Apresentação Antigênica e Ativação de Linfócitos

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Apresentação Antigênica e Ativação de Linfócitos
Células T interagem com dendríticas,
macrófagos, linfócitos B ou qualquer célula
hospedeira infectada.
Receptores das células T: enxergam antígenos
apresentados por moléculas de superfície
celular e não antígenos em microorganismos
ou livres na circulação /fluidos extracelulares;
Receptores das células B: e produtos de
secreção (anticorpos), são capazes de
reconhecer antígenos em superfícies
microbianas e antígenos solúveis, bem como
antígenos associados a células; 
MHC: As moléculas do MHC são componentes
integrais dos ligantes que a maioria das
células T reconhece, porque os receptores de
antígenos das células T são realmente
específicos para os complexos dos antígenos
peptídicos estranhos e as moléculas do
próprio MHC. Existem dois tipos diferentes de
produtos do gene MHC chamados moléculas 
do MHC de classe I e moléculas do MHC de 
 classe II, que contém diferentes antígenos
proteicos (antígenos extracelulares que
sofreram endocitose e ant•genos 
 intracelulares citosólicos) e apresentam 
 peptídeos a diferentes subpopulações de
células T - células T CD4+ auxiliares e
linfócitos T CD8+ citotóxicos.
Tem função de erradicar infecções por
microorganismos intracelulares e ativar outras
células (macrófagos e linfócitos B) ;
Poucas células T virgens; 
As poucas células T específicas patrulham
constantemente todos os possíveis tecidos nos
quais os antígenos possam entrar ou ser
produzidos;
Células especializadas que capturam e
apresentam antígenos e ativam linfócitos T são
chamadas CÉLULAS APRESENTADORAS DE
ANTÍGENOS (APCs);
Células apresentadoras de Ag
 
Ana Caroline Mascarenhas de Almeida
Medicina
Os dois tipos de genes MHC são polomórficos, ou 
 seja, os genes de classe I e de classe II, codificam 
 dois grupos de proteínas estruturalmente
distintas, porém homólogas.
Os genes MHC são os genes mais polimórficos 
 presentes nos genomas de todas as espécies. 
Os genes MHC são codominantemente expressos
em cada indivíduo, ou seja, todo indivíduo 
 expressa alelos MHC em ambos os cromossomos 
 que são herdados de ambos os pais. Para o
indivíduo, isso maximiza o número de moléculas
do MHC disponível para ligar peptídeos para
apresentação às células T.
Quanto as funções gerais, podemos destacar as 
 seguintes:
Rejeição de tecidos em transplantes;
Apresentação de peptídeos próprios (que não
ativarão os LT pois estes aprenderam a não reagir
com moléculas do próprio durante a sua seleção 
 no timo) e não-próprios ao TCR do Linfócito T;
Indução da resposta imune adquirida: depois da 
 apresentação pelo MHC ao linfócito T, este ativa o 
macrófago para que a própria APC destrua o
microrganismo.
Mhc
 
As moléculas de classe I consistem de duas
cadeias polipeptídicas ligadas não-covalentemente: 
uma cadeia-α codificada no MHC (ou cadeia 
 pesada) e uma subunidade não codificada no 
 MHC, designada β2-microglobulina.
Ana Caroline Mascarenhas de Almeida
Medicina
Imunidade Adaptativa
Indução – estimulada por citocinas produzidas por
APCs e células do sistema imune inato e também
estimulada por composição genética.
Comprometimento – transcrição de determinados
genes (fatores de transcrição, enovelamento do
DNA).
Amplificação.
Diferentemente do MHC-I, o MHC de classe II
apresenta uma fenda peptídica bem mais ampla e 
larga. As moléculas do MHC de classe II são
compostas de duas cadeias polipeptídicas
associadas não-covalentemente, uma cadeia í
(geralmente mais pesada ou de mesmo peso da
outra) e uma cadeia í. Outra diferença do MHC-I, 
 ambas as cadeias do MHC-II são codificadas por 
 genes MHC polimórficos.
É modulada pela quantidade de ITAMs
(quanto maior a afinidade, maior o numero).
No processo de maturação: sinalização muito
forte (autoimunidade) – deleção/sinalização
adequada – seleção.
A ativação celular é aumentada por
correceptores – proteínas de sinalização
transmembrana que facilitam a ativação do
receptor antigênico – facilitam a fosforilação
do ITAM (CD4 e CD8).
Modulação da sinalização por receptores de
inibição: CTLA-4 e PD-I.
Receptores coestimuladores: segundo sinal –
B7. Ptns CD3 e (letra grega): associadas ao
TCR, transduzem sinais que resultam na
ativação da célula T. não tem papel no
reconhecimento antigênico, somente na
sinalização e expressão do TCR na superfície
Sinalização do receptor:
Balsas lipídicas: microdomínios da membrana
celular ricos em lipídeos – a sinalização do TCR e
do receptor coestimulador é iniciada nessas balsas
e a sinalização inicia rearranjos do citoesqueleto
que permitem que as balsas se aglutinem e
formem a sinapse imunológica.
Mobilização de ptns de superfície e moléculas
sinalizadoras intracelulares – sinapse imunológica
ou aglomerado de ativação supramolecular
(SMAC).
Ana Caroline Mascarenhas de Almeida
Medicina
Ativação de Fatores de
Transcrição
NFAT: necessário para a expressão dos genes
que codificam IL-2, IL-4, TNF e outras
citocinas.
AP-I: se associa fisicamente a outros fatores
de transcrição no núcleo e funciona melhor
em combinação com o NFAT. A ativação de
AP-I representa um ponto de convergência de
várias vias de sinalização iniciadas pelo TCR.
Envolvido em proliferação, diferenciação
celular e apoptose.
NF-kB: grupo de fatores de transcrição
proximamente relacionados que são
essenciais para a síntese de citocinas
(imunidade celular e inata).
Fatores de Transcrição:
Ativação de proteínas quinases ativadas por
mitógeno (MAP);
Via de Ras: quinase ativada por receptor
extracelular (ERK) – translocação de ERK para
o núcleo e transcrição de um componente;
Ativação da quinase Nterminal c-Jun (JNK) e
transcrição do segundo componente de AP-1;
Ativação de P38: ativação de vários fatores de
transcrição.
Via das Proteínas Quinase Ativadas por Mitógenos:
Aumento do cálcio citosólico – ativação de
calmodulina;
Cálcio + calmodulina – ativação de vias
enzimáticas;
Calcineurina - ativação de fatores de
transcrição (NFAT - fator nuclear das células T
ativadas).
Ativação da proteína quinase C (PKC) –
ativação de fatores de transcrição;
Ativação do fator de transcrição nuclear κB
(NF-κB);
Limitação de respostas exacerbadas e
autoimunidade;
Degradação de moléculas sinalizadoras;
CTLA-4: inibidor das interações entre B7 e
CD28 (coestimulação);
PD-1 (programmed death 1): bloqueio da
ativação de células T.
Vias de Sinalização mediadas por cálcio:
Vias de Sinalização mediadas por quinase C:
Inibição: