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Leucopenia. Trombopenia. PancitopeniaMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 104 | 1011 • Linfopenia: recuento de linfocitos menor de 1.000/mm3. Hay que tener en cuenta la gravedad y duración de esta. Puede estar producida por causas congénitas (como las inmunodeficiencias) o adquiridas (infecciones, enfermedades autoinmunes, neoplasias, sarcoidosis, insuficiencia renal, tratamientos). • Monocitopenia: cifra de monocitos < 200/mm3. Se relaciona con enfermedades autoin- munes, tricoleucemia, tratamientos con corticoides y quimioterapia. • Neutropenia: puede aparecer hasta en el 1 % de la población. Se clasifica como: leve (1.000-1.500/mm3), baja frecuencia de infecciones, se puede manejar de forma extrahos- pitalaria; moderada (500-1.000/mm3), mayor riesgo de infecciones, precisa seguimiento clínico y analítico, según clínica, y reserva medular, el tratamiento puede ser ambulatorio u hospitalario; grave (< 500/mm3), precisa ingreso habitualmente; muy grave: con < 100/ mm3, ingreso hospitalario siempre. ETIOLOGÍA 1. Congénitas (Tabla 104.2) 2. Adquiridas (Tabla 104.3) TRATAMIENTO Debemos prestar especial atención a las complicaciones infecciosas, ya que a veces presen- tan pocas manifestaciones clínicas. • Como medidas generales: suspender todo fármaco que pueda producir neutropenia, va- lorar la necesidad de aislamiento en función de la gravedad y duración. Mantener una buena higiene bucodental y cutánea. Evitar alimentos crudos. • Antibioterapia: no se recomienda profilaxis antibiótica de forma sistemática. Si hay fiebre asociada, iniciar antibiótico sistémico de amplio espectro frente a gramnegativos de for- ma empírica. • Se añadirá cobertura para grampositivos si persiste la fiebre, en portadores de dispositivos i.v. Posteriormente, valorar inicio de tratamiento antifúngico si persiste la fiebre a pesar de correcta cobertura. I. LEUCOPENIA Valor total de leucocitos por debajo de 4.000/mm3 (4 x 109/L), sobre todo a expensas de linfocitos y/o neutrófilos (Tabla 104.1). LEUCOPENIA. TROMBOPENIA. PANCITOPENIA MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1012 | Capítulo 104 Aproximación inicial a la leucopeniaTabla 104.1. Anamnesis Raza, antecedentes familiares, infecciones previas (edad, gravedad y duración), síndrome constitucional, enfermedades crónicas, fármacos, tratamiento con quimioterapia o radioterapia. Exploración física Úlceras en mucosas, adenopatías y organomegalias, erupciones o abscesos cutáneos. Bioquímica básica con función hepática, pancreática y renal Concentraciones séricas de vitaminas liposolubles (A, D, E), Vitamina B12, ácido fólico y cobre Hemograma Recuento y fórmula leucocitaria. Según el número y morfología, apoyarán un posible origen central. Frotis sangre periférica Revisión morfológica y cuantitativa de las 3 series. Existencia de formas atípicas (blastos). Estudio coagulación Incluir D-Dímero y fibrinógeno Clauss. Estudio autoinmunidad Test Coombs, Anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, despistaje lupus. Determinación de niveles de inmunoglobulinas séricas Inmunofenotipo por Otros estudios según hallazgos en FSP. citometría de flujo Serología vírica Sarampión, rubéola, hepatitis A y B, VIH, VEB Estudio médula ósea Si no se encuentra causa aparente o hay afectación de otras series, si hay sospecha de hemopatía maligna o infiltración neoplásica. Cultivos microbiológicos Hemocultivos, urocultivos, cultivos de catéteres y esputo. según focalidad infecciosa Pruebas imagen – Radiografía de tórax, abdomen – Ecografía abdominal/TC abdominal: valorar hígado, bazo y adenopatías. FSP: frotis sangre periférica; TC: tomografía computarizada; VEB: virus Epstein Barr; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Leucopenias congénitasTabla 104.2. Neutropenia congénita – Herencia AD, AR o ligada a cromosoma X. Neutropenia grave (síndrome grave (0,2 x 109 cel/L) con infecciones bacterianas, alteraciones de Kostman) neurológicas, a los 2-3 meses del nacimiento. Neutropenia cíclica – Herencia AD. Menos grave que otras neutropenias congénitas. Niños < 10 años. Neutropenia grave (0,2 x 109 cel/L), episodios cada 3 semanas de fiebre, gingivitis y úlceras en mucosas. Síndrome – Herencia AR. Insuficiencia pancreática exocrina, alteraciones Schwachman-Diamond óseas, citopenias, infecciones recurrentes. Herencia AD: herencia autosómica dominante; Herencia AR: herencia autosómica recesiva. • Factores estimuladores de colonias: G-CSF (5-10 µg/Kg/día subcutáneo), eficaz en pacien- tes con neutropenia prolongada e infecciones recurrentes, en pacientes con agranulocito- sis congénita, y en pacientes en nadir de quimioterapia con neutropenia grave-moderada. También se puede usar para acortar los periodos de neutropenia en la neutropenia cíclica. Leucopenia. Trombopenia. PancitopeniaMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 104 | 1013 Si la neutropenia es de origen desconocido, sin clínica infecciosa, y cabe la posibilidad de neoplasia mieloide subyacente, se recomienda no iniciarlo hasta que haya sido des- cartada. • Corticoterapia: se puede usar si hay un componente inmune e infecciones recurrentes. II. TROMBOCITOPENIA Disminución del número de plaquetas por debajo de 150 x 109/L (150.000/mm3). Se puede clasificar en leve (> 50 x 109/L), moderada (entre 20-50 x 109/L) y grave (< 20 x 109/L) (Tabla 104.4). Leucopenias adquiridasTabla 104.3. Fármacos Neutropenia postinfecciosa Hiperesplenismo Neutropenia crónica idiopática benigna Neutropenia neonatal aloinmune Neutropenia autoinmune Déficit nutricional Asociada a endocrinopatías Enfermedades de la médula ósea Neutropenia postquimioterapia – Cualquier fármaco puede causarlo. Producen neutropenia o agranulocitosis (ausencia total de neutrófilos). – Mecanismo inmune (primeros 7 días tras el fármaco) o por toxicidad directa medular (tras dos semanas-meses después). Úlceras orales con o sin fiebre, sepsis. – Más frecuente en niños. – Después de viriasis como sarampión, rubéola, hepatitis A y B, VIH, mononucleosis, enfermedad de Kawasaki, también tras infección por bacterias (tuberculosis, brucelosis, salmonelosis, por neumococo, parásitos y Rickettsias). Entre los protozoos, los más importantes Leishmaniosis y paludismo. – Neutropenia autolimitada, de corta duración. Infecciones más graves en neonatos, ancianos e inmunodeprimidos. – Cualquier proceso que ocasione hiperesplenismo. Neutropenia por secuestro de neutrófilos. – Se asocia normalmente a anemia y trombopenia. – Diagnóstico de exclusión. – Neutropenia leve con clínica variable. – Debido al paso transplacentario de anticuerpos maternos. – Clínica variable, desde asintomáticos a sepsis. – Dura semanas a pocos meses. – Debido a autoanticuerpos antineutrófilo. – Sola o asociada a enfermedades autoinmunes como LES, AR, síndrome Sjögren, síndrome Felty. – Déficit vitamina B12 y déficit de folato (suelen asociarse a anemia y trombopenia), déficit de cobre en relación con cirugía de bypass gástrico. – Hipopituitarismo, enfermedad de Addison, hipertiroidismo, hipotiroidismo. – Se suele asociar a otras citopenias. – Anemia aplásica, leucemias agudas, mielodisplasias. – Se asocia a otras citopenias. – Toxicidad directa medular. LES: lupus eritematoso sistémico; AR: artritis reumatoide; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1014 | Capítulo 104 Debe conseguirse una cifra > 50 x 109/L para realizar procedimientos invasivos como punción lumbar, gastroscopia con biopsia, anestesia epidural, biopsia transbronquial, biopsia hepá- tica, laparotomía. CLÍNICA Es importante determinar el riesgo hemorrágico, los recuentos de plaquetas mayores de 100 x 109/L no se suelen asociar a sangrado. El riesgo es mayor con recuentos < 20 x 109/L, si existe hemorragia de mucosas, si el origen es central o si se asocia a otro defectohemostático. En algunos casos, existe riesgo de trombosis asociada cuando nos encontramos ante una trombopenia inducida por heparina, si asocia un síndrome antifosfolípido, coagulación intra- vascular diseminada, microangiopatía trombótica, hemoglobinuria paroxística nocturna, o en casos de púrpura trombopénica idiopática (PTI) con algún trastorno trombótico concomitante. ETIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN (Tabla 104.5) Causas más frecuentes 1. Pseudotrombocitopenia No es una trombopenia auténtica, la existencia de criptoanticuerpos dependientes de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), anticoagulante que contienen habitualmente los tubos de hemograma, puede desencadenar la formación de agregados plaquetarios. Si se realiza el recuento con citrato o heparina la cifra de plaquetas es normal. Aproximación inicial a la trombopeniaTabla 104.4. Anamnesis Antecedentes hemorragia, Hª familiar, Hª obstétrica, administración fármacos/QT, alcohol, virus, vacunaciones, cirugía reciente. Exploración física Púrpura, hematomas, hemorragia de mucosas, trombosis, estigmas hepatopatía, manifestaciones neurológicas. Hemograma y estudio Aislada o asociada a otras citopenias. coagulación CID, hepatopatía, anticoagulante lúpico. Frotis sangre periférica Alteraciones en la morfología y recuento de plaquetas y otras series, linfocitos atípicos, parásitos. Autoinmunidad Anticuerpos antinucleares, test Coombs directo (síndrome de Evans), anticuerpos antiheparina y antifactor 4 plaquetario. Pruebas función Hipertiroidismo aumenta consumo, hipotiroidismo disminuye la tiroidea producción. Serología viral VIH, virus hepatitis, VEB, CMV, parvovirus B19. Estudio médula ósea Si existen dudas diagnósticas, presenta otras citopenias o no hay respuesta al tratamiento. Función plaquetaria Estudio de trombopatías hereditarias y adquiridas (pueden presentar o no trombopenia). Ecografía/TC Hiperesplenismo, procesos malignos. VIH: virus inmunodeficiencia humana; VEB: virus Epstein Barr; CMV: citomegalovirus; TC: tomografía computarizada; Hª: historia. Leucopenia. Trombopenia. PancitopeniaMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 104 | 1015 2. Trombocitopenia inmune primaria (PTI) • Es una de las causas más comunes de trombocitopenia. Puede presentarse a cualquier edad. Se debe a la producción de anticuerpos antiplaquetarios que actúan sobre glicopro- teínas de la membrana plaquetaria causando su destrucción. • Se clasifica en PTI primaria y PTI secundaria. En el segundo caso, puede asociarse con síndromes linfoproliferativos (LLC, SLPA), enfermedades reumatológicas (LES, SAF), infec- ciosas (VIH, VHC, CMV, VVZ, H. pylori) o inmunodeficiencias. • Cursa con manifestaciones hemorrágicas que suelen darse sobre todo cuando la trom- bopenia es grave. • Es un diagnóstico clínico y de exclusión. • Tratamiento: – Si recuento plaquetario < 20-30 x 109/L: indicación de tratamiento independientemen- te de la presencia o no de hemorragia (corticoides e inmunoglobulinas). – Si recuento plaquetario ≥ 20-30 y < 50 x 109/L: no se recomienda iniciar tratamiento si no hay hemorragia, aunque se recomienda el soporte con corticoterapia. Clasificación y diagnóstico diferencialTabla 104.5. CENTRALES (producción deficiente) Aplasia/hipoplasia – Anemia Fanconi. de la médula ósea – Anemia aplásica. – Fármacos. – Radiaciones. – Infecciones. – Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Trastornos – Síndromes mielodisplásicos. de la maduración – Déficits nutricionales. Procesos malignos – Leucemias agudas. – Linfomas. – Metástasis. PERIFÉRICAS (destrucción acelerada) Inmune Púrpura trombopénica idiopática (PTI). Lupus eritematoso sistémico (LES). VIH. Linfomas. Infecciones (bacterianas, virales, hongos). Síndrome antifosfolípido. Fármacos. Púrpura postransfusional. Síndrome Evans (anemia hemolítica). No inmune Coagulación intravascular diseminada (CID). Púrpura trombopénica trombótica (PTT). Síndrome hemolítico urémico (SHU). Preeclampsia-eclampsia. Síndrome HELLP. Hemorragia masiva. Por secuestro Hiperesplenismo. Hepatopatía. MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1016 | Capítulo 104 – Si recuento ≥ 50 x 109/L: en general, no está indicado el tratamiento. El tratamiento de primera línea se basa en glucocorticoides, asociados en algunos casos a inmunoglobulinas. Como tratamiento de segunda línea, se encuentra la esplenectomía, agentes trombopo- yéticos (romiplostim, eltrombopag) o rituximab. En caso de sangrado de extrema gravedad, puede plantearse la transfusión de plaquetas precedida de tratamiento con corticoides e inmunoglobulinas. 3. Microangiopatías trombóticas (MAT) Se caracterizan por anemia hemolítica microangiopática con esquistocitos en la extensión de sangre periférica, test de Coombs directo negativo, junto con afectación orgánica. 3.1 Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT): • Ligero predominio en mujeres, con edad media de presentación a los 30-40 años. • Se puede manifestar con clínica neurológica y afectación de otros órganos, aunque es poco frecuente la afectación renal. Se debe al déficit (congénito o adquirido) de ADAMTS13, enzima encargada de degradar los multímeros del factor de von Willebrand. • Su tratamiento se basa en la plasmaféresis, además de inmunosupresión en los casos adquiridos. 3.2 Síndrome hemolítico urémico (SHU): • Generalmente, niños < 5 años (4 meses-adultos). Sin predominio de sexo. • Se caracteriza por deterioro de la función renal y puede asociar diarrea hemorrágica, que está mediada por la toxina Shiga producida por Escherichia coli O15H7 y Shigella dysen- teriae tipo I. • El tratamiento es de soporte. En el SHU atípico, que está originado por deficiencias en el sistema del complemento, se utiliza también eculizumab (inhibidor de C5). • La plasmaféresis está recomendada, sobre todo si existen anticuerpos contra el comple- mento. 4. Trombopenia por fármacos • Se puede producir por un descenso de la producción o por destrucción acelerada de pla- quetas. • La disminución de plaquetas se suele producir a los 2 o 3 días de tomar el fármaco (si ya se había usado antes) o 7 días en caso de ser un fármaco nuevo. Suele normalizarse entre 1-10 días después de haber suspendido el fármaco. • Trombocitopenia inducida por heparina (TIH): es una entidad poco frecuente, que puede producirse tanto por heparina sódica como por heparinas de bajo peso molecular (HBPM), independientemente de dosis y forma de administración. Si tenemos la sospecha, la admi- nistración de heparina está contraindicada hasta completar el estudio. TRATAMIENTO • El tratamiento de las trombocitopenias depende de la causa subyacente. Es importante valorar el riesgo hemorrágico y considerar la retirada de fármacos que alteren la función plaquetaria (antiagregantes), hemostáticos locales (trombina local y antifibrinolíticos) o que aumenten el riesgo de sangrado (anticoagulantes). Leucopenia. Trombopenia. PancitopeniaMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 104 | 1017 • La transfusión de plaquetas es más eficaz en el caso de trombocitopenias de causa cen- tral, siendo su eficacia limitada en aquellas causadas por destrucción periférica; está contraindicada en microangiopatías trombóticas. • Una transfusión eficaz debe aumentar la cifra de plaquetas más de un 30 % a la hora y más de un 20 % a las 24 horas. • En pacientes con fracaso medular por quimioterapia, aplasia o leucemia aguda se recomien- da transfundir si la cifra de plaquetas es menor de 10 x 109/L o menor de 20 x 109/L si existen factores de riesgo asociado (sepsis, HTA no controlada, anomalías en la hemostasia). • En las trombopenias inmunes solo está recomendado transfundir si existe hemorragia grave y debe asociarse tratamiento con inmunoglobulinas y corticoides i.v. III. PANCITOPENIA Descenso de las 3 líneas celulares: Hb < 12 g/dl en mujeres o Hb < 13 g/dl en varones, con neutrófilos < 1.800/mm3(sobre todo si < 1.500/mm3) y con plaquetas < 150.000/mm3 (sobre todo si < 100.000/mm3) (Tablas 104.6 y 104.7). EMERGENCIAS ASOCIADAS A PANCITOPENIA: HOSPITALIZACIÓN INMEDIATA • Neutropenia (reciente diagnóstico o asociado a fiebre/infección). • Anemia sintomática (cardiopatía isquémica, inestabilidad hemodinámica, empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva). • Trombocitopenia (plaquetas < 10 x 109/L, o < 50 x 109/L asociado a sangrado). • Coagulación intravascular diseminada. Causas de pancitopeniaTabla 104.6. DESTRUCCIÓN/SECUESTRO Coagulación vascular diseminada (mecanismo de producción periférico) Hipertensión portal, cirrosis, hiperesplenismo FRACASO MEDULAR Anemia aplásica (mecanismo de producción central) Hemoglobinuria paroxística nocturna Fármacos Autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, sarcoidosis) Nutricional (anemia megaloblástica, alcohol) Infecciones virales (VIH, hepatitis, VEB) INFILTRACIÓN MEDULAR Leucemia aguda y crónica (mecanismo de producción central) Síndrome mielodisplásico Mieloma múltiple Cáncer metastásico Mielofibrosis Enfermedades infecciosas (Leishmaniasis) MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIASMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1018 | Capítulo 104 • Púrpura trombocitopénica (PTT), síndrome hemolítico urémico (SUH) u otra microangio- patía trombótica. • Sospecha de leucemia aguda. • Anomalías en frotis sangre periférica (microangiopatía, blastos). • Emergencias metabólicas (hipercalcemia sintomática, hiperpotasemia, síndrome de lisis tumoral). TRATAMIENTO Etiológico específico y de soporte de cada citopenia según orientación diagnóstica. BIBLIOGRAFÍA Andersen CL, Tesfa D, Siersma VD, Sandholdt H, Bjerrum OW, Feldin P, et al. Prevalence and clinical signi- ficance of neutropenia discovered in routine complete blood cell counts: a longitudinal study. J Intern Med. 2016;279:566. Arnold DM, Lim W. A rational approach to the diagnosis and management of thrombocytopenia in the hospitalized patient. Semin Hematol 2011; 48:251. Cárdenas JD, Botón Contreras ME, Lozano Ancín A. Leucopenia. Trombopenia. Pancitopenia. En: Julián-Ji- ménez A, coordinador. Manual de protocolos y actuación en Urgencias. 4ª Ed (Reimpresión 2016). Ma- drid; SANED SL: 2016.pp. 887-96. Gnanaraj J, Parnes A, Francis CW, Go RS, Takemoto CM, Hashmi SK. Approach to pancytopenia: Diagnostic algorithm for clinical hematologists. Blood Rev. 2018;32(5):361-367. Sanz MA, Carreras E. Manual práctico de Hematología Clínica. Ed Antares, 6ª edición; 2019. Aproximación diagnóstica de la pancitopeniaTabla 104.7. ANAMNESIS Antecedentes, alcohol, fármacos, tratamiento con QT/RT, síndrome constitucional, dolor óseo, infecciones, vacunas, cirugías. EXPLORACIÓN FÍSICA Úlceras orales, rash, lesiones cutáneas, artritis, ictericia, megalias, adenopatías, manifestaciones hemorrágicas, desnutrición. BIOQUÍMICA Función hepática, renal, LDH y bilirrubina indirecta. Estudio hormonal (TSH), perfil férrico, B12 y ácido fólico. HEMOGRAMA, COAGULACIÓN, SEROLOGÍA, MICROBIOLOGÍA, PROTEINOGRAMA, MARCADORES TUMORALES, INMUNOLOGÍA FROTIS SANGRE Permite ver reacción leucoeritroblástica, esquistocitos, PERIFÉRICA hipersegmentación de los neutrófilos (déficit de vitamina B12), determinación de reticulocitos (elevados sugieren cuadro hemolítico, hemorragia o hiperesplenismo, descendidos indican hipoplasia o aplasia medular). ECOGRAFÍA Presencia de HTP, hepatopatía, hiperesplenismo. ABDOMINAL ESTUDIO MÉDULA – Aspirado de la médula: informa de la citomorfología. ÓSEA – Biopsia: datos acerca de la arquitectura y celuaridad.
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