Mudança de Classe das Imunoglobulinas

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Mudança de Classe das Imunoglobulinas/anticorpos -isotipos:
● Em resposta à ligação do CD40L ao CD40, mais as citocinas, parte da progênie das células B ativadas que expressam IgM e IgD sofre o processo de MUDANÇA DE ISOTIPO OU CLASSE, DA CADEIA PESADA DA REGIÃO CONSTANTE. Levando à produção de anticorpos com cadeias pesadas constantes de diferentes classes, tais como γ, α e ɛ.
É fundamental para que ocorra essa mudança de classe a ligação das moléculas coestimuladoras CD40 que está na célula B e o seu ligante CD40L que está na célula T. Isso leva mais citocinas presentes no ambiente, influenciam diretamente a mudança de classe da célula B na cadeia pesada da região constante. Deixando de ser IgM para ser IgA, IgE ou IgG. Mudança de isotipo
A célula B que já amadureceu quando ativada para aquele patógeno, com auxílio da célula T ela muda de classe dos anticorpos de grande especificidade/grande afinidade pelo antígeno do patógeno, por exemplo o epítopo a qual foi criado. 
● A mudança de classe é observada em células B nos focos extrafoliculares (não é na zona da célula B e sim na zona de interseção da zona B com T), mais cedo, induzida por células T auxiliares extrafoliculares, e principalmente, nos centros germinativos da zona da célula B (zona folicular), impulsionada por células T auxiliar folicular, mais tarde. SERÁ EXCEPCIONAL/GRANDE. Bem produtiva produzindo e garantindo plasmócitos de vida longa e anticorpos de muita especificidade/neutralizantes com grande afinidade pelo antígeno do patógeno. 
As células T irão migrar para as zonas de célula B (região folicular do tecido linfoide secundário), criando células B e T, células dendriticas foliculares, um centro germinativo, onde haverá toda a mudança de classe e geração de plasmocitos secretores de anticorpos de vida longa. A célula B depois de ativada e após mudança de classe, ela se transforma em plasmocito secretores de anticorpos. Mesmo aquelas que não mudarem de classe, sem a participação de célula T, elas também produzem plasmocitos produtores de IgM (células totalmente diferentes da célula B), sendo maior.
● A mudança de classe em resposta a diferentes tipos de Mi-Or é regulada pelas citocinas produzidas pelas células T auxiliares que são ativadas na presença destes patógenos. 
- As células T irão auxiliar a célula B a mudar de classe pelo engajamento do CD40L com o receptor CD40 que está na célula B que fará com que essa célula receba os estímulos aos sinais de sobrevivência e ativação de fatores de transcrição que faz com que as células B comecem a produzir proteínas, enzimas necessárias para a mudança de classe. As citocinas são fundamentais para a resposta imunológica e mudança de classe. 
- Caso não tenha a célula T auxiliando a célula B na mudança de classe, ela não ocorrerá ou ocorrerá de forma mais restrita. Quando não houver a célula T auxiliar auxiliando, chama-se de respostas de células B-T independentes. Não tendo célula T ela fica dependente apenas de célula B, produzindo apenas IgM, muda de classe e na ausência de citocinas. O próprio reconhecimento da célula B pelo antígeno do patógeno, sendo eles epitopos multivalentes- do tipo LPS repetindo diversamente sobre o patógeno. 
- As células B tem várias IgM, e assim reconhece vários epitopos antigênicos, por exemplo LPS dando sinais de ativação para as células B. Se a célula B reconhece apenas um LPS por uma única IgM, ele não dará sinais de ativação e sinais de secreção de anticorpos como IgM e geração de plasmocitos.
- Já o IFN-gama produzido a partir de uma célula T do tipo I, esse IFN- gama auxilia essas células B a mudança de classe para produção de IgG, com seus subtipos IgG1, IgG3, assim por diante. 
-IgM – Ligam-se a cápsulas de bactérias ricas em polissacarídeos e ativa (ótimo ativador) o sistema complemento. A principal resposta imune humoral protetora contra bactérias. Antígenos deste tipo estimulam a secreção de IgM. A célula B produz na ausência de célula T, pois ela pode produzir antes que a ativação celular tenha ocorrido no individuo infectado – anticorpo natural, sendo produzido constantemente estimulado pela microbiota da flora intestinal e outros compartimentos respiratórios, epitélios, epiderme.
IgG – As imunoglobulinas G são super importantes, pois opsonizam (marcam o microrganismo para que os macrófagos/neutrófilos fagocitem). Bloqueiam a entrada de vírus e bactérias e promovem a fagocitose pelos macrófagos. Regulados pela citocina IFN-y. 
IgE – Respondem a helmintos e nas alergias, mediados por mastócitos e eosinófilos. Regulado pela IL-4.
A IL-4 produzida pela Th2, uma célula TH2 auxiliando a célula B terá a citocina de assinatura a IL-4 estimulando junto a CD40/CD40L (moléculas co-estimuladoras), auxilia na mudança de classe para produção de IgE.
IgA - Especificamente células B em TECIDOS DE MUCOSA mudam para IgA. Estimulada pelo TGF-β, produzido pelas células T e outras células. Além das citocinas TNF, BAFF e APRIL que também estimulam a mudança de classe para IgA, na ausência de T.
- Já as IgA, que possuem as citocinas presentes no ambiente, não terá a participação das células T produzindo essas citocinas, principalmente pelas citocinas presentes no ambiente onde estão as células B que serão ativadas, por exemplo em ambiente de mucosa intestinal, mucosa respiratória. Ambientes ricos em TGF-beta, BAFF, APRIL, isso faz com que haja mudança de classe para produção de IgA. Importantes na imunidade de mucosas, onde são transportadas através do epitélio e liberadas na luz do intestino e na superfície de revestimento do sistema respiratório. Importante para neutralizar microrganismos nestes ambientes. 
● A troca de classe ocorre porque as células B já amadurecidas terão em seu DNA os loci gênicos para produção desses subtipos e classes de imunoglobulinas. Ex: IgG, IgA, IgD..., basta apenas a presença de citocinas no ambiente e o auxílio da célula T ocorrendo na região constante do anticorpo expresso na célula B virgem (a mudança de classe ocorre nessa região). E a região variável já está lá, após o rearranjo genético da região variável na maturação das células B, VDJ podendo ocorrer mudanças na região. 
- A troca de classe é precedida pela ativação transcricional de genes da região C das cadeias pesadas, induzidas por citocinas.
- Caso não tenha citocinas por exemplo no LPS, não tem antígeno proteico e não haverá participação das células T auxiliando, as células B ativadas na presença do LPS de um microrganismo irão produzir apenas IgM – principalmente - e IgD de membrana (produzidas apenas por alguns tipos de microrganismo).
- Já a célula B virgem na presença do LPS, mais tem proteínas nessa estrutura haverá auxilio da célula T e produção de IL-4, ativando a mudança de classe para produção de IgE, e pode também produção de imunoglobulina G do tipo I (mas não é o que costuma ver).
- Já a célula B virgem na presença do LPS, mais proteínas no ambiente com TGF-beta haverá a mudança de classe para produzir o isotipo da IgA na mucosa intestinal.
- Na imagem vemos essas mudanças de classe na produção de imunoglobulinas específicas, funcionam de acordo com a citocina. Sem citocinas só temos a produção de IgM, sem mudança de classe.
● Sinais bioquímicos DEFLAGRADOS VIA CD40 trabalham em conjunto com sinais induzidos por CITOCINAS, para induzir a mudança de classe. 
● Tem que haver o engajamento do CD40/CD40L presentes na célula B e T induz a ativação da enzima DEAMINASE INDUZIDA PELA ATIVAÇÃO (AID) nas células B. Crucial para a Mudança de classe. A necessidade de sinalização via CD40 está bem documentada em humanos com deficiência em CD40, CD40L ou de AID. Ex: Síndrome de Hiper IgM, que levam o indivíduo a sucumbir por infecções repetitivas. Produção apenas de IgM.
- Os anticorpos de vida longa, de muita afinidade e muita especificidade relacionada ao antígeno acontece quando há participação da célula T, quando há mudança de classe. Quando há apenas IgM, muitas vezes ela não terá especificidade necessária e capacidade de debelar todos os tipos de patógenose nem a produção de plasmocitos de vida longa. 
● O mecanismo molecular da mudança de classe é um processo chamado de RECOMBINAÇÃO DE TROCA, em que o éxon VDJ (região variável do DNA) rearranjado que codifica um domínio variável de cadeia pesada Ig, recombina-se com o gene que irá codificar a região constante (C). Haverá ligação da região variável a região constante, havendo em si alterações sobre a constante (aproximação dos épsilon, gama ou alfa com a região variável já recombinada).
● Logo uma determinada região V pode se tornar associada a qualquer região constante (C) por meio da troca de classe. Ex. Troca uma classe IgM que já está na célula B virgem por uma classe dependente da AID e mais as citocinas do ambiente, além da ligação CD40/CD40L.
RECOMBINAÇÃO DE TROCA DE CLASSES - DE IgM para outra classe
● Isso é iniciado com a produção na quebra da fita dupla do DNA pela ação sequencial da AID, e das enzimas de reparo: uracil-DNA-glicosilase (UNG) e da endonuclease 1 apurínica/apirimidínica (APE1).
Tem a fita de DNA da célula B virgem expressando IgM em sua membrana, com seus loci gênicos para seus outros tipos de classe de anticorpos, IgE e IgA todos eles esperando para que haja troca de classes com auxílio das enzimas (citadas acima).
● AID por desaminação SUBSTITUI CITOSINA (C) por URACILA (U- base nitrogenada de RNA e não de DNA) (Causando um erro na fita dupla de DNA gerando alteração para que haja reparo, e durante esse reparo que ocorrerá a mudança de classe auxiliada pelas citocinas do ambiente). 
● A proteína de reparo DNA-PK também será acionada no final da quebra, inicia o reparo da quebra da fita dupla de DNA. O DNA intermitente é eliminado.
A fita de DNA na imagem já rearranjada com a região variável (VDJ) com a expressão de IgM de membrana e as outras classes que estão prontas para serem mudadas. 
AID quebra a fita de DNA, juntamente com as outras enzimas de reparo desse início de quebra (Depois de AID trocar citosina por uracila a enzima UNG REMOVE a Uracila devido ao seu erro e a endonuclease APE1 gera uma QUEBRA no local da fita dupla onde foi removido a Uracila). Após o momento de quebra do DNA, há aproximação da classe que a citocina está indicando para essa célula B mudar, que no caso da imagem é a classe C épsilon, onde há IL-4 no ambiente devido a aproximação. Unindo a C épsilon com a região VDJ variável da célula B, sendo ativada e deixando de ser virgem. 
Se tem auxílio da célula T ela muda de classe. Então aquela região épsilon vai se aproximar, havendo reparo do DNA (DNA-PK adicionando e retirando bases pra que haja o reparo e a sequência se torne correta). Tendo assim, o RNA mensageiro para expressão da região variável que já estava ali - VDJ, com a mudança de classe. Tem então RNA mensageiro para proteína épsilon dando origem a IgE e assim tem um plasmócito secretor de IgE. 
Isso que é mudança de classe, uma célula que antes produziria só IgM, mas com auxílio da célula T produzindo IL-4, houve mudança de classe para o tipo IgE. Assim, podendo ocorrer com outras imunoglobulinas a partir da citocina que estimulará. 
Há mudança de classe e também há uma hipermutação somática, na região variável. Então AID além de auxiliar na mudança de classes, ela também causa mutações na região variável da célula B. Então essa célula B que mudou de classe, agora a região variável dela irá sofrer um fenômeno chamado hipermutação somática, que chamamos de maturação de afinidade.
DNA intermitente é liberado durante a maturação de células B.
Maturação de afinidade através da hipermutação somática:
● É o processo que LEVA AO AUMENTO DA AFINIDADE DOS ANTICORPOS para um antígeno à medida que a resposta humoral dependente de T progride. E é o resultado da Hipermutação somática de genes V da Ig, seguida pela SOBREVIVÊNCIA seletiva das células B produtoras dos anticorpos de MAIOR AFINIDADE.
● A enzima AID (também será crucial) dependente de CD40/CD40L ativa o TNF-kb para que haja produção da enzima AID presentes em células B durante sua ativação, desempenha um papel fundamental na Maturação de Afinidade. Através de sua capacidade de desaminase do DNA, que converte resíduos de Citosina (C) em resíduos de Uracila (U), nos pontos de mutação, havendo depois o reparo, com consequente mudança na região do DNA, isso também acontece na região variável.
Na região constante ocorre também, e vai culminar na mudança de classe, ao mesmo tempo ocorrendo na região variável, sendo elas mutações (rearranjo), ocorrendo mutações especificas em regiões, havendo assim maturação da afinidade.
A região variável depois da mudança de classe, ela muta suas afinidades sendo mais especifica ao epitopo antigênico, reconhecendo muito melhor depois das mutações que sofreram. Maturação de afinidade – sendo muito mais alta (a célula B está sendo ativada, mudou de classe e a região variável que já era específica, agora se tornou muito mais específica para o antígeno, a afinidade aumentou muito mais)
● A estimulação repetida por antígenos proteicos dependentes de T, leva a um número crescente de mutações nos genes de Ig das células B presentes nos centros germinativos, específicas para o antígeno.
● O passo crucial na maturação de afinidade é a seleção das células B de MAIOR AFINIDADE para o antígeno estranho. As células B que irão sobreviver e se transformar em plasmocitos secretores de anticorpos de vida longa e células B de memória irão ter maior afinidade com o anticorpo, ocorrendo durante a maturação de afinidade. 
● A maturação de afinidade é resultado da HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA da região variável introduz mutações nas regiões variáveis das imunoglobulinas rearranjadas que aprimora a ligação do antígeno. As quais são mais afins aos antígenos nas reexposições. (Encaixe melhor) - maturação de afinidade vai ficando aprimorada- refinando a interação do anticorpo ao antígeno. Mostrando na imagem abaixo.
Nos primeiros sete dias na resposta primaria, gera uma resposta adaptativa com a produção de anticorpos a partir dos 7 dias, que é o tempo mínimo para ter uma resposta adaptativa, algumas podem demorar mais. Nesse período as hipermutaçoes tanto na cadeia pesada quanto na cadeia leve da região variável, começa a ocorrer as mutações.
A resposta primária dessa hipermutação/maturação de afinidade, o anticorpo ainda não tem o encaixe perfeito, pois ele está sendo gerado. Já na resposta secundária, as hipermutações são muito maiores e consequentemente, a afinidade deste anticorpo pelo epitopo (antígeno). Já na resposta terciária, irá ter muito mais hipermutaçoes e maturação de afinidades, aumento da afinidade do anticorpo (IgG, IgA, IgE) por epitopos (antígenos), clássicos de células de memória. 
Na resposta primária, há geração de células de memória, 14 dias depois você é resposto ao mesmo antígeno, já aquelas células de memória que já tiveram a sua hipermutação ou maturação de afinidade terão novamente para aquele antígeno especifico, já que irá ser reencontrado refinando mais ainda sua reposta secundária, porque sofreu novamente maturação, pois aquela célula de memória encontrou células B e células T de memória para o mesmo antígeno, ocorrendo maturação de afinidade novamente durante a ativação da célula B de memória, com auxílio da célula T de memória. 
Haverá melhoria na resposta dos anticorpos aos antígenos. Quando houver o terceiro encontro, daqui a 21 dias haverá mais maturação de afinidade, mais células de memória geradas no segundo encontro, novamente serão ativadas e haverá nova maturação de afinidade, a região variável sofrerá essa maturação de afinidade e assim ter um encaixe perfeito ao antígeno. A cada nova reexposição ao patógeno, nossa resposta fica muito melhor, principalmente via anticorpos. Porque a cada exposição, as células de memória melhoram a produção e especificidade dos anticorpos que ela produz. As células B de memória agora são específicas, por exemplo para a produção de IgG para o antígeno—melhoria a cada reencontro. Quando é feito a sorologia para anticorpos IgG ou IgA, se dosa a ligação destes anticorposaos antígenos, quando maior e mais reativadas as células de memória, maior será a especificidade desse anticorpo. Essa maturação de afinidade e hipermutação só ocorrem apenas na presença das células T, sendo assim ele é uma resposta T dependente, precisa delas para que ocorra.
● As células B que se ligam a esses antígenos nos centros germinativos com alta afinidade são positivamente selecionadas.
-Nessa imagem temos células T auxiliando a célula B, na região extrafolicular, havendo início da ativação da AID, faz com que produza várias células B diferentes/clones, devido a células T auxiliando na ativação da célula B. Depois ambas células migram para a zona de célula B na região folicular, havendo vários clones de células B que sofrem hipermutações na região variável diferentes. Sobrevivendo, aquelas que tiver melhor encaixe pelo antígeno, isso ocorrendo devido a maturação de afinidade, que selecionam as células B ativadas cujo o IgG ou IgE de membrana, seja muito afim do antígeno, porque houve mudança de classe e tem várias células B expressando a Ig de membrana. A maturação de afinidade que está ocorrendo, vai fazer com que ela se torne mais especifica ao antígeno. Quando uma célula dendritica folicular apresenta aquele antígeno, só reconhece a célula B com encaixe perfeito e outras que não tiverem não reconhecem e elas não recebem sinais de sobrevivência e morrem por apoptose. Já as que reconhecerem, recebem sinais de sobrevivencia e progridem gerando células B de alta afinidade pelo antígeno, através do seu receptor que mudou de classe. Depois se transforma em um plasmocito, secretor de anticorpos de vida longa durante longos períodos no nosso organismo. 
● Células B com RECEPTORES DE ALTA AFINIDADE, são mais eficazes em ligar ao antígeno, mesmo quando estes estão presentes em baixas concentrações no tecido linfoide secundário, na zona de célula B (região folicular do centro germinativo). As que não reconhecem o antígeno morrem por apoptose.
* Essa maturação de afinidade faz com que as células B que estão sendo ativadas, vão gerando imunoglobulinas especificas com regiões variáveis mutadas, e somente aquelas que tiverem muita afinidade com antígeno irá sobreviver e prosseguir, as que não tiverem morrem por apoptose Produção de células B que produza anticorpos de grande afinidade. Caso sejam fracos, não se ligam ao patógeno, liga frouxo. Somente as células de maior afinidade com regiões variáveis bem afim do antígeno (epitopo) sobrevivem. 
● Os isotipos de imunoglobulinas (anticorpos) são codificados por um agrupamento de genes de região C de cadeia pesada de imunoglobulinas.
 
AS REGIÕES CONSTANTES DAS Ig CONFEREM ESPECIALIZAÇÃO FUNCIONAL (EFETORA) AO ANTICORPO. 
Na imagem abaixo tem uma IgG secretada- Possui a região variável de contato com o antígeno, ocorrendo a hipermutação somática durante a maturação de afinidade, fazendo com que a região se torne ainda mais especifica pelo antígeno imunodominante, porque durante a maturação da célula B acontece a recombinação genica que faz com que a região variável fique muito afim do antígeno, depois durante a ativação da célula B onde ela está sendo ativada e é especifica para aquele antígeno, nesse momento ela modifica ainda mais a região variável para que aquele anticorpo se torne especifico/perfeito e de grande afinidade pelo antígeno- isso que acontece durante a maturação da afinidade que ocorre durante a ativação das células B. A região também que compõe a região variável, a região constante tanto da cadeia leve e pesada é chamada de região Fab de contato com o antígeno.
Já a região Fc que é onde há a mudança de classe, foi mudada na região IgG. A região Fc é a região que compete ao anticorpo a sua especificidade efetora da célula. É através dela que os macrófagos e neutrófilos reconhecem o anticorpo que está ligado ao patógeno. Os mastócitos e eosinófilos reconhecem o anticorpo ligado ao patógeno Por isso é a região que compete a atividade efetora a esses anticorpos. 
Exemplos: -Região Fc da IgG1 e IgG3: 
Local de ligação com os receptores Fc, presentes em fagócitos: macrófagos e neutrófilos.
-Região Fc da IgE: 
Local de ligação com os receptores Fc, presentes nos mastócitos, basófilos e eosinófilos.
OBS: Fato esse, que alguns Mi-Or possuem como estratégia de infectar o hospedeiro; a produção de proteínas que destroem os anticorpos. Ex: Proteína A e G (Staphylococcus) e Proteína D (Haemophilus), para que eles não sejam atingidos pelos anticorpos e serem opsonizados para serem fagocitados.
Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos: diferentes das células virgens- modificação de estruturas 
- Parte da progênie das células B que proliferam em resposta ao antígeno e com o auxílio da célula T se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos.
Os plasmócitos são células B completamente diferenciadas, morfologicamente distintas, comprometidas com produção abundante de anticorpos.
Plasmócitos gerados nos centros germinativos adquirem a habilidade de se alojar na medula óssea, onde são mantidos por citocinas da família BAFF. Permitindo assim que os plasmócitos sobrevivam por longos períodos, muitas vezes durante toda vida do hospedeiro.
● Duas a três semanas após a imunização com um antígeno T-dependente (com presença e participação da célula T), a medula óssea se torna um importante sítio de produção de anticorpos. Continuam a secretar anticorpos por meses a anos após o antígeno ter sido eliminado.
● Os anticorpos secretados entram na circulação e nas secreções das mucosa, mas os plasmócitos maduros, quando chegam a medula óssea, não circulam novamente.
●OBS: Entretanto, os plasmócitos secretores de IgA, permanecem em regiões de mucosa, como na mucosa intestinal e não vão para a medula óssea.
Geração de células B de memória e respostas imunes humorais secundárias:
- A produção de grande quantidade de anticorpos de alta afinidade com isotipos mudados é tremendamente acelerada após a segunda exposição aos antígenos.
Já foi falado que no segundo encontro das infecções dos antígenos, já há células de memória sendo reativadas para o mesmo antígeno, se tornando uma célula B de memória (produção de anticorpos específicos para esse patógeno). Célula B de memória será reativada por uma célula T de memória, gerando maturação de afinidade novamente e com produção de plasmocitos produtores de anticorpos, só que agora os anticorpos terão especificidade muito maior do que as IgG produzidas no primeiro encontro. 
O número de anticorpos no segundo encontro também é muito maior, porque já desde do primeiro contato se acumulou, então já parte de um início com muito mais células B de memória do que no primeiro encontro, gerando muito mais plasmocitos do que no primeiro encontro, que são de vida longa e migram para a medula óssea produzindo anticorpos de lá, e vão gerar novamente células B de memória mais especificas. Assim sucessivamente, aumentando a afinidade, graças a maturação. Se tivesse um terceiro encontro, no gráfico teríamos uma curva ainda mais robusta. 
- Anticorpos de alta afinidade são necessários para neutralizar muitos Mi-Or e /ou suas toxinas, e células B de memória montam respostas rápidas, de maior extensão e afinidade às infecções repetidas.
Vacinas
● Vacinas eficazes contra Mi-Or devem induzir essa maturação de afinidade (dependente das células T auxiliares) e a formação de células B de memória, e esses eventos ocorrem quando as vacinas forem capazes de ativar as células T auxiliares. Na fabricação das vacinas tem que ter essa preocupação de ter um mecanismo de produzir uma vacina que seja qual for o material/DNA/vírus morto ou atenuado ou de RNA seja qual for o tipo da vacina e de vetor deve ter a capacidade de ativar células T através das proteínas para auxiliar células B, aumentando a maturação de afinidade pois assim a vacina vai estimular os organismos a produzir anticorpos específicos, neutralizantes e opsonizantes ao máximo. Como é o caso do SARS-COV 2, com os anticorpos.
Respostas de anticorpos a antígenosindependente de células T:
- Muitos antígenos não proteicos, como polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T auxiliares. E esses antígenos e as respostas que eles desencadeiam são denominados timo-independente ou T-independentes (TI). Células B marginais e B1, são produtoras apenas de IgM (anticorpos naturais) no organismo, produzem plasmocitos de vida curta que irão secretar esses IgM, devido a não participação da célula T. Estudos mostram que são devidos aos microrganismos da nossa microbiota.
- Enquanto resposta a antígenos proteicos são chamados timo-dependente ou T-dependente (é no timo que as células T amadurecem), que em sua maioria são mediados por células B foliculares – células B clássicas que expressam IgM e IgD de membrana. Precisam do auxílio da célula T com proteínas para auxiliarem. Já outros subtipos de células B, são respondedoras primárias aos antígenos T- independente – que ainda devem ser amadurecidas.
- Os antígenos T-Independente mais importantes são polissacarídeos, glicolipídeos e lipídeos que induz a produção de anticorpo específico.
- A maioria dos antígenos T-Independente são multivalentes, sendo compostos por epítopos antigênicos idênticos e repetidos como o LPS. E esses antígenos multivalentes podem induzir o máximo de ligações cruzadas com o complexo BCR (que é IgM de membrana), levando a ativação de B sem o auxílio de células T. 
- Os anticorpos que são produzidos na ausência de células T são geralmente de baixa afinidade e não sofrem maturação de afinidade. São constituídos principalmente de IgM, com mudança de isotipo limitada a alguns subtipos de IgG e IgA, podem mudar de classe na ausência de T sendo essenciais as citocinas no ambiente. Essas limitadas mudanças de isotipos são favorecidas por citocinas produzidas nos locais de ativação da célula B, como TNF, TGF-β, BAFF e APRIL, para mudança de classes para o subtipo IgA.
Funções mediadas pelos anticorpos independentes de T:
- O significado prático dos antígenos T- Independente é que muitos polissacarídeos da parede celular das bactérias pertencem a essa categoria (multivalente). E a imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa do hospedeiro contra infecções mediadas por essas bactérias encapsuladas.
- NOTA: Por essa razão, indivíduos com deficiências congênitas ou adquiridas da imunidade humoral são especialmente suscetíveis a infecções potencialmente letais com bactérias encapsuladas: pneumococos, meningococos e Haemophilus, ricas em polissacarídeos.
- NOTA: Apesar da sua incapacidade de ativar T auxiliar, muitas vacinas de polissacarídeos, como a vacina para pneumococos (Streptococcus pneumoniae), induzem imunidade protetora de longa duração, na segunda exposição (rápidas e amplas) a esse polissacarídeo. Com produção de IgM a partir de células B de memória com a vida curta. Durando 5 a 10 anos após vacinação, sem células T. Se necessário faz a segunda dose da vacina. 
Distribuição e função das classes de imunoglobulinas:
● Anticorpos de diferentes classes atuam em locais distintos e possuem funções efetoras distintas.
● IgM, são sempre os primeiros anticorpos a serem produzidos, pois pode ser expresso sem a necessidade de troca de classe. Formam pentâmeros, importantes na ativação da via do complemento, presentes no plasma. Por isso quando se dosa IgM e significa que está no início da infecção ele se prioriza e aparece, pois ela é a primeira a ser produzida. A célula B quando encontra o antígeno ela já começa a produzir, antes mesmo de pensar em mudar de classe.
Troca de classe demora mais, por isso as vezes aparece uma semana depois da IgM.
● As IgG, IgA e IgE, são menores e difundem-se facilmente do sangue para os tecidos. IgA pode formar dímeros, mas IgG e IgE, são sempre monoméricas.
● A IgG opsoniza eficientemente os patógenos, para serem fagocitados, e ativa o complemento, são predominantes no plasma.
● Enquanto a IgA é uma opsonina menos potente e um ativador fraco do complemento.
● NOTA: Essa diferença de atuação entre IgG e IgA, tem explicação lógica; a IgG opera principalmente nos tecidos do corpo, onde células e moléculas acessórias - como o sistema complemento, estão disponíveis. Enquanto a IgA opera principalmente nas superfícies epiteliais – na mucosa, onde o complemento e os fagócitos geralmente não estão presentes, atuando assim a IgA basicamente como um anticorpo neutralizante, porque por exemplo na luz do intestino não terá macrófago, neutrófilo, muito menos o sistema complemento. Enquanto a IgG pode ser opsonizante e neutralizante.
● Os principais locais de síntese e secreção da IgA são o intestino, o epitélio respiratório, a mama em fase de lactação e várias glândulas exócrinas, com salivares e lacrimais que também liberam IgA. 
● NOTA: Os bebês recém-nascidos são especialmente vulneráveis a infecções, pois não sofreram exposição previa os Mi-Or do ambiente (sem memória imunológica e nem plasmócitos secretando anticorpos específicos para determinados patógenos). Seu sistema imunológico está em amadurecimento, logo a IgA é secretada no leite materno, e assim transferido para o intestino do lactante, protegendo-o. Para dar tempo dele gerar células de memória para que ele mesmo consiga se proteger ao longo do tempo. A IgA o protege nesse primeiro momento, até que ele consiga amadurecer totalmente o seu sistema imunológico. 
● NOTA: A IgG também é transportado da placenta à corrente sanguínea do feto durante a vida intrauterina. E ao nascer possuem níveis plasmáticos de IgG idênticos ao da mãe, pois houve o transporte de IgG da mãe para o bebê. 
As classes de imunoglobulinas são seletivamente distribuídas no corpo
IgG estão em diversos tecidos, ela se difunde, até o do bebê que está sendo gerado. A IgM presente na circulação sanguínea – ela é muito grande e não consegue se difundir. A IgA nos tecidos de mucosa respiratória e digestória e a IgE abaixo de superfícies epiteliais de todos os órgãos, pois é importante para se ligar a mastócitos e eles se encontram principalmente nessas regiões, para nos proteger de alguns tipos de infecções e nas doenças alérgicas também atua. 
● Os anticorpos IgG, IgA e IgM de alta afinidade podem neutralizar toxinas bacterianas, e elas não se ligam e não causam dano celular.
● Os anticorpos IgG e IgA de alta afinidade podem inibir a infectividade dos vírus (neutralizar ou opsonizar – favorecendo a fagocitose desses vírus bloqueados. Mas principalmente neutralizando a entrada desses vírus nas células do hospedeiro)
● Os vírus infectam as células pela ligação a um receptor específico de superfície celular, frequentemente uma proteína específica para o tipo celular que ele pode infectar. A maioria dos anticorpos neutralizam os vírus bloqueando diretamente a ligação viral aos receptores de superfície e também pode bloquear o evento de fusão.
● Os complexos antígeno: anticorpo (IgM e IgG) ativam a via clássica (dependente de anticorpos) do sistema complemento por meio da ligação à molécula C1q.