 causadoras	 desse	 fenômeno	 geralmente
crescem	muito,	sem	fazer	com	que	aconteçam	expressões	clínicas	(angina,	por	exemplo)	porque	não	se
tornam	 hemodinamicamente	 significativas	 por	 muito	 tempo.	 São	 as	 placas	 ditas	 vulneráveis,	 na	 sua
maioria,	com	grandes	núcleos	lipídicos	e	geralmente	responsáveis	pelos	eventos	agudos,	pois	têm	mais
tendência	a	se	romper	(Rioufol	et	al.,	2002).
Remodelamento	negativo
Algumas	 lesões	 exibem	 quase	 nenhuma	 dilatação	 vascular	 compensatória,	 e	 o	 ateroma	 cresce
firmemente	 interno,	 causando	 estreitamento	gradual	 do	vaso,	 com	diminuição	do	 lúmen.	São	 as	 placas
estáveis	 que	 geralmente	 produzem	 sintomas	 clínicos	 (angina	 estável,	 por	 exemplo)	 (Figura	 40.18).
Importante	salientar,	mais	uma	vez,	que	uma	lesão	pode	se	transformar	em	outra;	o	processo	é	dinâmico	e
inúmeras	variáveis	podem	afetá-lo.
Figura	40.15	Remodelamento	vs.	evolução,	placa	vs.	ruptura.	DAC:	doença	aterosclerótica	coronariana.
Figura	40.16	Remodelamento	vascular.
Figura	40.17	Remodelamento	positivo	–	placa	instável.
Figura	40.18	Remodelamento	negativo	–	placa	estável.
Algumas	questões	atuais	|	Papel	das	células	progenitoras	endoteliais,
neovascularização	da	placa	e	efeito	hemodinâmico	do	shear	stress
Alguns	mecanismos	protetores	e	restauradores	da	saúde	vascular	 têm	sido	estudados	exaustivamente
(Quadro	 40.4).	 Os	 mais	 importantes	 e	 conhecidos	 até	 agora,	 capazes	 de	 manter	 a	 homeostase
cardiovascular,	são	os	mecanismos	de	defesa	relacionados	com	as	células	progenitoras	endoteliais	e	o
transporte	reverso	do	colesterol	(Schmidt-Lucke	et	al.,	2005;	Werner	et	al.,	2005).
No	que	diz	respeito	à	neovascularização	da	placa,	podemos	ter	efeitos	protetores	 (estágio	 inicial)	e
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deflagrador	de	 instabilidade	das	placas	nos	 estágios	 em	que	o	 ateroma	 já	 é	 importante	 (Figura	 40.19)
(Chatzizisis	et	al.,	2007;	Malek	et	al.,	1999).
Células	progenitoras	endoteliais
As	 células	 endoteliais	 em	 circulação	 foram	 descritas	 pela	 primeira	 vez	 nos	 anos	 1970,	 porém,	 só
décadas	mais	 tarde	 foram	elaboradas	 técnicas	que	permitiram	o	seu	 isolamento	e	 sua	quantificação	de
forma	eficaz.	Em	situações	de	lesão	do	endotélio,	essas	se	desprendem	da	superfície	endotelial	e	entram
na	 circulação	 sanguínea	 por	 vários	 mecanismos	 que	 promovem	 a	 sua	 separação,	 incluindo	 lesão
mecânica,	 adesão	 defeituosa	 e	 separação	 induzida	 por	 citocinas	 ou	 proteases	 (Schmidt-Lucke	 et	 al.,
2005;	Werner	et	al.,	2005).
As	 células	 endoteliais	 progenitoras	 (CEP),	 descritas	 por	 Asahara	 et	 al.	 em	 1997,	 são	 células
derivadas	da	medula	óssea	com	potencial	para	se	diferenciar	em	células	endoteliais	maduras	que,	quando
mobilizadas,	são	libertadas	na	circulação	periférica	(Asahara	et	al.,	1997).
As	CEP	têm	capacidade	para	reparar	o	endotélio	uma	vez	que,	na	corrente	sanguínea,	podem	se	ligar
ao	 endotélio	 lesado	 em	 um	 processo	 mediado	 pela	 expressão	 de	 moléculas	 de	 adesão	 (família	 das
integrinas)	e	citocinas.	Essas	células	representam	um	importante	mecanismo	endógeno	de	manutenção	da
integridade	 vascular,	 desempenhando	 um	 importante	 papel	 na	 neovascularização	 e	 na	 manutenção	 da
homeostasia	vascular.
Em	 humanos,	 baixa	 concentração	 de	 CEP	 em	 circulação	 associa-se	 a	 vários	 fatores	 de	 risco
tradicionais,	 a	 fatores	 de	 risco	 emergentes	 e	 à	 gravidade	 da	 patologia	 aterosclerótica,	 predizendo
também	de	forma	independente	o	risco	de	futuro	evento	cardiovascular.	Hill	et	al.	(2003)	demonstraram
em	sujeitos	aparentemente	saudáveis	que	o	número	de	CEP	em	circulação	é	melhor	preditor	da	dilatação
fluxo-dependente	 do	 que	 o	 Escore	 de	 Risco	 de	 Framingham.	 Em	 pacientes	 com	 DAC,	 o	 número	 e	 a
capacidade	regenerativa	e	proliferativa	das	CEP	em	circulação	encontram-se	diminuídos,	provavelmente
como	resultado	da	exaustão	das	CEP	competentes,	pelo	contínuo	processo	de	lesão	vascular	ou	pela	sua
deficiente	mobilização	a	partir	da	medula	óssea	(Hill	et	al.,	2003).
Quadro	40.4	Mecanismos	que	interferem	na	saúde	vascular.
Células	progenitoras	endoteliais Capacidade	de	produzir	regeneração	endotelial
Transporte	reverso	do	colesterol Principal	mecanismo	de	regressão	da	placa
Neovascularização/angiogênese
Reverter	a	hipoxia	na	parede	do	vaso	–	regressão	da	placa
Propiciar	crescimento,	hemorragias	intraplaca	e	instabilidade
■
Figura	40.19	Mecanismos	protetores	e	restauradores	da	“saúde”	vascular.	MMP:	metaloproteinases	da	matriz;	TF:	fator	tissular.
Neovascularização
Na	aterosclerose,	a	formação	de	novos	vasos	em	torno	da	parede	arterial	pode	ser	vista	mesmo	antes
do	desenvolvimento	de	disfunção	endotelial	e	formação	da	placa.	Além	disso,	a	neovascularização	dos
vasa	 vasorum	 desenvolve-se	 principalmente	 na	 área	 de	 espessamento	 intimal,	 indicando	 o	 cross-talk
entre	a	íntima	e	a	adventícia.
A	 angiogênese	 nos	 vasa	 vasorum	 e	 a	 infiltração	 na	 camada	 média	 fornecem	 nutrientes	 para	 o
desenvolvimento	e	expansão	da	íntima,	podendo	prevenir	morte	celular	e	contribuir	para	o	crescimento	e
estabilização	 da	 placa	 em	 lesões	 iniciais.	 Porém,	 em	 placas	mais	 avançadas,	 a	 infiltração	 de	 células
inflamatórias	 e	 a	 produção	 concomitante	 de	 citocinas	 pró-angiogênicas	 podem	 ser	 responsáveis	 pela
indução	descontrolada	de	proliferação	de	microvasos	na	neoíntima,	 tendo	por	 resultado	a	produção	de
novos	 vasos	 imaturos	 e	 frágeis,	 que	 podem	 contribuir	 para	 hemorragia	 intraplaca	 e	 instabilidade	 da
mesma	(Kwon	et	al.,	1998;	Herrmann	et	al.,	2001).
Além	disso,	este	processode	neovascularização	cria	uma	porta	de	entrada	de	fatores	inflamatórios	e
proliferativos,	hemácias	para	a	adventícia.	A	camada	média	e	o	espaço	subendotelial	ficam	imprensados
entre	 2	 camadas	 altamente	 vascularizadas	 e	 expostos	 diretamente	 a	 uma	 área	 de	 superfície	 endotelial
extensiva	 em	 um	 ou	 outro	 lado.	 Enquanto	 a	 placa	 se	 desenvolve,	 os	 novos	 vasos	 explodem	 dos	 vasa
vasorum	através	da	camada	média	em	direção	à	lesão	intimal	(Fleiner	et	al.,	2004).
Apenas	uma	pequena	parte	dos	novos	vasos	segue	até	a	 íntima;	as	áreas	onde	se	concentram	são	na
base	da	placa,	e	a	região	é	chamada	de	ombro,	nas	laterais.
Eventualmente,	 a	 neovascularização	 caracteriza	 não	 somente	 a	 placa	 vulnerável,	 mas	 também	 o
■
paciente	 vulnerável	 (Figura	 40.20).	 A	 angiogênese	 é	 uma	 associada	 das	 diversas	 fases/estágios	 da
aterosclerose.	 Há	 evidências	 crescentes	 de	 que	 a	 neovascularização	 está	 relacionada	 diretamente	 ao
estágio	 do	 desenvolvimento	 da	 placa,	 ao	 risco	 de	 ruptura	 e,	 subsequentemente,	 à	 presença	 da	 doença
sintomática,	ao	sincronismo	de	eventos	neurológicos	isquêmicos	e	aos	infartos	do	miocárdio	e	cerebral.
Fatores	que	podem	ser	considerados	como	estímulo	para	a	angiogênese	são	hipoxia,	estresse	oxidativo
na	parede	arterial	e	inflamação	(Doyle	e	Caplice,	2007;	Moreno	et	al.,	2006).
Evidentemente	 que,	 quando	 a	 lesão	 aumenta	 no	 tamanho,	 a	 hipoxia	 pode	 transformar-se	 no	 estímulo
mais	 proeminente	 para	 a	 formação	 do	 novo	 vaso.	 Nesse	 ponto,	 um	 crescimento	 adicional	 das	 placas
ateroscleróticas	 pode	 realmente	 depender	 da	 angiogênese,	 lembrando	 o	 que	 acontece	 em	 uma	 lesão
cancerosa.
Apesar	da	identificação	de	um	número	de	mecanismos	que	podem	contribuir	para	esse	processo,	nossa
compreensão	da	angiogênese	ainda	está,	no	mínimo,	incompleta.
Shear	stress
O	 shear	 stress	 (SS)	 ou	 força	 de	 cisalhamento	 induzido	 pelo	 fluxo	 sanguíneo	 aparece	 como	 uma
característica	essencial	para	a	aterogênese.	Essa	força	de	arrasto	fluida,	a	qual	age	na	parede	do	vaso,
sofre	 o	 que	 chamamos	 de	 mecanotransdução	 para	 um	 sinal	 bioquímico,	 que	 resulta	 em	 mudanças	 no
comportamento	(Figura	40.21)	(Resnick	et	al.,	2003).
A	 manutenção	 de	 um	 SS	 fisiológico,	 laminar,	 é	 crucial	 para	 o	 funcionamento	 vascular	 normal	 –
controle	do	calibre	vascular,	inibição	da	proliferação,	da	trombose	e	da	inflamação.	Assim,	ele	funciona
como	 protetor	 (Traub	 e	 Berk,	 1998).	 Reconhece-se	 também	 que,	 quando	 alterado	 ou	 próximo	 de
bifurcações,	óstios	e	curvaturas	arteriais	–	fluxos	oscilatórios	–	estão	associados	à	formação	do	ateroma
(Chatzizisis	et	al.,	2007;	Malek	et	al.,	1999).
Figura	40.20	Contribuição	da	neovascularização	para	o	crescimento	da	placa.	Possível	papel	dos	microvasos	na	progressão	da
doença	inclui	o	suprimento	celular	e	de	componentes	solúveis	à	placa,	transporte	de	substratos	metabólicos	ao	core	 lipídicos,
entre	outros.	ICAM:	molécula	de	adesão	intercelular;	VCAM:	molécula	de	adesão	celular	vascular.
Figura	40.21	Shear	stress	–	força	de	tração	induzida	no	endotélio	gerada	pelo	fluxo	sanguíneo.
Adicionalmente,	o	endotélio	vascular	tem	respostas	comportamentais	diferentes	aos	padrões	alterados
de	fluxo,	tanto	no	nível	molecular	quanto	celular,	e	estas	reações	atuam	em	sinergia	com	os	outros	fatores
de	 risco	 sistêmicos	 já	 definidos.	 O	 fluxo	 não	 laminar	 promove	 mudanças	 na	 expressão	 genética
endotelial,	 no	 arranjo	 citoesquelético,	 na	 resposta	 ao	 dano,	 na	 adesão	 dos	 leucócitos,	 bem	 como	 nos
estados	vasorreativos,	oxidativos	e	inflamatórios	da	parede	da	artéria	(Figura	40.22	e	Quadro	40.5).
O	 shear	 stress	 alterado	 influencia	 também	 a	 seletividade	 (escolha)	 do	 local	 da	 formação	 da	 placa
aterosclerótica	(Figura	40.23)	e	o	processo	de	remodelação	da	parede	arterial	–	o	que,	já	sabemos,	pode
afetar	 a	 vulnerabilidade	 da	 placa,	 a	 reestenose	 de	 um	 stent	 e	 a	 hiperplasia	 (Chatzizisis	 et	 al.,	 2007;
Malek	et	al.,	1999).
Figura	40.22	Características	dos	tipos	de	fluxos.
A	progressão	da	placa	ocorre,	primariamente,	em	subsegmentos	arteriais	com	baixo	SS	e	se	associa	à
citada	 remodelação	 vascular,	 que	 pode	 ser	 expansiva	 ou	 constritiva.	 Os	 gatilhos	 implicados	 nessa
alteração	 não	 são	 conhecidos.	 Nessas	 áreas,	 a	 progressão	 da	 placa	 com	 remodelação	 expansiva
geralmente	leva	às	síndromes	coronarianas	agudas,	e	a	presença	da	remodelação	constritiva	com	ou	sem
progressão	da	placa	nos	leva	às	síndromes	clínicas	estáveis	com	graves	estenoses	(Figura	40.24).
Quadro	40.5	Shear	stress	e	seus	efeitos.
Shear	stress	–	características Efeitos
Baixo	e	fluxo	alterado Aterogênico:	pró-inflamatório,	pró-migração	e	pró-trombótico
Fisiológico,	com	fluxo	laminar Vasculoprotetor
Alto	e	fluxo	turbulento
Promove	ativação	plaquetária,	formação	de	trombo	e	possível	ruptura	da
placa	intimal	da	CML	em	enxertos	venosos
CML:	célula	muscular	lisa.
Figura	40.23	Shear	stress	na	aterogênese.
Figura	40.24	Remodelamentos	expansivo	e	constritivo.
Uma	palavra	sobre	o	efeito	fisiopatológico/molecular	da	idade	sobre	a
doença	aterosclerótica
Já	 temos	consideráveis	evidências	sobre	o	papel	funcional	da	atividade	metabólica,	deterioração	da
mitocôndria,	 danos	 causados	 pelos	 radicais	 livres	 ou	 outros	 eletrólitos,	 alterações/lesões	 no	 DNA,
falências	na	homeostase	da	sinalização	celular	e	da	inflamação.	Determinar	a	correta	relação	entre	esses
fenômenos,	 longevidade	 e	 a	 deteriorização	 causada	 pela	 idade	 nos	músculos	 cardíacos	 e	 esquelético,
ossos,	 neurônios	 e	 outros	 tecidos	 constitui	 o	 mais	 intimidante	 desafio	 para	 nossa	 compreensão	 do
processo	do	envelhecimento	no	nível	biológico.
Desde	sua	formulação	original	em	1956	por	Harman,	a	teoria	do	radical	livre	do	envelhecimento	foi
moldada	 geralmente	 nos	 termos	 dos	 efeitos	 tóxicos	 dos	 oxidantes,	 espécie	 especialmente	 reativa	 do
oxigênio	(ROS)	que,	quando	acumulados,	conduziriam	à	perda	da	função	celular,	resultando	na	alteração
da	homeostase	e,	eventualmente,	na	morte	do	organismo	comprometido	(Harman,	1956).
Evidências	científicas	apontam	a	mitocôndria	como	principal	alvo	da	cadeia	ROS.	No	nível	molecular,
o	repertório	de	reagentes	é	expandido	e	inclui,	dentre	outros,	o	óxido	nítrico	(Hinerfeld	et	al.,	2004).
Entretanto,	 a	 despeito	 de	 inúmeros	 refinamentos	 e	 descobertas	 de	 reações	 enzimáticas,	 a	 natureza
estocástica	 da	 acumulação	 de	 danos	 continua	 a	 ser	 aceita	 como	 sustentação	 conceitual	 da	 teoria	 do
envelhecimento.
O	balanço	entre	as	taxas	de	reações	metabólicas	(influxo)	e	defesas	antioxidantes	e/ou	vias	de	retirada
■
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■
de	toxinas	(efluxo)	determinam	a	carga	residual	de	bioprodutos	que,	inversamente,	afetam	a	expectativa
de	vida:
A:	pequeno	e	lento	influxo	e	efluxo
B:	rápido	influxo	e	efluxo
Expectativa	 de	 vida	 mantida	 e	 semelhante	 entre	 os	 dois	 exemplos,	 porque	 o	 balanço	 foi	 mantido;
evidentemente,	 quanto	 menor	 for	 o	 influxo	 e/ou	 maior	 o	 efluxo,	 maior	 será	 a	 expectativa	 de	 vida
(Figura	40.25).
As	condições	pró-oxidantes	podem	alterar	dramaticamente	as	funções	celulares	em	níveis	múltiplos,	e
muitos	ou	mesmo	todos	estes	níveis	podem	afetar	a	longevidade.	Os	danos	aleatórios	às	macromoléculas
intracelulares	danificam	a	homeostase	 celular,	 assim	como	a	manutenção	e	 funções	diferenciadas;	 fora
das	 células,	 podem	 gerar	 respostas	 inflamatórias	 que,	 por	 sua	 vez,	 podem	 ser	 tóxicas	 às	 células
próximas.	Os	 oxidantes	 podem	 causar	 a	 disfunção	 celular	 e	 do	 tecido,	 interferindo	 com	 a	 sinalização
normal	para	os	diversos	processos	metabólicos.	Devido	à	amplificação	de	efeitos	inerentes	à	sinalização
celular,	pequenos	desvios	no	estado	redox	inicial	podem	ter	graves	consequências	(Fratelli	et	al.,	2002).
Finalmente,	 as	 modificações	 oxidativas	 das	 proteínas	 sinalizadoras	 sensoriais	 podem	 produzir
apropriadas	respostas	fisiológicas,	incluindo	aumento	do	estresse,correlacionado	com	o	envelhecimento
normal.
O	 entrelaçamento	 indissolúvel	 das	 alterações	 metabólicas/moleculares	 no	 geral	 associadas	 às
causadas	pela	idade	em	particular	produz	o	estresse	e	afeta	o	fenômeno	da	senescência	–	palavra	que	tem
sua	origem	no	latim	e	significa	idade	antiga,	extensão	de	vida;	processo	“esperado”	de	deterioração	após
um	período	de	desenvolvimento.
O	 processo	 inflamatório	 envolve	 a	 produção	 aguda	 de	 espécies	 reativas	 do	 oxigênio	 pelas	 células
especializadas	 que	 respondem	 a	 infecção,	 exposição	 às	 toxinas	 ou	 aos	 alergênios,	 danos	 celulares,
hipoxia,	 isquemia/reperfusão	 e	 outros	 fatores,	 iniciando	 a	 sinalização	 por	 meio	 de	 diversas	 vias
enzimáticas.	A	cadeia	de	reações	que	liberam	radicais	livres	aumenta	a	oxidação	do	LDL-colesterol	que,
como	já	sabemos,	é	um	potente	iniciador	e	potencializador	da	aterosclerose.	Demonstra-se,	assim,	um	elo
forte	 para	 a	 sobreposição	 de	 efeitos:	 idade,	 fatores	 de	 risco	 e	 a	 própria	 inflamação	 desencadeada,
mantida	e	reforçada	por	essa	inter-relação.
Papel	 do	 dano	 oxidativo,	 da	 sinalização	 “redox”	 e	 da	 resposta	 inflamatória	 na	 atrofia	 idade-dependente	→	 estresse
oxidativo,	inflamação	e	aterosclerose.
Figura	40.25	Modelo	proposto	para	expectativa	de	vida	–	determinada	pelo	balanço	entre	as	taxas	de	acúmulo	e	renovação	de
metabólitos	danosos.
Ruptura	da	placa	|	Evento	principal	responsável	pelas	apresentações	clínicas
agudas
Aterosclerose	 coronariana	 é	 um	 achado	 extremamente	 comum	 nas	 necropsias,	 mesmo	 naqueles
pacientes	que	não	sofreram	infarto.	Mesmo	a	doença	isquêmica	coronariana	sendo	a	causa	principal	de
morte	nos	países	industrializados,	mais	pessoas	vivem	com	a	doença	do	que	morrem	(Burke	et	al.,	2001;
Cheruvu	et	al.,	2007).
A	coexistência	no	mesmo	indivíduo	de	placas	estenóticas	(constritivas)	e	não	estenóticas	(expansivas)
sugere	 que	 a	 evolução	 da	 placa	 é	 bem	mais	 complexa	 do	 que	 a	 simples	 acumulação	 de	 lipídios	 com
consequente	diminuição	do	lúmen	vascular.	Já	sabemos	também	que	a	magnitude	da	reação	inflamatória
na	 parede	 vascular	 em	 resposta	 à	 acumulação	 dos	 lipídios,	 condicionada	 por	 fatores	 locais	 (shear
stress),	sistêmicos	(fatores	de	risco	diversos)	e	genéticos,	parece	determinar	a	evolução	da	placa.
A	 perpetuação	 da	 resposta	 inflamatória	 com	 a	 contínua	 remodelação	 vascular	 tende	 a	 fragilizar	 a
parede	vascular,	originando,	desta	 forma,	placas	expansivas	sem	diminuição	do	 lúmen	vascular.	Sendo
mais	 suscetíveis	 à	 ruptura,	 estas	 placas	 vulneráveis	 são	 a	 principal	 causa	 de	 eventos	 ateroscleróticos
agudos.	Por	isso,	a	questão-chave	não	é	por	que	a	aterosclerose	se	desenvolve	e	sim	por	que,	após	anos
de	 crescimento	 lento,	 uma	 placa	 estável	 se	 rompe	 subitamente	 e	 se	 torna	 trombogênica,	 podendo	 ser
responsável	 por	 um	 evento	 agudo	 (Fishbein,	 2010).	 O	 risco	 da	 ruptura	 da	 placa	 está	 intimamente
relacionado	com	as	suas	propriedades	intrínsecas	(vulnerabilidade),	que	a	predispõem	à	ruptura,	e	com
forças	extrínsecas	(gatilhos)	(Figura	40.26)	(Barger	e	Beeuwkes,	1990;	Muller	et	al.,	1994).
A	modificação	na	classificação	das	placas	pela	American	Heart	Association	em	recente	documento	as
dividiu	 em	3	 categorias:	placas	 estáveis,	 placas	 culpadas	 (que	 se	 caracterizam	 pela	 presença	 de	 um
trombo	agudo	associado	a	ruptura	da	placa	ou	erosão)	e	placas	vulneráveis,	incluindo:	ateroma	revestido
por	 fina	 capa	 fibrosa	 –	 fibroateroma	 (thin-cap	 fibroatheroma	 [TCFA])	 caracterizado	 por	 uma	 lesão
composta	por	um	core	 lipídico	 rico	 coberto	por	uma	 fina	 capa	 fibrosa	 (espessura	<	65	mm)	contendo
células	 espumosas;	 placas	 com	 estenose	 >	 90%;	 e	 nódulos	 calcificados	 superficiais	 (Figura	 40.27)
(Fishbein,	2010;	Thim	et	al.,	2008).
A	 desendotelização	 física	 ou	 funcional	 (ruptura,	 fissura	 ou	 erosão	 da	 placa)	 ocasiona	 a	 perda	 dos
fatores	de	proteção	e	dispara	uma	sequência	de	eventos	que	 se	 inicia	 com	a	deposição	das	plaquetas,
prosseguindo	 com	 sua	 ativação	 e	 reação	 trombogênica	 com	 um	 grande	 aumento	 local	 de	 fibrinogênio
(Virmani	et	al.,	2005).
A	ruptura	da	placa	ocorre	frequentemente	no	seu	ponto	mais	fraco,	em	geral	onde	a	capa	fibrosa	é	mais
fina	 e	 fortemente	 infiltrada	 pelas	 células	 espumosas.	 Os	 macrófagos	 ativados	 abundantes	 no	 ateroma
podem	produzir	enzimas	proteolíticas	potentes	e	capazes	de	degradar	o	colágeno	e,	assim,	desestabilizar
a	placa	(Van	der	Wal	et	al.,	1994).
Após	a	ruptura	ou	erosão,	o	conteúdo	altamente	trombogênico	do	core	lipídico	entra	em	contato	com	o
sangue	 circulante.	 O	 fator	 tissular,	 expressado	 pelas	 células	 endoteliais,	 CML	 e	 monócitos,	 maior
regulador	 da	 coagulação,	 hemostasia	 e	 trombose	 está	 presente	 nesse	 conteúdo	 e	 tem	 um	 papel
preponderante	 ativando	 a	 cascata	 da	 coagulação,	 que	 resulta	 em	 geração	 da	 trombina,	 ativação
plaquetária	e	depósito	de	fibrina.
A	disfunção	endotelial	 já	alterou	o	fenótipo	anticoagulante	para	um	estado	pró-coagulante	ao	mesmo
tempo	que	as	plaquetas	expõem	os	cofatores	de	superfície	que	podem	catalisar	a	formação	da	trombina.
Temos	adesão	plaquetária,	seguida	então	da	ativação	das	plaquetas	e	subsequente	formação	do	trombo.
Podemos	fazer	uma	distinção	inicial	em	duas	formas	de	trombos:	(1)	superficial,	que	é	superposto	a
uma	placa	intacta;	e	(2)	profundo,	que	é	causado	por	uma	fissura	na	placa	rompida.
Figura	 40.26	 Recrutamento	 e	 ativação	 de	 macrófagos	 e	 linfócitos	 T	 em	 lesões	 ateroscleróticas	 após	 ativação	 endotelial
(esquerda).	Ao	longo	do	tempo,	os	macrófagos	se	transformam	em	células	espumosas	e	a	apoptose	conduz	à	formação	do
core	necrótico	(contendo	cristais	de	colesterol	e	restos	celulares)	[direita].	Macrófagos,	células	T	e	mastócitos	na	capa	fibrosa
produzem	proteases	que	podem	romper	a	capa	fibrosa.	Reproduzida	do	Annual	Review	of	Pathology:	Mechanisms	of	Disease,
Volume	1,	2006.
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Figura	40.27	Definição	histológica	aceita	hoje	para	TCFA	(thin-cap	fibroatheroma)	ou	placa	vulnerável.	CML:	células	musculares
lisas;	NC:	necrotic	core.
Fibroateroma	com	cápsula	fina
Existência	de	core	necrótico	grande
Cápsula	fibrosa	delgada	(<	65	µm)
Cápsula	infiltrada	por	macrófagos	e	linfócitos
Composição	da	cápsula	–	colágeno	do	tipo	I	com	poucas	CML	ou	nenhuma
Figura	40.28	Síndromes	agudas:	desenvolvendo	o	entendimento	fisiopatológico.	CD40L:	ligante	do	cluster	de	diferenciação	40.
Tipos	de	trombos
Na	década	 de	 1980,	 começamos	 a	 conhecer	 o	 papel	 do	 trombo	 nas	 síndromes	 coronarianas	 agudas
(SCA)	(Figura	40.28).	Esse	conhecimento	se	aprimorou	nos	anos	1990,	com	o	entendimento	do	papel	das
plaquetas	na	trombose	arterial	(Falk,	1983).
Agora,	tem	ficado	cada	vez	mais	claro	que	a	inflamação	arterial	é	o	maior	player	no	início	da	ruptura
da	placa	e	também	precipita	eventos	isquêmicos	recorrentes	tanto	a	curto	quanto	a	médio	prazo.	Também
é	o	link	entre	a	disfunção	endotelial	e	a	progressão	da	placa	(Davies,	1995).
E,	 realmente,	 a	plaqueta	por	 si	 só	 emerge	 como	uma	célula	 inflamatória.	Quando	ativada	 ela	 libera
numerosos	mediadores	inflamatórios,	com	ênfase	no	CD40,	que	é	um	potente	mediador	da	interação	de
diversas	 células,	 incluindo	 células	 endoteliais,	 musculares	 lisas,	 macrófagos,	 células	 T	 e	 as	 próprias
plaquetas	(Heeschen	et	al.,	2003).
Importante	ressaltar	ainda	que	os	mecanismos	responsáveis	pela	adesividade	e	agregação	plaquetária
são	diferentes.	A	adesão	plaquetária	é	mediada	por	fibronectina,	colágeno,	fator	de	von	Willebrand	e	três
glicoproteínas	 específicas	 da	 superfície	 das	 plaquetas:	 GPIb,	 GPIc/IIa	 e	 GPIa/IIa.	 Em	 contraste,	 a
agregação	plaquetária	 é	mediada	 pela	 fibronectina,	 pelo	 fator	 de	 von	Willebrand	 e	 pela	GPIIb/IIIa.	O
receptor	para	a	glicoproteína	GPIIb/IIIa	está	presente	em	alta	densidade	na	superfície	das	plaquetas,	em
uma	concentração	que	chega	a	50.000	sítios	de	ligação/célula	(Bhatt	e	Topol,	2000).
A	agregaçãoplaquetária	induzida	por	epinefrina,	tromboxano	A2,	trombina	e	colágeno	é	mediada	pela
interação	do	 fibrinogênio	 com	a	GPIIb/IIIa.	A	 liberação	de	difosfato	de	 adenosina	 (ADP)	a	partir	 das
células	do	interior	da	placa	é	um	estímulo	para	a	agregação	plaquetária	(Bhatt	e	Topol,	2000).
O	resultado	dessa	sequência	é	a	formação	de	um	trombo	rico	em	plaquetas,	cujo	propósito	fisiológico
é	 a	 cicatrização	 da	 lesão	 endotelial.	 Esse	 trombo	 rico	 em	 plaquetas	 (trombo	 branco)	 é	 rapidamente
infiltrado	pela	fibrina,	transformando-se	em	um	trombo	fibrinoso.	Logo	após,	as	hemácias	são	capturadas
por	essa	 rede	 fibrinosa	e	 forma-se	então	o	 trombo	vermelho,	 responsável	pela	maior	oclusão	do	vaso
sanguíneo	(Libby,	2001).
Caso	 o	 estímulo	 trombogênico	 seja	 limitado,	 teremos	 uma	 oclusão	 intermitente	 ou	 transitória.
Entretanto,	quando	o	estímulo	proveniente	da	placa	aterosclerótica	for	mais	intenso,	as	plaquetas	podem
responder	excessivamente,	e	o	resultado	poderá	ser	um	trombo	que	oclua	totalmente	o	vaso	sanguíneo.
Se	 fizermos	 uma	 relação	 com	 a	 apresentação	 das	 síndromes	 coronarianas,	 estaremos	 falando,	 na
primeira	 situação,	 em	 um	 evento	 do	 tipo	 angina	 instável	 ou	 infarto	 agudo	 do	 miocárdio	 sem
supradesnivelamento	do	segmento	ST	e,	na	segunda,	do	infarto	com	supradesnivelamento	do	segmento	ST
(Libby,	2001).
Considerações	finais
Recentes	avanços	no	nosso	entendimento	da	biologia	vascular	da	aterosclerose	têm	definido	que	essa
doença	 é	 um	 processo	 de	 complexa	 desordem	 da	 parede	 vascular,	 caracterizada	 por	 mecanismos
ineficazes	de	reparação	e	por	uma	exacerbada	resposta	inflamatória.	Um	próximo	passo	é	o	entendimento
do	papel	dos	genes	no	controle	da	produção	dos	mediadores	inflamatórios.
A	despeito	do	sucesso	obtido	nas	últimas	décadas	em	se	identificar	e	relacionar	os	diversos	fatores	de
risco	 para	 a	 doença	 aterosclerótica,	 pouco	 progresso	 tem	 sido	 alcançado	 em	 se	 identificarem	 fatores
genéticos	específicos	associados	a	essa	doença.
Apesar	de	conhecermos	o	continuum	da	aterosclerose	até	o	evento	em	si,	as	diferenças	dos	fenótipos
(a	 partir	 de	 um	 mesmo	 genótipo),	 a	 saber,	 diversos	 graus	 de	 gravidade	 da	 aterosclerose	 no	 mesmo
indivíduo,	bem	como	as	diferentes	evoluções	vistas	entre	indivíduos	da	mesma	família	ou	com	mesmos
fatores	 de	 risco,	 ainda	 persistem	 como	 algo	 a	 ser	 explicado	 –	 suscetibilidade	 individual	 e	 respostas
imunitárias	diferentes?	Qual	deve	ser	o	grau	de	 interferência	das	diferentes	etnias?	O	que	faz	com	que
indivíduos	 consigam	 burlar	 essa	 doença	 e	 sobrevivam	 após	 70	 anos,	 sem	 eventos	 ateroscleróticos
agudos?
Como	detectar	precocemente	o	indivíduo	de	risco?	Esse	é	o	paradigma	atual:	descobrir	qual	o	perfil
inflamatório	individual	e,	assim,	conseguir	a	prevenção	e	o	tratamento	adequados.
A	Figura	40.29	resume	esquematicamente	a	aterogênese.
Figura	40.29	Resumo	da	aterogênese.	CML:	células	musculares	lisas.
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