MARCADORES TUMORAIS

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Ilária Sales – M4 
 
Marcadores tumorais 
 Alguns biomarcadores já fazem parte da rotina clínica para o diagnóstico e o acompanhamento 
do tratamento dos mais importantes tipos de câncer: 
❖ antígeno prostático específico (PSA) 
❖ antígeno carcinoembriônico (CEA) 
❖ alfafetoproteína (AFP) 
❖ gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) 
❖ CA125 
❖ receptor de estrógeno (ER) 
❖ receptor de progesterona (PR) 
❖ receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER-2). 
 
 
Os marcadores tumorais conhecidos e utilizados até o momento são as biomolécula (moléculas 
orgânicas compostas por carbono). 
• Proteínas. 
o Enzimas (PSA). 
o Receptores de membrana celular (HER-2) ou anticorpos. 
• Ácidos nucleicos 
• Pequenos peptídeos 
Os biomarcadores são produzidos por células cancerosas ou normais em resposta à presença do 
CA e pode auxiliar na detecção, predição do prognóstico ou resposta a um agente farmacológico. Eles 
podem ser detectados: 
• Circulação (sangue, soro ou plasma) 
• Excreções ou secreções (fezes, urina. Saliva) 
• Derivados de tecidos (biópsia tumoral) 
 
Os biomarcadores podem ser utilizados para a avaliação em várias situações 
clinicas. 
Biomarcadores de predisposição ou avaliação de risco: Define os 
indivíduos que tem maior predisposição para desenvolver a doença , podendo ser 
genética. Ex: Mutação nos genes BRCA1 ou BRCA2 no CA de mama e ovário. 
Biomarcadores de rastreamento ou detecção precoce: Utilizado na 
detecção precoce do CA quando ainda não há sintomas da doença. 
Biomarcadores de diagnóstico: Auxilia no diagnóstico do tipo, do estágio e do 
grau da doença. (cromossomo philadelphia – leucemia mieloide crônica / leucemia 
linfoide aguda) 
Biomarcadores farmacológicos: Utilizados para avaliar a farmacocinética dos 
medicamentos, sua absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. Ex: a 
ausência de determinado polimorfismos genético pode causar ausência de atividade 
enzimática, se o indivíduo portador desta alteração receber doses habituais, ele irá 
ter um acúmulo da forma ativa do mesmo e um excesso de toxicidade. 
Biomarcadores preditivos: Para predizer se o paciente responderá a certa 
terapia. 
O que são biomarcadores? 
Ilária Sales – M4 
 
Biomarcadores prognósticos: Usados para predizer o provável curso da doença, sua provável taxa 
de crescimento ou seu potencial metastático, estatísticas sobre sobrevida geral e sobrevida livre de 
doença. 
Biomarcadores de monitoramento ou resposta ao tratamento: Avalia precocemente a 
eficácia de uma intervenção terapêutica. 
Biomarcadores de recidiva ou de recorrência: Detectar a recorrência ou recidiva da doença. 
 
 
 
 
• Biomarcadores e o câncer de mama. Este tipo de câncer no momento é o que mais tem 
biomarcadores em uso. Entre eles, podemos citar ER, PR, CEA, HER-2, CA15- 3, CA27-29, 
BRCA1, BRCA2, além dos testes Oncotype DX e Mammaprint, que envolvem múltiplos 
biomarcadores. 
• Biomarcadores e o câncer de pulmão. A melhora no entendimento da biologia do 
câncer de pulmão, o que levou à identificação de vários alvos genéticos, utilizados para 
explicar os fenômenos clínicos, como a ocorrência de câncer em pessoas que nunca 
fumaram (nem passivamente). Os biomarcadores mais importantes até o momento são 
EGFR, KRAS e ALK. 
• Biomarcadores e o câncer colorretal. Genes mutados ou epigeneticamente alterados 
são os biomarcadores mais comuns. Os principais atualmente são B-RAF, CEA e K-RAS, 
mas também podemos citar os genes DYPDI (di-hidropirimidina desidrogenase), 
UGT1A1 (uridina difosfato glicuronosil transferase 1A) e septina-9. 
• Biomarcadores e câncer de próstata. O PSA se destaca por ser o único biomarcador 
significativamente utilizado contra um dos tipos de câncer mais incidentes entre os 
homens mundialmente. 
A expressão tumoral de estrogênio (ER) e progesterona (PR) desempenhou um papel importante 
nos pacientes que se beneficiam da terapia hormonal, as proteínas nucleares se ligam aos hormônios e 
estimulam a proliferação celular. O ER é expresso em 2/3 dos CA de mama sendo ER+. A expressão de 
receptores de progesterona reflete a integridade da via hormonal e a ausência do ER e PR reflete uma 
perda da diferenciação e maior agressividade biológica e a sua presença indica que parte da proliferação 
depende da ação desses hormônios, assim os médicos fazem um tratamento para inibir esta via. 
O receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER-2, ERBB2 ou HER-2/neu) é 
uma proteína de membrana que inicia uma cascata de eventos de sinalização celular que estimula 
crescimento e sobrevivência de células epiteliais. Ela tem valor prognóstico e preditivo e sua expressão 
está aumentada em 20% em CA de mama, quando isto acontece, a paciente é candidata ao tratamento 
utilizando anticorpos monoclonais específicos contra este receptor. O aumento da expressão de HER-2 
ocorre pela amplificação do gene no genoma da célula. Este gene pode também ser superexpresso em CA 
de estômago. 
EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico humano) é da mesma família de HER-2 e 
mutações que o tornam mais ativo estimulam sua atividade de proteína tirosina quinase, que conduz à 
ativação de vias de sinalização associadas ao crescimento e à sobrevivência celular. Consequentemente, 
EGFR tornou-se também alvo para a terapia anticâncer. Inibidores de tirosina quinase de EGFR podem 
evitar a ativação das vias de sinalização e melhorar as taxas de resposta em pacientes com câncer de 
pulmão 
A proteína KRAS estimula as vias de sinalização à jusante de EGFR. Mutações no gene KRAS levam 
a uma proteína constitutivamente ativada que estimula continuamente estas vias de proliferação e 
sobrevivência. Embora alguns inibidores de tirosina quinase possam bloquear a ativação do EGFR, eles 
não podem bloquear a atividade da proteína KRAS mutada. Assim, pacientes com mutações no KRAS 
Principais biomarcadores 
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tendem a ser resistentes a estes fármacos. Essas mutações são biomarcadores importantes para os 
canceres colorretal e de pulmão. 
Rearranjos do gene que codifica a quinase do linfoma anaplástico (ALK) têm sido associados à 
proliferação anormal de células de carcinoma de pulmão de células não pequenas (mais comumente 
adenocarcinomas). A translocação cromossômica mais comum em câncer de pulmão é EML4-ALK, que 
torna a ALK constitutivamente expressa e desregula a proliferação celular. O doente cujo tumor expressa 
a proteína de fusão ALK pode ser submetido à terapia que inibe ALK tirosina quinase. 
Mutações no gene B-RAF são encontradas em melanoma, câncer de tireoide e colorretal, a 
mutação mais famosa deste gene é a V600E, de grande valor preditivo. A proteína B-Raf está envolvida 
com vias de sinalização celular de MAP quinase e ERK, para proliferação e diferenciação. 
O antígeno carcinoembriônico (CEA) é uma glicoproteína que está envolvida em processos de 
adesão celular e pode ser liberada no soro pelas células tumorais. O teste é realizado quando se faz o 
diagnóstico de câncer colorretal e, se elevado, pode ser utilizado no monitoramento de recidiva da 
doença. Níveis séricos elevados podem também ser encontrados em pacientes com câncer de mama, 
ovário, pâncreas, pulmão, entre outros. 
A alfafetoproteína (AFP) é produzida no fígado durante o desenvolvimento fetal e acredita-se 
que desempenhe função similar à albumina. Sua presença na idade adulta indica indiferenciação celular 
e pode ser um indicativo de câncer de fígado. Sua concentração no sangue pode ser um reflexo do número 
de células tumorais presentes no organismo, de forma que os níveis de AFP devem diminuir após uma 
cirurgia e se os níveis voltarem a se elevar suspeita-se de recorrência da doença. AFP também pode estar 
elevada em carcinoma de células germinativas do testículo não seminomatoso (carcinoma de células 
embrionárias e tumor de seio endodérmico ou saco vitelínico) ou ovário e ser utilizadapara seguimento 
do tratamento e detecção de recorrência nestes casos. 
Outro marcador importante para o seguimento do câncer de testículo é a gonadotrofina 
coriônica humana (hCG, beta-hCG), uma glicoproteína produzida pelas células trofoblásticas sinciciais, 
comumente usada para confirmar possíveis casos de gravidez. Esta proteína encontra-se com 
concentração elevada em pacientes com carcinoma de testículo não seminomatoso (coriocarcinoma) e 
em alguns casos de carcinoma de testículo seminomatoso. Esse marcador também pode ser utilizado para 
a verificação da resposta do tumor ao tratamento. 
O biomarcador lactato desidrogenase (LDH) é uma enzima abundante em células do organismo, 
especialmente musculares, e sua presençaa no sangue é um indicativo de morte celular, que resulta no 
extravasamento para o plasma. Este marcador é considerado inespecífico, pois se apresenta elevado em 
condições de injúria celular como lesão muscular, infarto do miocárdio, hemólise, hepatopatia, mas pode 
também ser utilizado para monitorar o tratamento do carcinoma de células germinativas do testículo. 
O cromossomo Philadelphia, é uma anormalidade cromossômica que corresponde a uma 
translocação cromossômica recíproca nos cromossomos 9 e 22, associada à leucemia mieloide crônica. 
Este biomarcador também é conhecido pela fusão BCR-ABL, pois o proto-oncogene ABL1 antes situado 
no cromossomo 9 é translocado para o cromossomo 22, onde passa a ser transcrito devido aos 
promotores presentes neste. Sua presença indica atividade da doença e volume tumoral. 
O antígeno prostático específico (PSA) é o mais notável biomarcador conhecido para o câncer 
de próstata. Quando em concentração elevada no sangue, indica possível presença do carcinoma. 
Entretanto, níveis de PSA no sangue podem estar aumentados por condições além do câncer da próstata, 
como hiperplasia prostática benigna e prostatite. No entanto, como não há outro biomarcador para 
separar estes casos, a maioria dos homens com níveis elevados de PSA tende a realizar outros exames 
para diagnóstico de câncer, como toque retal, e, se necessário, ultrassonografia de próstata com biópsia. 
Por outro lado, o nível de PSA no sangue pode ser muito útil no monitoramento do câncer, uma vez que 
tenha sido diagnosticada. Por exemplo, ausência ou decréscimo dos níveis de proteína no sangue são um 
biomarcador para a eficácia do tratamento. 
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Outros biomarcadores notáveis são os genes BRCA1 e BRCA2, que codificam para proteínas 
envolvidas no reparo de DNA em células mamárias. Mutações nesses genes prejudicam o processo de 
reparo e aumentam o risco de erros no genoma e, portanto, aumentam o risco de câncer de mama e 
ovário. 
Os biomarcadores são analisados exclusivamente em conjunto e não individualmente. Alguns 
exemplos são o Oncotype DX e o Mammaprint, que analisam simultaneamente a expressão de diversos 
genes relacionados ao prognóstico do câncer de mama. Já o OVA1 combina cinco biomarcadores 
relacionados ao câncer de ovário, medidos em nível proteico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ilária Sales – M4 
 
 
 
Nova categoria, baseado em genomas de células malignas ou perfis proteicos extremamente 
abrangentes. 
Pretendem identificar todas as proteínas de superfície das células tumorais e assim criar um perfil 
personalizado das células malignas, que pode ser reconhecido por equipamentos laboratoriais. Muitas 
destas alterações não tiveram participação no processo de carcinogênese, mas foram “passageiras” no 
processo, sendo, portanto, improváveis de se encontrar em outros indivíduos; isto torna estes 
biomarcadores exclusivos para um único indivíduo 
O uso de marcadores tumorais personalizados seria mais recomendado a casos de câncer com 
menor variedade genética entre as células tumorais. Uma maior variedade genética aumenta a 
dificuldade em se determinar características únicas das células malignas 
O desenvolvimento de testes para a detecção de marcadores de câncer no sangue e nos fluidos 
corporais é está focada na análise de DNA que é eliminado das células tumorais que estão morrendo. 
Alguns dos DNAs livres de células avaliados como marcadores de tumor incluem as sequências de: 
➢ APC, 
➢ TP53 
➢ RAS mutados nas fezes de indivíduos com carcinomas colorretais; 
➢ O gene TP53 e genes hipermetilados mutados no escarro de pessoas com câncer de 
pulmão e na saliva de pessoas com cânceres de cabeça e pescoço; 
➢ TP53 mutado na urina de pacientes com câncer de bexiga. 
 
Diagnóstico Laboratorial do Câncer 
 
• Excisão, biópsia, aspiração por agulha fina e esfregaços citológicos. 
• Os estudos da imunoistoquímica e citometria de fluxo ajudam no diagnóstico e classificação dos 
tumores, já que padrões de expressão de proteínas distintos definem entidades diferentes. 
• Análises moleculares são utilizadas para determinar o diagnóstico, prognóstico, a detecção de 
doenças residuais mínimas e o diagnóstico da predisposição hereditária ao câncer. 
• O perfil molecular dos tumores pelo perfil de expressão do RNA, sequenciamento do DNA e 
matrizes do número de cópia do DNA são úteis na estratificação molecular de tumores que 
outrora eram idênticos ou naqueles de histogênese distinta mas que compartilham uma mutação 
com a finalidade do tratamento‑alvo e avaliação prognóstica. 
• As proteínas liberadas pelos tumores no soro, como o PSA, podem ser utilizadas para mapear 
populações em relação ao câncer e para monitorar a recorrência após o tratamento. 
• Ensaios para células tumorais circulantes e DNA eliminado no sangue, fezes, catarro e urina estão 
em desenvolvimento. 
 
Biomarcadores personalizados