2 MARCADORES TUMORAIS

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MARCADORES TUMORAIS 
Prof.ª Msc. Camila Amato Montalbano
Prof.ª Dra. Eunice Estella Jardim Cury
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MARCADORES TUMORAIS APLICÁVEIS NO DIAGNÓSTICO E CONTROLE DO CÂNCER HUMANO
Proveniência biológica dos principais marcadores tumorais
Principais marcadores tumorais em uso clínico e laboratorial
Marcadores de neoplasias hematológicas
“...sucessivas mutações não-letais em genes específicos ao longo de várias gerações...”
Etapas que transformam as células normais em células tumorais
Etapas que transformam as células normais em células tumorais 
1. Alterações genéticas que causam translocações cromossômicas, mutações ou amplificações nas atividades de oncogenes e de genes supressores;
2. Anormalidades proteicas, enzimáticas ou hormonais, provenientes das alterações genéticas, que alteram as sinalizações celulares;
3. Crescimento das células tumorais (tumor primário;
4. Células tumorais que se deslocam do tumor primário para outros tecidos e órgãos (metástase), causando o câncer, propriamente dito.
MARCADORES TUMORAIS APLICÁVEIS NO
DIAGNÓSTICO E CONTROLE DO CÂNCER HUMANO
Marcadores tumorais , o que são?
Produtos secretados principalmente por células de tecidos neoplásicos como resposta à presença de tumor.
Podem ser avaliados quantitativamente ou qualitativamente por métodos bioquímicos, imunológicos, moleculares, citológicos e histológicos. 
Podem ser investigados em diferentes amostras biológicas: sangue, urina, fezes, fluídos corporais, bem como nos próprios tecidos tumorais.
Qual a natureza dos marcadores tumorais?
Podem ser proteínas, enzimas, antígenos, moléculas do sistema imune, receptores de membrana, hormônios, cromossomos, oncogenes e genes supressores.
PROTEÍNA DE BENCE JONES
Primeiro teste laboratorial utilizado como marcador tumoral e descrito com fundamentação científica, publicado em 1848 por Henri Bence-Jones. 
Presença de proteínas anormais na urina de pessoas com mieloma múltiplo que, ao ser aquecida, inicialmente floculava, para, em seguida, precipitar-se intensamente no fundo do tubo de ensaio.
eunice cury (ec) - osteoclasto: célula da matriz óssea, envolvida na reabsorção e remodelação do tecido ósseo.
SANGUE OCULTO NAS FEZES
A positividade pressupõe a presença de tumores causadores de câncer colo-retal, e que promovem sangramentos imperceptíveis no intestino grosso
Testes bioquímicos no
monitoramento de tumores
Dosagem bioquímica de cálcio sérico: com destaques para adenocarcinoma de mama, rim e pâncreas, carcinoma epidermóide do pulmão, mieloma múltiplo, leucemia e linfoma de células T do adulto
Dosagem bioquímica com elevação persistente e gradativa dos níveis de Fosfatase ácida em homens, com alterações morfológicas da próstata, indicadora de possível desenvolvimento tumoral nesta glândula. 
Dosagem bioquímica de fosfatase alcalina elevada: indicadora do desenvolvimento tumoral em câncer com metástases óssea e hepática 
ELETROFORESE DE PROTEÍNAS
QUESTIONAMENTOS
MARCADORES TUMORAIS
Quando devo utilizar um marcador tumoral?
Acompanhamento de tratamento terapêutico ou pós cirúrgico
Suspeita de recidiva tumoral
Não está indicado para pesquisa ou rastreamento do câncer!!!
Os marcadores tumorais, de forma geral, são resolutivos na prevenção
do câncer? 
Não. Os marcadores tumorais devem ser usados apenas como “teste de auxílio clínico” ao diagnóstico, detecção precoce e acompanhamento clínico do paciente com câncer, uma vez que alguns marcadores tumorais podem apresentar resultados positivos em pessoas que não têm tumor. 
Por que existem diferentes marcadores tumorais para o câncer de mama? 
Diversas alterações moleculares podem originar os tumores de mama, havendo cerca de seis vias de sinalização celular bem conhecidas cientificamente 
As diferentes alterações moleculares liberam diferentes produtos, que podem ser usados como marcadores tumorais específicos.
Por essa razão, alguns tumores de mama são monitorados pelo marcador tumoral CA 15.3, enquanto que outros tumores de mama podem ser acompanhados por outros marcadores tumorais.
Os marcadores tumorais para cânceres de mama serão detalhados mais a diante. 
Por que um determinado marcador tumoral está elevado em diferentes
tipos de câncer?
Elevações de CEA ocorrem em 41% das dezessete neoplasias mais prevalentes no Brasil
O CEA tem alta especificidade (90 a 95%) no monitoramento do tumor colo-retal. 
Sua avaliação como meio auxiliar para monitorar outros tumores é, portanto, uma escolha do oncologista. 
Assim como outros marcadores tumorais, o CEA também sofre influência de patologias não tumorais, como são os casos de hepatopatias, doença de Crohn, bronquite, tabagismo e insuficiência renal crônica 
CEA: Antígeno Carcinoembriogênico
Como o oncologista faz a escolha do marcador tumoral ideal para um
determinado tipo de câncer? 
Diagnóstico primário do câncer: com base na suspeita clínica avalia qual o marcador tumoral com maior especificidade e sensibilidade.
Estadiamento do câncer: com base na fase e na intensidade do câncer, buscando relacionar com as dosagens sequenciais do marcador tumoral escolhido.
Seguimento (monitoração ou acompanhamento) do câncer: avaliar a eficácia do tratamento do câncer em relação à diminuição da concentração do marcador escolhido.
Remissão ou cura do câncer: avaliar o sucesso terapêutico e a normalização da concentração do marcador tumoral.
Tecnologias da genômica, proteômica e metabolômica:
I- Genômica- estuda os padrões de alterações em genes afetados por diferentes tumores, por exemplo, p53, MYC, RAS
Desvantagens: alterados em mais de um tipo de tumor. 
Vantagens- identificação de genes restritos a alguns tipos de tumores, por exemplo, BRCA1/2, HER-2, HE-4, BCR/ABL, BRAF V600 (terapia-alvo específica); 
II- Proteômica- mais recente, pretende análises de centenas a milhares de proteínas para identificar quais delas estão alteradas nos eventos pré-tumorais, tumorais e pós-tumorais, no sentido de estabelecer padrões relacionados com a prevenção e o acompanhamento da evolução tumoral com alto nível de sensibilidade e especificidade analítica;
III-Metabolômica -tecnologia que associa as sinalizações dos genes do câncer (genômica), produção de proteína e enzimas anormais (proteômica) e o resultado metabólico da célula tumoral.
DE ONDE VÊM OS MARCADORES BIOLÓGICOS DE CÂNCER?
1. GENES MUTANTES
 1.1. Oncogenes: ao serem ativados descontrolam as sinalizações celulares da divisão, do desenvolvimento e da mobilidade celular, bem como das sínteses de receptores de membranas. Oncogenes mais conhecidos:
genes ALK, Her-2 e EGFR: promovem hiperexpressões das sínteses de proteínas ou enzimas
genes BRAF e Ras: ao sofrerem mutações em seus DNA, podem alterar estruturas proteicas envolvidas em diversas sinalizações celulares
1.2. Supressores: ao serem desativados falham no controle da morte celular ou na correção de mutações que ocorrem em moléculas de DNA. Destacam-se como sensíveis marcadores tumorais os genes BRCA1 e BRCA2.
ajudam a regular o crescimento e a diferenciação celular. Auxiliam na transdução e emissão de sinais mitótico
Etiologia
Mutação genética, causada por um ou mais fatores em indivíduos suscetíveis. 
Radiação ionizante 
Agentes químicos( cloranfenicol, fenilbutazona) 
Vírus (Epstein-Baar, HTLV...)
Doenças hematológicas prévias: anemia aplástica, 
Anemia de Fanconi 
Imunodeficiência 
Genética (Síndrome de Down) 
Translocações e deleções cromossômicas
2-Cromossomopatias - ocorrem com mais frequência em células tumorais e se devem, entre outras causas, à quebra de cromossomos com formação de genes quiméricos que passam a atuar como oncogenes, como é o caso do gene BCR/ABL. 
Um outro tipo de cromossomopatia é causado por aberrações cromossômicas, ou aneuploidia, fatos que acometem os cromossomos 3, 7, 17 e 21. Por fim, mutações na enzima telomerase aumentam a espessura dos telômeros nos cromossomos de alguns tipos de células tumorais, prolongando o tempo da vida dessas células. 
LMC- 95% dos pacientes apresentam cromossomoPhiladelfia
3- Produtos celulares - proteínas e enzimas sintetizadas em altas concentrações podem estar relacionadas com a presença de células.
Entre os exemplos mais conhecidos destacam-se a enzima enolase neurônio-específca (NSE), as proteínas S100, o fragmento da proteína cito-queratina (CYFRA 21.1), a desidrogenase láctica (LDH), a proteína p 53, a proteína PD-L1, as fosfatases alcalina e ácida, entre outros.
4- Antígenos celulares - sintetizados em altas concentrações por determinados tipos de células tumorais, por exemplo: PSA, CA15-3, CA 19.9, CA 50, CA125, CEA, BTA, MCA, entre outros.
5. Proteínas do sistema imune - quando produzidas de forma anormal, qualitativa ou quantitativamente por células do sistema imune dão origem, por exemplo:
às imunoglobulinas anormais (gamopatias) do mieloma múltiplo
às proteínas PD-L1 sintetizadas por linfócitos T CD8 e que atuam na destruição de células tumorais presentes em focos inflamatórios pré-cancerosos.
eunice cury (ec) - Os tumores são capazes de escapar da destruição pelo sistema imune por produzirem proteínas na superfície de suas células chamadas PD-L1 que funcionam como uma chave para identificar uma fechadura, a molécula PD1 presente em células T do sistema imune. A ligação chave-fechadura leva a morte das células T e a manutenção das células tumorais.
6. Hormônios – alguns hormônios estão associados ao crescimento tumoral e suas concentrações passam a ter relativa importância no auxílio de diagnóstico e no controle terapêutico.
Exemplos: calcitonina, hormônios ectópicos, catecolaminas e seus metabólitos, e gonadotrofna coriônica humana (β-HCG).
7. Antígenos de superfície celular - são grupos de proteínas, carboidratos e açúcares que desempenham funções de antígenos de superfície celular, mais utilizados em Hematologia.
Câncer de mama
Diferentes tipos histológicos, sendo de pior prognóstico: lobular invasivo e ductal invasivo; e os de melhor prognóstico os subtipos medular, mucinoso, tubular e papilar puros; 
Atualmente: possível analisar o comportamento tumoral com base na expressão de seus genes, ou seja, a assinatura genética do câncer de mama. 
Microensaios baseados na expressão gênica dos tumores permitem classificar o grau de risco e a terapêutica mais recomendada
Classificados em luminal A, luminal B, basal (basaloide ou triplo negativo), HER-2 positivo e normal-like.
Marcadores tumorais disponíveis para avaliação laboratorial de câncer de mama, solicitados conforme critérios do médico oncologista.
Angelina, de 37 anos, diz que descobriu ter um "defeito" no gene chamado BRCA1. Os médicos disseram que ela tinha 87% de chances de desenvolver um câncer de mama, e 50% de ter um câncer no ovário.
Angelina Jolie anuncia ter retirado seios para evitar câncer ...
https://www.bbc.com › 2013/05 ›130514_angelina_jolie_retirada_seios_rw
BRCA1: gene supressor
THE END