SISTEMA RESPIRATÓRIO (1)

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CAPÍ T ULO 1 0
Sistema Respiratório
Primórdio Respiratório 
Desenvolvimento da Laringe 
Desenvolvimento da Traqueia 
Desenvolvimento dos Brônquios e dos Pulmões 
Maturação dos Pulmões 
Resumo do Sistema Respiratório 
Problemas de Orientação Clínica 
Os órgãos respiratórios inferiores (laringe, traqueia, brônquios e pulmões) começam a se formar durante a
quarta semana do desenvolvimento.
Primórdio respiratório
O sistema respiratório começa como um crescimento mediano, o sulco laringotraqueal, que aparece no
assoalho da extremidade caudal do intestino anterior primitivo (faringe primitiva) (Fig. 10-1B e C; Fig. 10-4A).
Esse primórdio da árvore traqueobrônquica se desenvolve caudal ao quarto par de bolsas faríngeas. O
endoderma de revestimento do sulco laringotraqueal forma o epitélio pulmonar e as glândulas da laringe, da
traqueia e dos brônquios. O tecido conjuntivo, a cartilagem e o músculo liso dessas estruturas se desenvolvem a
partir do mesoderma esplâncnico ao redor do intestino anterior (Fig. 10-5A).
FIGURA 10-1 A, Vista lateral de um embrião de 4 semana de desenvolvimento ilustrando a relação do aparelho faríngeo com o
sistema respiratório em desenvolvimento. B, Secção sagital da metade cranial do embrião. C, Secção horizontal do embrião
ilustrando o assoalho da faringe primitiva e a localização do sulco laringotraqueal.
Até o final da quarta semana, o sulco laringotraqueal se evaginou (projetou) para formar um divertículo
laringotraqueal (broto pulmonar) saculiforme, que está localizado ventral à parte caudal do intestino anterior
(Figs. 10-2A e 10-1B). Conforme o divertículo se alonga, este é envolvido pelo mesênquima esplâncnico. Sua
extremidade distal se dilata para formar um broto respiratório globular, que representa o broto único do qual a
árvore respiratória se origina (Fig. 10-2B).
FIGURA 10-2 Estágios sucessivos do desenvolvimento do septo traqueoesofágico durante a quarta e quinta semana. A-C, Vistas
laterais da parte caudal da faringe primitiva mostrando o divertículo laringotraqueal e a divisão do intestino anterior em esôfago e
tubo laringotraqueal. D-F, Secções transversais ilustrando a formação do septo traqueoesofágico e mostrando como este separa o
intestino anterior em tubo laringotraqueal e esôfago. As setas indicam as mudanças celulares resultantes do crescimento.
O divertículo laringotraqueal logo se separa da faringe primitiva; entretanto, ele se mantém em comunicação
com esta através do canal laríngeo primitivo (Fig. 10-2C). As pregas traqueoesofágicas longitudinais se
desenvolvem no divertículo, se aproximam uma da outra, e se fundem para formar uma divisão, o septo
traqueoesofágico, até o final da quinta semana (Fig. 10-2D e E). Esse septo divide a porção cranial do intestino
anterior em uma parte ventral, o tubo laringotraqueal (o primórdio da laringe, da traqueia, dos brônquios e dos
pulmões) e uma parte dorsal (primórdio da orofaringe e do esôfago) (Fig. 10-2F). A abertura do tubo
laringotraqueal na faringe torna-se o canal laríngeo primitivo (Figs. 10-2C e 10-4B a D). A separação do intestino
anterior tubular único em traqueia e esôfago resulta de um processo complexo e coordenado de múltiplas vias de
sinalização e dos fatores de transcrição (Fig. 10-3).
FIGURA 10-3 Secção esquemática mostrando a padronização dorso – ventral do intestino anterior (camundongo). O intestino
anterior tubular não dividido mostra altos níveis de Sox2, Noggin e Bmp7 no epitélio dorsal que originará o esôfago. O epitélio ventral
(ep), que irá contribuir com a traqueia, expressa altos níveis do fator de transcrição Nkx2.1 e moléculas de sinalização Shh e
Wnt7b, juntamente com Rhou. O gene Homeobox Barx1 é expresso na demarcação entre a separação do intestino anterior dorsal
e ventral. No mesênquima (me) ventral os fatores Wnt2, Wnt2b, Fgf10 e Bmp4 auxiliam na expressão dos genes no epitélio.
Defeitos nas vias de sinalização do Shh, Wnt ou Bmp ou mutações do Sox2, Nkx2.1 ou Rhou podem resultar em um
desenvolvimento do intestino anterior anormal, levando à atresia esofágica com ou sem fístula traqueoesofágica.
Desenvolvimento da laringe
O epitélio de revestimento da laringe se desenvolve a partir do endoderma da extremidade cranial do tubo
laringotraqueal. As cartilagens da laringe se desenvolvem do quarto e sexto pares de arcos faríngeos (Fig. 10-1A
e C). As cartilagens da laringe se desenvolvem do mesênquima que é derivado das células da crista neural. O
mesênquima da extremidade cranial do tubo laringotraqueal rapidamente se prolifera, produzindo um par de
brotos aritenoides (Fig. 10-4B). Os brotos crescem em direção à língua, convertendo a abertura em forma de
fenda, a glote primitiva, em um canal laríngeo em formato de T, reduzindo a luz da laringe em
desenvolvimento a uma estreita fenda (Fig. 10-4C).
FIGURA 10-4 Estágios sucessivos do desenvolvimento da laringe. A, 4 semanas. B, 5 semanas. C, 6 semanas. D, 10 semanas.
O epitélio de revestimento da laringe é de origem endodérmica. As cartilagens e músculos da laringe desenvolvem-se do
mesênquima do quarto e sexto pares de arcos faríngeos. Note que o canal laríngeo muda sua forma, de uma abertura semelhante
à fenda, para um canal em forma de T, à medida que o mesênquima ao redor da laringe em desenvolvimento se prolifera.
O epitélio da laringe se prolifera rapidamente, resultando em uma oclusão temporária da luz da laringe. A
recanalização normalmente ocorre por volta da 10ª semana (Fig. 10-4D); os ventrículos da laringe são formados
durante o processo de recanalização. Esses recessos são delimitados por pregas da membrana mucosa que se
tornam as pregas vocais (cordas) e pregas vestibulares.
A epiglote se desenvolve da parte caudal da eminência hipofaríngea, uma proeminência produzida pela
proliferação do mesênquima na extremidade ventral do terceiro e quarto arcos faríngeos (Fig. 10-4B-D). A parte
rostral dessa eminência forma o terço posterior ou parte faríngea da língua (Fig. 10-4C e D).
Devido aos músculos da laringe se desenvolverem dos mioblastos do quarto e sexto pares de arcos faríngeos,
esses são inervados pelos ramos laríngeos do nervo vago (nervo craniano X) que suprem esses arcos
(Capítulo 9, Tabela 9-1). A laringe é encontrada em uma posição alta no pescoço de neonatos; esse
posicionamento permite a epiglote entrar em contato com o palato mole. Isso proporciona uma separação
quase completa dos tratos respiratório e digestório, facilitando a amamentação, entretanto, significa também
que neonatos respirem pelo nariz quase obrigatoriamente. A descida estrutural da laringe ocorre em torno dos
primeiros 2 anos de vida.
Atresia laríngea
A atresia laríngea (obstrução), uma rara anomalia congênita, resulta da falha da recanalização da laringe,
que produz obstrução das vias respiratórias superiores do feto, ou síndrome de obstrução congênita das vias
respiratórias superiores. Na região distal da atresia ou estenose (estreitamento), as vias respiratórias tornam-
se dilatadas e os pulmões aumentados e preenchidos por líquido. O diafragma está achatado ou invertido e
há uma ascite fetal (acúmulo de líquido seroso na cavidade peritoneal) e/ou hidropsia (acúmulo de líquido no
espaço intracelular, causando edema severo).
A atresia incompleta ou rede laríngea é um defeito no qual o tecido conjuntivo entre as cordas vocais é
recoberto por uma membrana mucosa; isto causa uma obstrução nas vias respiratórias e um choro rouco em
neonatos. Esse defeito resulta de uma recanalização incompleta da laringe durante a 10ª semana. O
tratamento é feito por dilatação endoscópica da rede laríngea.
Desenvolvimento da traqueia
Durante a separação do intestino anterior, o divertículo laringotraqueal forma a traqueia e duas evaginações
laterais, os brotos brônquicos primários (Figs. 10-2C, 10-8A e 10-9). O revestimento endodérmico do tubo
laringotraqueal distal à laringe se diferencia no epitélio e glândulas da traqueia e no epitélio pulmonar. A
cartilagem, o tecido conjuntivo e os músculos da traqueia são derivados do mesênquimaesplâncnico que
envolve o tubo laringotraqueal (Fig. 10-5).
FIGURA 10-5 Secções transversais através do tubo laringotraqueal ilustrando os estágios sucessivos de desenvolvimento da
traqueia. A, 4 semanas. B, 10 semanas. C, 12 semanas (desenho da micrografia em D). Observe que o endoderma do tubo
origina o epitélio e as glândulas da traqueia e o mesênquima ao redor do tubo forma o tecido conjuntivo, músculo e cartilagem. D,
Fotomicrografia de uma secção transversal da traqueia com 12 semanas de desenvolvimento. (D, De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K:
Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Fístula traqueoesofágica
A fístula (passagem anormal) entre a traqueia e o esôfago ocorre em 3.000 a 4.500 recém-nascidos (Figs. 10-
6 e 10-7); sendo os bebês do sexo masculino os mais afetados. Em mais de 85% dos casos, a fístula
traqueoesofágica (FTE) está associada com a atresia esofágica. A FTE resulta da divisão incompleta da parte
cranial do intestino anterior nas partes respiratórias e esofágicas durante a quarta semana. A fusão
incompleta das pregas traqueoesofágicas resulta em um septo traqueoesofágico defeituoso e uma FTE entre a
traqueia e o esôfago.
FIGURA 10-6 Os quatro principais tipos de variação da fístula traqueoesofágica (FTE) mostradas em ordem de frequência. As
possíveis direções dos fluxos dos conteúdos estão indicadas pelas setas. Atresia esofágica, como ilustrada em A, está
associada ao FTE em mais de 85% dos casos. B, Fístula entre a traqueia e o esôfago. C, O ar não consegue entrar na região
distal do esôfago e estômago. D, O ar pode entrar na porção distal do esôfago e do estômago e o conteúdo esofágico e gástrico
pode entrar na traqueia e nos pulmões.
FIGURA 10-7 A, Fístula traqueoesofágica (FTE) em um feto masculino de 17 semanas. O segmento esofágico superior
termina em fundo cego (apontador). B, Radiografia por contraste em neonato com FTE. Note a comunicação (seta) entre o
esôfago (E) e a traqueia (T). C, Radiografia de atresia esofágica e fístula traqueoesofágica. O esôfago proximal em fundo cego
está claramente visível. Observe a presença de ar na porção distal do trato gastrointestinal, indicando a presença de uma fístula
traqueoesofágica. Um cateter venoso umbilical também pode ser visto. (A, De Kalousek DK, Fitch N, Paradice B: Pathology of the human
embryo and previab le fetus, New York, 1990, Springer-Verlag.)
A FTE é a anomalia congênita mais frequente do trato respiratório inferior. Quatro variedades principais da FTE
podem se desenvolver (Fig. 10-6). A anomalia mais frequente é na parte superior do esôfago, que termina em
fundo cego (atresia esofágica) e na parte inferior, na junção à traqueia próximo à sua bifurcação (Figs. 10-6A
e 10-7). Outras variações dessa anomalia estão ilustradas na Figura 10-6B-D.
Os bebês que possuem esse tipo frequente de FTE e atresia esofágica não conseguem deglutir, portanto,
frequentemente, eles babam a saliva e quando alimentados regurgitam o leite imediatamente. O conteúdo
gástrico e intestinal também pode refluir do estômago através da fístula para a traqueia e os pulmões. Esse
refluxo ácido e em alguns casos a bile, pode levar à pneumonite (inflamação dos pulmões), levando a um
comprometimento respiratório. O polidrâmnio está frequentemente associado à atresia esofágica. O excesso
do líquido amniótico desenvolve-se porque o líquido não pode entrar no estômago e intestinos para a sua
absorção e posterior transferência ao sangue materno através da placenta para eliminação.
Fenda laringotraqueoesofágica
Raramente, a laringe e a parte superior da traqueia falham em se separar completamente do esôfago. Isso
resulta em uma conexão persistente de comprimento variável entre essas estruturas normalmente separadas,
ou fenda laringotraqueoesofágica. Os sintomas dessa anomalia congênita são similares aqueles da FTE por
causa da aspiração de líquidos e/ou comida para os pulmões. A afonia (incapacidade de falar) é a
característica distintiva.
Estenose e atreseia traqueal
A estenose (estreitamento) e a atresia da traqueia são anomalias congênitas incomuns, que estão
normalmente associados com uma das variedades de FTE. A estenose e a atresia provavelmente resultam da
divisão desigual do intestino anterior em esôfago e traqueia (Fig. 10-6). Às vezes, forma-se uma rede de
tecido que obstrui a passagem do ar (atresia traqueal incompleta). Atresia ou agenesia (ausência) da traqueia
é invariavelmente fatal.
Divertículo traqueal (brônquio traqueal)
O divertículo ou brônquio traqueal consiste em uma projeção da traqueia, semelhante a um brônquio, em
fundo cego. O crescimento pode terminar em um tecido pulmonar aparentemente normal, formando um
lobo traqueal do pulmão. Esse divertículo pode causar infecções recorrentes e angústia respiratória em
recém-nascidos.
Desenvolvimento dos brônquios e dos pulmões
O broto respiratório (broto pulmonar) se desenvolve na extremidade caudal do divertículo laringotraqueal
durante a quarta semana (Fig. 10-2A e B). O broto logo se divide em duas evaginações, os brotos brônquicos
primários (Figs. 10-8A e 10-9 e Fig. 10-2C). Esses brotos crescem lateralmente para dentro dos canais
pericardioperitoneais, o primórdio das cavidades pleurais (Fig. 10-8B). Brotos brônquicos secundários e
terciários logo se desenvolvem.
FIGURA 10-8 Ilustração do crescimento dos pulmões em desenvolvimento no mesênquima esplâncnico adjacente às paredes
mediais do canal pericardioperitoneal (primórdio da cavidade pleural). O desenvolvimento das camadas da pleura é também
mostrado. A, 5 semanas. B, 6 semanas.
FIGURA 10-9 Estágios sucessivos do desenvolvimento dos brotos brônquicos, brônquios e pulmões.
Junto com o mesênquima esplâncnico ao redor, os brotos brônquicos se diferenciam em brônquio e suas
ramificações nos pulmões. No início da quinta semana, a conexão de cada broto brônquico com a traqueia
aumenta para formar o primórdio do brônquio principal (Fig. 10-9).
O brônquio principal direito embrionário é ligeiramente maior do que o esquerdo e está orientado mais
verticalmente. Essa relação persiste no adulto; consequentemente, um corpo estranho entra com mais
facilidade no brônquio principal direito do que no esquerdo.
O brônquio principal subdivide-se em brônquio secundário que forma os ramos lobares, este se divide em
segmentares, que originam os intrassegmentares (Fig. 10-9). No lado direito, o brônquio lobar superior suprirá
o lobo superior do pulmão, entretanto, o brônquio lobar inferior se subdivide em dois brônquios, o brônquio
lobar médio e o brônquio lobar inferior. No lado esquerdo, dois brônquios secundários suprem o lobo superior
e o lobo inferior dos pulmões. Cada brônquio lobar sofrerá progressivas ramificações.
Os brônquios segmentares, 10 no pulmão direito e 8 ou 9 no pulmão esquerdo, começam a se formar na
sétima semana. Enquanto isso ocorre, o mesênquima ao redor também se divide. Os brônquios segmentares,
com a massa de mesênquima circundante, formam o primórdio dos segmentos broncopulmonares. Por volta da
24a semana, aproximadamente 17 ordens de segmentos estão formados e os bronquíolos respiratórios se
desenvolveram (Fig. 10-10B). Além disso, sete gerações de vias respiratórias se formam após o nascimento.
FIGURA 10-10 Desenhos de secções histológicas ilustrando os estágios de desenvolvimento do pulmão. A e B, Estágios iniciais
de desenvolvimento pulmonar. C e D, Note que a membrana alveolocapilar é delgada e alguns capilares se projetam para o interior
dos sacos terminais e alvéolos.
Conforme os brônquios se desenvolvem, as placas de cartilagem se desenvolvem do mesênquima
esplâncnico ao redor. O músculo liso e o tecido conjuntivo dos brônquios, o tecido conjuntivo pulmonar e os
capilares também são derivados desse mesênquima. Quando os pulmões se desenvolvem, estes adquirem uma
camada de pleura visceral derivada do mesênquima esplâncnico (Fig. 10-8). Com a expansão, os pulmões e a
cavidade pleural crescem caudalmente para o mesênquima da parede corporale logo se aproximam do coração.
A parede torácica corporal torna-se revestida por uma camada de pleura parietal derivada do mesoderma
somático (Fig. 10-8B). O espaço entre a pleura parietal e a visceral é a cavidade pleural.
Maturação dos Pulmões
A maturação dos pulmões é dividida em quatro estágios histologicamente distintos: o pseudoglandular, o
canalicular, saco terminal e o estágio alveolar.
Estágio Pseudoglandular (5ª à 17ª semana)
Do ponto de vista histológico, o pulmão durante o estágio pseudoglandular possui aparência de glândulas
exócrinas (Fig. 10-11A e Fig. 10-10A). Com 16 semanas, todos os principais componentes dos pulmões estão
formados, exceto aqueles envolvidos com as trocas gasosas. A respiração não é possível; portanto, fetos nascidos
durante esse período são incapazes de sobreviver.
FIGURA 10-11 Fotomicrografia de secções do desenvolvimento embrionário e fetal dos pulmões. A, Estágio pseudoglandular, 8
semanas. Note a aparência “glandular” do pulmão. B, Estágio canalicular, 16 semanas. A luz do brônquio e bronquíolo terminal está
dilatada. C, Estágio canalicular, 18 semanas. D, Estágio do saco terminal, 24 semanas. Observe a fina parede dos sacos terminais
(alvéolos primitivos) que se desenvolveram no final dos bronquíolos respiratórios. Observe também que o número de capilares
aumentou e alguns estão intimamente associados aos alvéolos em desenvolvimento. (De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of
clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Estágio Canalicular (16a à 26a semana)
O estágio canalicular sobrepõem-se ao estágio pseudoglandular, pois o desenvolvimento do segmento cranial
dos pulmões amadurece mais rápido do que o segmento caudal. Durante o estágio canalicular, a luz dos
brônquios e dos bronquíolos terminais tornam-se maiores e o tecido pulmonar torna-se altamente
vascularizado (Figs. 10-10B e 10-11B). Por volta da 24a semana, cada bronquíolo terminal forma dois ou mais
bronquíolos respiratórios, que irão se dividir em três a seis passagens: os ductos alveolares primitivos.
A respiração é possível ao final do período canalicular (26 semanas), pois alguns sacos terminais de parede
delgada (alvéolos primitivos) se desenvolvem no final dos bronquíolos respiratórios e o tecido pulmonar está bem
vascularizado. Embora fetos nascidos ao final desse período possam sobreviver se tiverem cuidados intensivos,
neonatos prematuros muitas vezes não sobrevivem, pois o sistema respiratório e os outros sistemas ainda estão
relativamente imaturos.
Estágio de Saco Terminal (24a semana ao final do Período Fetal)
Durante o estágio de saco terminal, muitos mais sacos terminais (alvéolos primitivos) se desenvolvem (Figs. 10-
10C e 10-11D) e seus epitélios tornam-se muito finos. Os capilares tornam-se protuberantes nesses sacos. O íntimo
contato entre o epitélio e as células endoteliais estabelece a barreira hematoaérea, que permite uma troca
adequada de gases, necessária para a sobrevivência do feto caso este nasça prematuramente.
Na 26a semana, os sacos terminais são revestidos principalmente por células epiteliais pavimentosas de
origem endodérmica, os pneumócitos tipo I, através dos quais a troca gasosa ocorre. A rede de capilares se
prolifera rapidamente no mesênquima ao redor dos alvéolos em desenvolvimento, contudo, não é concomitante
ao desenvolvimento ativo dos capilares linfáticos. Dispersas entre as células epiteliais pavimentosas, estão
células epiteliais secretoras arredondadas, os pneumócitos tipo II, que secretam o surfactante pulmonar, uma
mistura complexa de fosfolipídios e proteínas.
O surfactante se forma como uma película monomolecular na parede interna dos sacos alveolares e
neutraliza as forças de tensão superficial na interface ar-alvéolo. Este facilita a expansão dos sacos terminais por
prevenirem a atelectasia (colapso dos sacos durante a expiração). A maturação dos pneumócitos tipo II e a
produção do surfactante variam amplamente entre os fetos de diferentes idades gestacionais. A produção do
surfactante aumenta durante os estágios terminais da gestação, particularmente durante as últimas 2 semanas.
A produção de surfactante começa entre a 20a e a 22a semana, mas o surfactante está presente apenas em pequenas
quantidades em bebês prematuros, não estando presente em níveis adequados até o final do período fetal. Por
volta da 26a à 28a semana, o feto frequentemente pesa cerca de 1.000 g e estão presentes sacos alveolares e
surfactante suficientes para permitir a sobrevivência de bebês nascidos prematuramente. Antes disso, os
pulmões são, geralmente, incapazes de prover trocas gasosas adequadas, em parte, porque a área de superfície
alveolar é insuficiente e a vascularização é pouco desenvolvida.
A presença de sacos terminais delgados ou um epitélio alveolar primitivo não é tão importante para a
sobrevivência e desenvolvimento neurológico de bebês prematuros, quanto uma adequada vascularização
pulmonar e produção de surfactante suficiente.
Fetos nascidos entre a 24a e a 26a semana após a fecundação podem sobreviver se tiverem cuidados
intensivos; entretanto, eles podem sofrer de desconforto respiratório pela deficiência de surfactante. A
sobrevivência desses bebês tem aumentado pelo uso de corticosteroides (esteroides produzidos pelo córtex da
adrenal) pré-natal, que induzem a produção de surfactante e também com a terapia pós-natal de reposição de
surfactante.
Estágio Alveolar (Final do Período Fetal aos 8 Anos)
Exatamente quando o estágio de saco terminal acaba e se inicia o estágio alveolar depende da definição do
termo alvéolos. Os sacos terminais análogos aos alvéolos estão presentes na 32a semana. O epitélio de
revestimento desses sacos atenua-se para uma fina camada epitelial pavimentosa. Os pneumócitos tipo I
tornam-se tão delgados que os capilares adjacentes projetam-se para os sacos alveolares (Figs. 10-10D e 10-11D).
Ao final do período fetal (38 semanas), os pulmões são capazes de realizar a respiração, pois a membrana
alveolocapilar (barreira de difusão pulmonar ou membrana respiratória) é delgada o suficiente para realizar as
trocas gasosas. Embora os pulmões não comecem a realizar essa função vital até o nascimento, estes são bem
desenvolvidos e, portanto, capazes de funcionar prontamente quando o bebê nasce.
No início do estágio alveolar (32 semanas), cada bronquíolo respiratório termina em um aglomerado de sacos
alveolares de paredes delgadas, separados um dos outros por tecido conjuntivo frouxo. Esses sacos
representam os futuros ductos alveolares (Figs. 10-10D e 10-11D). A transição da dependência da placenta na
troca gasosa para a troca gasosa autônoma requer as seguintes mudanças adaptativas dos pulmões:
• Produção de surfactante nos sacos alveolares.
• Transformação dos pulmões de órgãos secretores para órgãos capazes de realizar as trocas gasosas.
• Estabelecimento das circulações sistêmicas e pulmonar em paralelo.
Aproximadamente 95% dos alvéolos maduros desenvolvem- se no período pós-natal. Antes do nascimento, os
alvéolos primordiais aparecem como pequenas projeções nas paredes dos bronquíolos respiratórios e dos sacos
alveolares, dilatações terminais dos ductos alveolares (Fig. 10-10D). Após o nascimento, os alvéolos primitivos
se ampliam conforme a expansão dos pulmões, mas o maior aumento no tamanho dos pulmões resulta do
aumento no número de bronquíolos respiratórios e alvéolos primitivos, mais do que um aumento no tamanho
dos alvéolos (Fig. 10-11B e D).
O desenvolvimento alveolar está, em grande parte, completo aos 3 anos de idade, mas novos alvéolos são
acrescentados até aproximadamente 8 anos de idade. Ao contrário dos alvéolos maduros, os alvéolos imaturos
possuem o potencial para formar alvéolos primitivos adicionais. Conforme esses alvéolos aumentam em tamanho,
eles se tornam alvéolos maduros. O principal mecanismo para o aumento do número de alvéolos é a formação
de septos secundários de tecido conjuntivo que subdividem os alvéolos primitivos existentes. Inicialmente, os
septos sãorelativamente espessos, mas estes logo são transformados em septos delgados maduros que são
capazes de realizar as trocas gasosas.
O desenvolvimento dos pulmões durante os primeiros meses após o nascimento é caracterizado pelo
aumento exponencial na superfície da barreira hematoaérea através da multiplicação dos alvéolos e capilares.
Aproximadamente, 150 milhões de alvéolos primitivos, metade do número em adultos, estão presentes nos
pulmões de um recém-nascido a termo. Na radiografia de tórax, portanto, os pulmões dos neonatos são mais
densos que os pulmões dos adultos. Entre o terceiro e oitavo ano de vida, são alcançados os 300 milhões de
alvéolos dos adultos.
Estudos moleculares indicam que o desenvolvimento dos pulmões é controlado por uma cascata de vias de sinalização
que são reguladas por uma expressão temporal e sequencial de genes altamente conservados. O comprometimento e a
diferenciação do endoderma das células do intestino anterior para formar as células epiteliais do tipo respiratórias estão
associados com a expressão de diversos fatores de transcrição, incluindo o fator de transcrição tireoidiano 1, o fator nuclear
dos hepatócitos 3β e o GATA-6, assim como outros membros da família Zinc–finger, receptores do ácido retinoico e genes
contendo o domínio homeobox (Hox). Os genes Hox especificam o eixo anteroposterior do embrião. O fator de crescimento
de fibroblasto 10 e outros sinais do mesênquima esplâncnico provavelmente induzem o desenvolvimento do broto
respiratório.
As ramificações dos brotos (morfogênese ou produção da ramificação) e sua proliferação dependem de uma interação
epitelial (endoderma do intestino anterior) – mesenquimal (mesoderma). A via de sinalização Wnt tem um papel
essencial nas interações indutivas entre o epitélio e o mesênquima. Estudos recentes sugerem que o fator de transcrição
SOX17 e a sinalização Wnt7b do epitélio regulam a proliferação mesenquimal e a formação dos vasos sanguíneos nos
pulmões. O padrão morfogênico do gene hedgehog (Shh–Gli) modula a expressão do fator de crescimento de fibroblasto 10,
que controla a ramificação dos brotos brônquicos. Além disto, o ácido retinoico morfogênico regula o Hox a5, b5 e c4 que
são expressos no pulmão em desenvolvimento.
Os movimentos respiratórios fetais (MRFs), que podem ser detectados pela ultrassonografia em tempo real,
ocorrem antes do nascimento, exercendo força suficiente para causar a aspiração de algum líquido amniótico
pelos pulmões. Os MRFs ocorrem intermitentemente (aproximadamente 30% durante o rápido movimento dos olhos no
sono) e são essenciais ao desenvolvimento normal dos pulmões (Fig. 10-12). O padrão do MRF é amplamente
utilizado para o acompanhamento do trabalho de parto e na previsão da sobrevida de fetos nascidos
prematuros. No nascimento, o feto já possui a vantagem de vários meses de exercícios respiratórios. Os MRFs,
que aumentam à medida que o parto se aproxima, provavelmente condicionam os músculos respiratórios. Além
disso, esses movimentos estimulam o pulmão a se desenvolver, possivelmente pela criação de um gradiente de
pressão entre os pulmões e o líquido amniótico.
FIGURA 10-12 Os movimentos respiratórios fetais (MRFs) mostram ter um papel no crescimento do pulmão através do seu
efeito na cinética do ciclo das células pulmonares por regularem a expressão dos fatores de crescimento, como os fatores de
crescimento derivado das plaquetas (PDGFs) e os fatores de crescimento semelhante à insulina (IGFs) e estabelecendo o
gradiente de expressão do fator de transcrição tireoidiano 1 (TTF-1) no estágio tardio da organogênese do pulmão (mediadores
tardios). Isto também sugere que os MRFs influenciam na expressão de outros fatores de crescimento não conhecidos
(mediadores iniciais) que são responsáveis pelas mudanças na cinética do ciclo celular nos estágios iniciais do desenvolvimento
pulmonar. Os MRFs também parecem ser necessários para a realização da diferenciação morfológica dos pneumócitos tipos I e II.
(De Inanlou MR, Baguma-Nibasheka M, Kablar B: The role of fetal breathing–like movements in lung organogenesis, Histol Histopathol 20:1261, 2005.)
Ao nascimento, os pulmões estão aproximadamente com a metade de seu volume preenchido com líquido derivado da
cavidade amniótica, pulmões e das glândulas traqueais. A aeração dos pulmões ao nascimento não é tanto devido à
dilatação dos órgãos colapsados vazios, mas, sim, da rápida substituição do líquido intra-alveolar pelo ar.
O líquido dos pulmões é retirado ao nascimento por três rotas:
• Através da boca e do nariz por pressão no tórax fetal durante o parto vaginal.
• Pelos capilares, artérias e veias pulmonares.
• Pelos vasos linfáticos.
No feto próximo ao termo, os vasos linfáticos pulmonares são relativamente maiores e mais numerosos do
que em adultos. O fluxo linfático é rápido durante as primeiras horas após o nascimento e em seguida diminui.
Três fatores são importantes para o desenvolvimento normal do pulmão: espaço torácico adequado para o
crescimento pulmonar, MRFs e volume de líquido amniótico adequado (Fig. 10-13).
FIGURA 10-13 Cistos pulmonares congênitos. A, Radiografia do tórax (anteroposterior) de um bebê mostrando uma grande
malformação congênita adenomatoide cística no lado esquerdo (seta). O coração (asterisco) foi deslocado para a direita. Note o
tubo torácico no lado esquerdo, que foi colocado no diagnóstico inicial de pneumotórax (ar na cavidade pleural). B, Imagem de
tomografia computadorizada axial de tórax em um bebê com um grande cisto bronquiogênico (asterisco).
Oligoidrâmnio e desenvolvimento pulmonar
Quando o oligoidrâmnio (quantidade insuficiente de líquido amniótico) é severo e crônico por causa do
vazamento ou diminuição na produção do líquido amniótico, o desenvolvimento pulmonar é retardado e
pode resultar em severa hipoplasia pulmonar com restrição do tórax fetal. O risco de hipoplasia pulmonar
aumenta significantemente com o oligoidrâmnio antes da 26a semana. Também tem sido demonstrado que o
oligoidrâmnio resulta em diminuição da pressão hidráulica nos pulmões, que comprometem receptores de
estiramento, que, por sua vez, afeta a regulação do Ca+ e o crescimento pulmonar.
Pulmão de recém-nascidos
Os pulmões saudáveis a fresco de recém-nascidos sempre possuem algum ar; consequentemente, um
tecido pulmonar retirado destes irá flutuar na água. Um pulmão doente, particularmente preenchido por
líquido, pode não flutuar. O significado médico legal é o fato de os pulmões de um natimorto serem firmes e
afundarem quando colocados na água, pois estes contém líquido e não ar.
Síndrome da angústia respiratória
A síndrome da angústia respiratória (SAR) afeta aproximadamente 2% dos recém-nascidos; sendo aqueles
nascidos prematuramente mais suscetíveis. Essas crianças desenvolvem uma respiração rápida e com
dificuldade logo após o nascimento. A SAR é também conhecida como doença da membrana hialina. Estima-
se que 30% de todas as doenças em neonatos resultem da SAR ou de suas complicações.
A deficiência do surfactante é a principal causa da SAR. Os pulmões são subinflados e os alvéolos contêm um
líquido com alto conteúdo proteico que lembra uma membrana vítrea ou hialina. Acredita-se que essa
membrana é derivada de uma combinação de substâncias da circulação e do epitélio pulmonar doente. Tem
sido sugerido que a asfixia (comprometimento ou ausência da troca de oxigênio e gás carbônico) intrauterina
prolongada pode produzir mudanças irreversíveis nas células alveolares tipo II, tornando-as incapazes de
produzir o surfactante. Outros fatores, tais como sepse, aspiração e pneumonia podem inativar o surfactante,
levando a uma ausência ou deficiência de surfactante em bebês prematuros e nascido a termo.
Todos os fatores de crescimento e hormônios que controlam a produção do surfactante não foram
identificados, mas corticosteroides e tiroxina, que estão envolvidos na maturação dos pulmões fetais, são
potentes estimuladores da produção de surfactante. O tratamento materno com glicocorticoides durantea
gestação acelera o desenvolvimento pulmonar fetal e a produção de surfactante. Esses achados levaram a
uma rotina clínica com uso de corticosteroides (betametasona) na prevenção da SAR em trabalho de parto
prematuro. Além disso, a administração de surfactante exógeno (terapia de reposição de surfactante) reduz a
severidade da SAR e as chances de mortalidade de neonatos.
Lobo da veia ázigos
O lobo da veia ázigos aparece no pulmão direito em aproximadamente 1% das pessoas. Este se desenvolve
quando o brônquio apical cresce superiormente, medial ao arco da veia ázigos, em vez de lateral a ele. Como
resultado, a veia fica na base de uma fissura no lobo superior, que produz uma marcação linear na
radiografia do pulmão.
Cistos pulmonares congênitos
Acredita-se que os cistos (preenchidos por líquido ou ar) sejam formados pela dilatação dos brônquios
terminais. Estes provavelmente resultam de um distúrbio do desenvolvimento brônquico durante o final da
vida fetal. Quando diversos cistos estão presentes, os pulmões possuem uma aparência de favo de mel nas
radiografias. Esses cistos pulmonares estão normalmente localizados na periferia do pulmão (Fig. 10-13).
Agenesia pulmonar
A ausência dos pulmões é resultado da falha do broto respiratório em se desenvolver. A agenesia de um
pulmão é mais comum do que a agenesia bilateral, mas as duas condições são raras. A agenesia pulmonar
unilateral é compatível com a vida. O coração e outras estruturas do mediastino são deslocadas para o lado
afetado, e o pulmão existente é hiperexpandido.
Hipoplasia pulmonar
Em bebês com hérnia diafragmática congênita (Figs. 8-9A e B e 8-10), o pulmão é incapaz de se desenvolver
normalmente, pois este é comprimido pelo posicionamento anormal das vísceras abdominais. A hipoplasia
pulmonar é caracterizada por uma marcante redução do volume pulmonar e uma hipertrofia do músculo liso
das artérias pulmonares. A hipertensão pulmonar leva a uma diminuição no fluxo sanguíneo através do
sistema vascular pulmonar, visto que o sangue continua a desviar-se através do ducto arterioso.
Aproximadamente, 25% dos bebês com hérnia diafragmática congênita morrem por insuficiência
pulmonar apesar dos cuidados pós-natais ideais, porque seus pulmões são muito hipoplásicos para a troca de
ar e existe muita resistência no fluxo sanguíneo pulmonar para suportar a vida extrauterina.
Pulmão acessório
Um pequeno pulmão acessório (sequestro pulmonar) é incomum. Quase sempre este se localiza na base
do pulmão esquerdo e não é funcional. Este não se comunica com a árvore traqueobrônquica e seu
suprimento sanguíneo é normalmente sistêmico. Massas maiores devem ser retiradas, pois estas possuem
uma tendência ao hiperfluxo do seu suprimento sanguíneo arterial sistêmico.