SP 2 2 - Calado estou errado se falo, dá briga! (Manhã)

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Faculdade Ages de Medicina
Disciplina: Tutoria
SP 2.2 - Calado estou errado... se falo, dá briga! 
Questões de aprendizagem:
1. Entender a fisiologia do ciclo menstrual (características clínicas)
2. Entender o funcionamento do eixo hipotálamo-hipofisário (o que acontece no começo, instabilidade do eixo, até a menopausa)
3. Caracterizar tensão pré-menstrual (TPM), suas causas e tratamento
4. Caracterizar a menarca, climatério e menopausa (manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento - farmacológico e não farmacológico), caracterizando os principais distúrbios relacionados a ele
5. Compreender as indicações e as contraindicações para terapia hormonal
Síntese Individual
1. Entender a fisiologia do ciclo menstrual (características clínicas)
A fisiologia menstrual é determinada pela sincronia extremamente refinada entre hormônios secretados por diversos órgãos, com ação autócrina e parácrina, e também pela atividade de neurotransmissores que atuam como inibidores ou estimuladores dessa secreção de hormônios. Todos os mecanismos ocorrem em torno do eixo principal composto por hipotálamo, hipófise e ovários – o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO) –, que recebe a interferência de áreas como córtex cerebral, adrenais e tireoide, e é modulado por hormônios secretados pelo hipotálamo (hormônio liberador de corticotropina – ACTH, do inglês, adrenocorticotropic hormone; hormônio liberador de tireotropina – TRH, do inglês, thyrotropin-releasing hormone; e dopamina), pela hipófise (prolactina e tireotropina – TSH, do inglês, thyrotropin-stimulating hormone) e pelo ovário (inibinas A e B, androgênios e hormônio antimülleriano – AMH, do inglês, anti-Müllerian hormone), além dos hormônios que compõem o próprio eixo. Sendo assim, alterações na secreção, no metabolismo ou na excreção desses hormônios ou de seus reguladores determinam o comportamento do ciclo ovulatório e interferem em sua regularidade, bem como no volume e na duração dos fluxos menstruais (Fritz e Speroff, 2011b).
2. Entender o funcionamento do eixo hipotálamo-hipofisário (o que acontece no começo, instabilidade do eixo, até a menopausa)
O eixo HHO é regulado por alguns hormônios essenciais para que ocorram o recrutamento, o desenvolvimento e a seleção dos folículos ovarianos, que culminam na extrusão de um óvulo maduro e saudável, e na produção de hormônios esteroides sexuais femininos. A partir de comandos do córtex cerebral, o hipotálamo libera o hormônio secretor de gonadotrofinas (GnRH), do inglês, gonadotrophin releasing hormone, de maneira pulsátil. A pulsatilidade da secreção do GnRH é consequência da sua interação coordenada a outros neurormônios, gonadotropinas hipofisárias e esteroides gonadais, e regida por efeitos de retroalimentação que envolvem neurotransmissores excitatórios (glutamato, neuropeptídeo Y e norepinefrina) e inibitórios (endorfinas e dopamina). Também atuam nessa regulação fatores ambientais, tais como estresse, exercícios físicos e desnutrição, que podem atuar como inibidores. Além disso, o ambiente hormonal mais estrogênico ou progestagênico, dependendo da secreção ovariana, leva a alteração na amplitude e frequência desses pulsos, sendo, portanto, o comando central e periférico (Fritz e Speroff, 2011b) (Figura 3.1).
Os hormônios hipotalâmicos atingem a hipófise trazidos pelo sistema porta-hipofisário, uma trama vascular que descende pela haste hipofisária e comunica esses dois compartimentos. A hipófise, então, em resposta à secreção de GnRH, produz duas gonadotrofinas: hormônio folículo-estimulante – FSH (do inglês, follicle-stimulating hormone) e hormônio luteinizante – LH (do inglês, luteinizing hormone). O primeiro, FSH, como o próprio nome diz, tem por função estimular o recrutamento e o crescimento dos folículos ovarianos e a seleção para dominância até que o óvulo esteja maduro para ser fecundado; o segundo, LH, tem como finalidade produzir a luteinização das células somáticas foliculares (teca e granulosa), completar a maturação do óvulo e promover a ovulação (Fritz e Speroff, 2011b). A secreção de gonadotrofinas pela hipófise em resposta aos pulsos de GnRH também sofre retrocontrole pelos esteroides ovarianos. O estradiol ovariano tem basicamente um papel estimulador na síntese e armazenamento das gonadotrofinas, sendo seu papel liberador bastante acanhado. Ao contrário, a progesterona tem papel ativo na liberação das gonadotrofinas pela hipófise previamente sensibilizada pela ação dos estrogênios (Fritz e Speroff, 2011b) (Figura 3.1).
Finalmente, o ovário, em resposta aos comandos hipotálamo hipofisários, produz os esteroides sexuais, sendo eles os estrogênios e a progesterona (Figura 3.1). 
Os esteroides sexuais são produzidos a partir da molécula de colesterol obtida na dieta ou pela molécula endógena, produzida principalmente no fígado. 
A produção de esteroides sexuais pelo ovário envolve as populações de células da granulosa e da teca, por meio do “mecanismo das duas células”. Para que haja síntese de qualquer esteroide, é necessário que a célula tenha acesso ao colesterol plasmático ou a algum hormônio precursor àquele que será sintetizado.
A FORMAÇÃO DOS FOLÍCULOS OVARIANOS 
O folículo ovariano é composto por um óvulo central e duas outras populações de células somáticas que se dispõem em camadas: a granulosa, interna, e a teca, externa. Durante o período embrionário, as células precursoras das células germinativas migram para a região da crista gonadal, de forma que, por volta da quinta semana de desenvolvimento, o embrião terá o ovário formado (Palma et al., 2012). Essas células precursoras denominadas oogônias, ainda diploides, multiplicam-se a ponto de atingir uma população de 6 a 8 milhões de células, entre 16 e 20 semanas de gestação. Nessa fase, parte daquelas células inicia o processo de meiose para formar as células germinativas femininas e passa a ser denominada óvulos, mas agora com 23 cromossomos (22 somáticos e um sexual – X). Cerca de 75% dessas células entram em processo degenerativo e são perdidos ainda durante a vida intrauterina, de forma que, ao nascimento, a população de óvulos formados é reduzida a cerca de 2 milhões (Baker, 1963; Oktem e Urman, 2010) (Figura 3.3). Uma vez diferenciadas em óvulos, a camada de células estromais que os circundam transformam-se em células da granulosa inativas, com formato fusiforme, e, assim, dão origem aos folículos primordiais (Palma et al., 2012). Já a teca terá sua formação mais adiante, ao longo do desenvolvimento folicular. O processo de formação dos folículos primordiais completa-se até o sexto mês depois do nascimento (Oktem e Urman, 2010), mas a divisão celular do óvulo fica estacionada no diplóteno da primeira meiose e assim permanece durante o período da infância. Apesar do estado de quiescência( baixa atividade metabólica )em que se encontram durante a infância, o processo de atresia (estreitamento) dos folículos primordiais continua a ocorrer, de maneira que grande parte da população de células germinativas não chega à fase adulta reprodutiva; quando a puberdade chega, aquela população já está reduzida a pouco mais de 400 mil folículos primordiais, destinados ao abastecimento de todo o período de vida fértil da mulher (Figura 3.3) (Baker, 1963; Oktem e Urman, 2010; Monniaux et al., 2014).
FOLICULOGÊNESE E ESTEROIDOGÊNESE 
O ovário, em resposta à ação das gonadotrofinas, realiza basicamente dois processos: a esteroidogênese, ou produção de esteroides sexuais, e a foliculogênese, que é o recrutamento e o desenvolvimento dos folículos ovarianos. Esses dois processos, apesar de distintos, estão diretamente relacionados, uma vez que a produção de hormônios depende da proliferação e da atividade das células somáticas foliculares. 
O processo de foliculogênese tem início com o recrutamento folicular, durante o qual os folículos quiescentes tornam-se ativos e capazes de se desenvolver. Uma vez ativado e recrutado o folículo, as células da granulosa que o compõem sofrem transformação morfológica e tornam-se cuboides.Nesse momento, o folículo passa a ser denominado folículo primário.
O folículo primário inicia o seu crescimento multiplicando o número de camadas das células da granulosa ao redor do óvulo e é considerado folículo secundário ao completar duas camadas de células da granulosa. Aqui se inicia também a formação das células da teca, que se originam do estroma perifolicular. A partir desse estágio, secundário, o folículo passa a ser mais sensível à ação do FSH, o qual determina a proliferação de células da granulosa e leva o folículo ao estágio terciário, com três camadas. Finalmente, o folículo pré-antral multilamelar, com quatro ou mais camadas, torna- se claramente dependente do FSH – essa dependência do FSH inicia-se a partir do estágio secundário e, antes disso, outras moléculas são responsáveis pela progressão do folículo, tais como: ativinas, BMPs (do inglês, bone morphogenetic proteins) e GDF-9 (do inglês, growth-differentiation factor 9) (Fritz e Speroff, 2011c). 
Também compõem o folículo as células da teca, que se proliferam e passam a produzir androgênios pelo estímulo do LH. Apenas as células da teca, externas no folículo, são vascularizadas, de maneira que são as únicas com acesso ao colesterol plasmático e, portanto, as únicas com capacidade de produzir os primeiros esteroides da cascata. Sendo assim, cabe à teca produzir progesterona e androgênios, os quais entram nas células da granulosa por difusão e, por ação da enzima aromatase, se convertem em estradiol pela ação do FSH (Fritz e Speroff, 2011c). A granulosa avascular (Fraser e Lunn, 2001) converte apenas os precursores que lhe são oferecidos pela teca. A produção de estradiol pela granulosa é proporcional ao número de células da granulosa que se prolifera no folículo, tendo impacto sistêmico em diferentes órgãos, inclusive o útero. Tal interação entre as células da teca e da granulosa para a produção de esteroides sexuais ovarianos é chamada de “mecanismo das duas células” (Figura 3.4), em que cada célula tem seu papel bem definido, variável de acordo com a fase do ciclo (Fritz e Speroff, 2011c).
Quando o folículo atinge a condição multilamelar, as células da granulosa começam a secretar o fluido folicular, que se acumula entre as células e cria lacunas que se confluem e formam a cavidade folicular ou antral – define-se o estágio de folículo antral. O fluido tem função de facilitar a troca de substâncias entre as células da granulosa e óvulo no chamado crosstalk folicular e exerce regulação do processo de maturação do óvulo (Fortune et al., 2004; Bianchi et al., 2016). Além dessa função de mediador, o fluido folicular tem papel no processo de ovulação. O acúmulo do fluido no interior do folículo permite crescimento rápido, de maneira que o folículo cresce de 15 a 20 mm em cerca de 10 dias. O crescimento do volume de fluido folicular ocorre em direção à superfície do ovário, onde a resistência do tecido é menor, já que no estágio pré-ovulatório, quando o volume folicular é máximo, apenas uma camada de células do epitélio germinativo ovariano (camada que recobre o ovário) separa o folículo da cavidade peritoneal – é o chamado estigma ovulatório –, o que facilita a extrusão do óvulo para a cavidade pélvica (Fritz e Speroff, 2011c). 
A cavidade antral que se forma no folículo promove a diferenciação das células da granulosa em dois tipos com funções distintas: as células da granulosa do cumulus (CC), que são aquelas que permanecem aderidas ao óvulo, e as células da granulosa mural (CGM), que compõem a parede do folículo juntamente com a teca. As CCs têm função predominante de suporte ao crescimento e diferenciação do óvulo, além de produção do ácido hialurônico, que permite a expansão do cumulus para o êxito ovulatório; em contrapartida, as CGMs têm função endócrina mais proeminente, sendo a esteroidogênese nessas células francamente superior à das CCs. A proximidade ou não do óvulo tem papel fundamental na determinação das características específicas dessas duas populações celulares (Li, 2000). Também em decorrência da expansão do antro pelo aumento de fluido folicular, as células circunjacentes do estroma são comprimidas e definem a formação da camada mais externa da teca, denominada de teca externa. Sendo assim, na fase antral, o folículo possui, além do óvulo, quatro populações de células distintas: as células da granulosa mural, da granulosa do cumulus, da teca interna e da teca externa.
A cada ciclo, cerca de mil folículos são recrutados, ou seja, saem do estado de quiescência para tornarem-se ativos. Esse processo de desenvolvimento inicial do folículo tem duração estimada de cerca de 175 dias, ou seja, o folículo selecionado para ovulação em um ciclo necessita de três a quatro meses de desenvolvimento a partir do recrutamento (Gougeon, 1986). Todos eles iniciam seu desenvolvimento, porém, ao longo do processo de foliculogênese, a grande maioria entra em processo de atresia (Matsuda et al., 2012); essa perda de folículos é mais significativa na passagem de primordial para primário e de primário para secundário, mas ocorre durante todas as fases de desenvolvimento folicular, de maneira que apenas alguns, cerca de 8 a 20, chegam ao estágio antral. São esses os folículos com verdadeiro potencial de completar o seu desenvolvimento e atingir o estágio de maturidade – os chamados folículos antrais iniciais –, que refletem o pool de reserva ovariana, uma vez que são proporcionais ao número de folículos primordiais presentes no ovário (Monniaux et al., 2014). 
No estágio antral inicial, os folículos têm cerca de 2 a 8 mm de diâmetro. Nessa fase são dependentes de FSH para o seu crescimento e, portanto, possuem receptores para esse hormônio, que são autorregulados positivamente, ou seja, quanto maior a ação do FSH, mais receptores surgem na superfície dessas células, aumentando a sensibilidade do folículo a esse hormônio. Sendo assim, quanto maior o folículo, maior a sensibilidade ao FSH. Por algum motivo ainda não conhecido, um dos folículos do pool se destaca e apresenta crescimento mais acelerado que os demais, o que faz com que ele se torne cada vez mais sensível e responsivo ao FSH do que seus pares em crescimento. Nessa fase, a produção de estradiol é máxima, o que promove feedback negativo sobre a hipófise, reduzindo parcialmente a liberação de FSH na circulação (Fritz e Speroff, 2011a). Para aquele folículo maior e mais sensível, essa pequena queda na liberação de FSH não interferirá em seu desenvolvimento, entretanto, para todos os demais, haverá a desaceleração do crescimento, a qual culminará na atresia do folículo. Estabelece-se, dessa maneira, a dominância folicular, em que apenas um completará seu desenvolvimento e será ovulado, enquanto os demais sofrerão atresia (Matsuda et al., 2012).
Ao final da fase folicular, já como folículo pré-ovulatório, as células da granulosa passam a expressar também receptores para o LH, até então presentes apenas na teca. O aumento desses receptores na superfície das células granulosa, associado à redução dos receptores de FSH pelo mecanismo de autorregulação, leva à mudança no padrão de dependência do folículo do FSH para uma fase LH-dependente. A partir desse momento, a secreção de LH pela hipófise determinará a transformação luteínica dessas células, juntamente com a teca, além de dar início ao preparo do folículo para o processo ovulatório. É também nessa fase que a secreção local de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF – do inglês, vascular endothelial growth factor) estimulada pelo LH promove o aumento da vascularização local já na fase pré-ovulatória, mas de maneira mais significativa após a ovulação durante o desenvolvimento do corpo lúteo (Otani et al., 1999). Nesse momento, o folículo libera pequenas quantidades de progesterona (Guerrero et al., 1976), a qual atinge a hipófise previamente sensibilizada pelas altas concentrações de estradiol da fase final do crescimento folicular e promove a liberação das gonadotrofinas armazenadas, mais acentuadamente de LH (Couzinetet al., 1992). Esse pico de LH é fundamental para o término da maturação folicular e o desencadeamento da ovulação, que ocorrerá 36 horas após (Figuras 3.5 e 3.6) (Fritz e Speroff, 2011c).
Além de estimular a neovascularização local, o LH também tem papel na produção de substâncias proteolíticas e prostaglandinas. As primeiras serão responsáveis pela digestão da parede folicular, tornando-a mais fina e distensível. A segunda, a prostaglandina, agirá sobre as células de musculatura lisa que circundam o folículo, promovendo a contração delas e a ruptura do estigma ovulatório por conta da pressão sobre a superfície ovariana, liberando o óvulo, o fluido folicular e algumas células do cumulus oocitário na cavidade peritoneal. O complexo ovulado é, então, captado pelas fimbrias da tuba ovariana, onde inicia seu trajeto rumo ao útero. Além disso, o LH reativará a meiose do óvulo interrompida no diplóteno da segunda meiose. No momento da ovulação, o óvulo apresenta o primeiro corpúsculo polar estruído, porém a meiose somente se completará caso a fecundação ocorra (Fritz e Speroff, 2011c). 
As células da parede folicular que permanecem no ovário após a ovulação, composto por células da teca e por células da granulosa, ambas sensibilizadas para ação do LH, entram em processo de luteinização. A síntese de esteroides é direcionada para a produção de progesterona, a qual terá papel fundamental na transformação endometrial e nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário. 
MECANISMO DE ATIVAÇÃO FOLICULAR E A RESERVA OVARIANA 
O mecanismo de manutenção do repouso ovariano ainda não está completamente estabelecido. Sabe-se que há participação importante de um hormônio secretado pelos folículos menores, principalmente folículos secundários e antrais iniciais, denominado AMH. Embora esse hormônio tenha sido descrito primariamente em homens com a função de impedir o desenvolvimento dos ductos de Müller durante o período embrionário, sua descoberta em tecido ovariano a partir das 36 semanas de gestação até a menopausa suscitou a ideia da sua participação na reprodução feminina. Vários estudos têm demonstrado que o AMH atuando de maneira parácrina dentro do próprio ovário reduz a sensibilidade dos folículos à ação do FSH, mantendo-os em repouso (Durlinger et al., 2002). 
O AMH faz parte da superfamília das TGF-β (transforming growth factor beta), juntamente com as inibinas, ativinas, as proteínas morfogenéticas ósseas (bone morphogenetic proteins – BMPs), os fatores de crescimento e diferenciação (growth and differentiation factors – GDFs) e o complexo Kit e Kit-Ligand; todos eles parecem estar envolvidos no processo de ativação de folículos primordiais ou na manutenção de sua quiescência (Durlinger et al., 2002). A comunicação bidirecional entre as células da granulosa e óvulo (crosstalk) é imprescindível para a progressão do desenvolvimento folicular (Eppig, 2001). Essas moléculas de sinalização extracelular citadas acima estão diretamente implicadas nesse diálogo, são expressas e secretadas pelos óvulos e agem na regulação do recrutamento dos folículos primordiais (Knight e Glister, 2006), apesar de também terem papel no desenvolvimento folicular antral (Kim, 2012).
Outras vias de sinalização vêm sendo muito estudadas como responsáveis pela manutenção da quiescência folicular, tais como a via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). A ativação da PI3K é mantida por sinais extracelulares e parece ser responsável pela sobrevivência dos folículos primordiais (Liu et al., 2006). A comunicação entre os óvulos e as células da granulosa que os envolvem depende de suas sinalizações interativas, e o principal ligante-receptor é o receptor de proteína tirosina quinase (RPTK) ou Kit e seu ligante, Kit-ligante (KL), citados acima como membros da superfamília das TGF-β (Liu et al., 2006). O Kit encontra-se na superfície de todos os óvulos (em repouso e em crescimento) e o KL é também produzido pelas células da granulosa de todos os folículos (Gougeon, 2011). Nos estágios iniciais dos folículos, em que receptores de FSH ainda não são expressos, o crescimento folicular é dependente da sinalização do Kit com o KL (Albertini e Barrett, 2003), a qual ativa a via PI3K presente nos óvulos e conduz à ativação dos folículos em repouso (Gougeon, 2011). A via PI3K tem como inibidor o PTEN (homólogo da fosfatase e da tensina deletado no cromossomo 10), produzido no ovário como regulador de proliferação e sobrevivência celular (Kim, 2012).
Esse mecanismo complexo de sinalizadores depende da manutenção da integridade ovariana e da unidade folicular, de maneira que o crosstalk esteja preservado. Habitualmente essa comunicação é feita através das gap junctions, que são canais de comunicação intercelulares (Li e Albertini, 2013). Folículos retirados do ambiente ovariano são rapidamente ativados e entram em processo de atresia (Durlinger et al., 2002; Sun et al., 2015).
O ENDOMÉTRIO E A IMPLANTAÇÃO EMBRIONÁRIA 
O endométrio é composto de múltiplas camadas e pode ser dividido em duas porções distintas: a camada basal, responsável pelo processo de regeneração após a descamação menstrual, e a camada funcional, que se transforma de maneira mais ativa ao longo do ciclo e é descamada mensalmente na ausência de implantação embrionária (Fritz e Speroff, 2011d). As transformações endometriais que ocorrem em resposta a toda a produção hormonal ovariana têm como objetivo final o preparo do útero para a implantação do embrião formado. Nesse sentido, podemos dividir de maneira didática o ciclo menstrual em duas fases bastante distintas em termos de perfil hormonal. A fase de crescimento folicular, caracterizado pelo aumento das camadas de células da granulosa, crescimento do óvulo e produção predominante de estradiol, é denominada de fase folicular e ocorre na primeira metade do ciclo menstrual. Enquanto o período pós- ovulatório, caracterizado pelo desenvolvimento do corpo lúteo e a produção predominante de progesterona, é denominada fase secretora ou lútea e ocorre durante a segunda metade do ciclo menstrual. 
Um ciclo ovulatório normal dura em média de 24 a 38 dias (Munro, 2017); a duração do corpo lúteo saudável é sempre fixa, de 12 a 14 dias; sendo assim, o que varia entre diferentes indivíduos é a fase folicular, que pode ser maior ou menor dependendo do tempo que folículo leva para se desenvolver e ovular (Fritz e Speroff, 2011c).
O início da fase folicular é marcado pela descamação menstrual de um endométrio preparado no ciclo precedente no qual a implantação não ocorreu, portanto o papel inicial do estradiol é o de cicatrizar o endométrio cruento após a descamação. O epitélio endometrial é colunar e glandular, repleto de receptores estrogênicos, e, em resposta ao estradiol produzido pelo folículo, prolifera, evidenciando a pseudoestratificação e proliferação glandular de maneira que essas últimas coalescem ao final da fase proliferativa. Esse período é histologicamente marcado por inúmeras figuras de mitose. O estroma se modifica de denso a edemaciado e em seguida torna-se frouxo (Fritz e Speroff, 2011d).
A irrigação endometrial é feita por ramos das artérias arqueadas, que descendem das ilíacas internas. Ao margear o útero, as artérias arqueadas projetam vários ramos menores que penetram o miométrio perpendicularmente à cavidade endometrial e se responsabilizam pela nutrição miometrial e endometrial; são as chamadas arteríolas espiraladas. Paralelamente ao crescimento epitelial e estromal, ocorre o desenvolvimento dessas arteríolas espiraladas, que se desenvolvem até próximo à superfície epitelial do endométrio; esse aumento da vascularização local permitirá uma adequada irrigação do tecido em expansão. 
Os receptores de estrogênios na superfície das células são autorregulados pelo próprio estradiol, portanto, ao longo do ciclo, a sensibilidade local à ação desse hormônio aumenta na mesma proporção de sua produção. Quando o endométrio atinge certa maturidade e já está proliferado, ele passa também a expressar receptores de progesteronaque terão papel importante na próxima etapa do preparo endometrial, a diferenciação desse tecido durante a fase lútea (Fritz e Speroff, 2011d). A progesterona, em contrapartida, inibe os receptores estrogênicos, o que reduz seu efeito proliferativo.
Após a ovulação, a progesterona passa a ser predominante, e o endométrio já sensibilizado pelo estrogênio desacelera a atividade proliferativa e inicia a diferenciação das glândulas do epitélio pseudoestratificado, tornando-as mais tortuosas e promovendo o acúmulo de glicogênio e glicoproteínas no citoplasma dessas células. Essas substâncias terão papel importante na nutrição do embrião nos estágios iniciais da implantação, enquanto o trofoblasto ainda não recebe aporte sanguíneo adequado (Burton et al., 2001). Além disso, as arteríolas espiraladas tornam-se mais enrodilhadas e sua parede, menos resistente, a fim de facilitar a implantação e a invasão do vaso pelo trofoblasto. Essa fase secretora é assim chamada porque inúmeras glicoproteínas e peptídeos são secretados na cavidade endometrial a partir do endométrio, tais como imunoglobulinas e proteínas ligadoras (Fritz e Speroff, 2011d). 
O pico da produção de progesterona pelo corpo lúteo ocorre sete dias após a ovulação, ou seja, no meio da fase lútea. Nessa etapa, a diferenciação endometrial é máxima e é quando se espera que o embrião, geralmente fecundado na trompa, estará chegando ao útero, ou seja, é o momento em que a chance de implantação é máxima. Esse período, chamado de “janela de oportunidade”, dura apenas alguns poucos dias, após os quais o endométrio se torna menos receptivo e as chances de gravidez diminuem (Diedrich et al., 2007).
Ao adentrar a cavidade endometrial, dois a três dias após a ovulação, o trofoblasto embrionário inicia a produção de gonadotrofina coriônica humana – hCG (do inglês, human chorionic gonadotrophin), um hormônio com características moleculares muito semelhantes ao LH (Fritz e Speroff, 2011a). Por isso, o hCG se liga de maneira cruzada nos receptores de LH no ovário e mantém o estímulo sobre o corpo lúteo, o que manterá a produção de progesterona, capaz de estabilizar o endométrio enquanto a placenta em formação não se torna autossuficiente. É um processo simbiótico em que o hCG placentário (trofoblasto) mantém o corpo lúteo e a progesterona do corpo lúteo mantém o endométrio íntegro até que a placenta se desenvolva. Ao redor das 12 semanas de gestação, quando a primeira onda de invasão trofoblástica se completa, a produção de hCG pela placenta é reduzida e o corpo lúteo degenera gradualmente, mas agora a placenta já é autossuficiente na produção dos hormônios que manterão a gestação até o final (Atwood e Vadakkadath Meethal, 2016). 
Caso a implantação embrionária não ocorra, o corpo lúteo, que não receberá novos estímulos de LH, reduzirá a produção de progesterona, o que promove a liberação de enzimas líticas dos lisossomos e a liberação de prostaglandinas pelo endotélio dos vasos endometriais. Por ação das prostaglandinas, a musculatura lisa vascular sofre espasmos repetidos que levam à instabilidade do endométrio, isquemia do tecido em toda sua extensão e necrose. Todo esse processo culmina com a descamação de toda a camada funcional do endométrio, que, somando-se com um exsudato inflamatório, hemácias e enzimas proteolíticas, formará o fluxo menstrual, que marca o início de um novo ciclo. A eliminação do conteúdo uterino é facilitada pela ação de prostaglandinas no miométrio que induzem contração dele e pela presença de substâncias fibrinolíticas que liquefazem o tecido e a fibrina local (Fritz e Speroff, 2011d). O estancamento do sangramento menstrual será feito por uma combinação de vasoconstrição das espiraladas colapsadas, microtrombos que farão o tamponamento inicial dos vasos sangrantes e o efeito cicatricial do estrogênio, que será produzido a partir de uma nova onda de folículos em crescimento no novo ciclo que se inicia (Christiaens et al., 1982).
Embora bastante complexo, o maquinário reprodutivo feminino funciona de maneira sinérgica entre as estruturas do eixo HHO e o útero. O equilíbrio desse sistema pode ser facilmente modificado e o ciclo ovulatório, interrompido por alterações em diversos outros órgãos e sistemas do organismo feminino, sejam elas orgânicas ou funcionais. Nesse sentido, o entendimento da fisiologia do ciclo menstrual é imprescindível para o adequado diagnóstico e tratamento das irregularidades menstruais, infertilidade e outras queixas associadas ao ciclo reprodutivo feminino
3. Caracterizar tensão pré-menstrual (TPM), suas causas e tratamento
A síndrome pré-menstrual (SPM) refere-se a um conjunto de sintomas emocionais, comportamentais e físicos recorrentes durante a fase lútea do ciclo menstrual, que diminuem rapidamente com a chegada da menstruação, e afeta milhões de mulheres em idade reprodutiva.
EPIDEMIOLOGIA 
A prevalência da SPM na população tem sido superestimada por uma falha em aplicar os critérios de inclusão específicos. As estimativas chegam a 80% das mulheres em idade reprodutiva, que referem algum sintoma de mudança de humor ou queixa física relacionada com a segunda fase do ciclo menstrual, porém essas estimativas não diferenciam a severidade dos sintomas, nem o quanto eles interferem na funcionalidade na vida da mulher. A maioria dos sintomas é leve, bem tolerada e não interfere nas atividades diárias. A SPM clinicamente significante ocorre em 3% a 8% das mulheres (Deuster et al., 1999; Borenstein et al., 2005; Qiao et al., 2012).
O início dos sintomas está descrito na metade da segunda década de vida, e a demanda por tratamento geralmente ocorre na metade dos 30 anos. Muitas mulheres relatam aumento da severidade e duração dos sintomas com a proximidade da menopausa, talvez justificado pelo estresse crônico progressivo ao longo da vida reprodutiva (Halbreich et al., 2003; Valadares et al., 2006). 
Centenas de sintomas pré-menstruais foram relatados por mulheres com SPM, e os mais estudados são irritabilidade, tensão, depressão, inchaço, mastalgia e dores de cabeça (Valadares et al., 2006). 
FATORES DE RISCO 
Uma série de estudos avalia a influência genética na SPM, e vários deles mostram forte componente genético como fator de risco. Evidências preliminares sugerem risco para DDPM (Distúrbio distrófico pré menstrual) associado à variação genética do gene ESR1 (gene alfa do receptor de estrogênio) (Miller et al., 2010; Huo et al., 2007). 
Alguns fatores relacionados com a dieta têm demonstrado moderado risco para SPM, contudo isso pode refletir apenas um viés diante dos efeitos positivos de hábitos saudáveis em geral (Yonkers e Simoni, 2018). O aumento da ingestão de tiamina, riboflavona, ferro e zinco é um fator protetor, enquanto a alta ingesta de potássio pode aumentar o risco de SPM (Chocano-Bedoya et al., 2013). 
Também há evidências de que a adiposidade e a síndrome metabólica aumentam o risco de SPM, principalmente em mulheres com IMC acima de 27,5 kg/m2 (Bertone-Johnson et al., 2010; Hashemi et al., 2016). 
FISIOPATOLOGIA 
Ainda se encontra indefinida a etiologia precisa da SPM, o que dificulta a explicação da fisiopatologia da doença. Sabemos que há vários fatores complexos que podem predispor à síndrome envolvendo as esferas biológicas, psicológicas, ambientais e sociais. É consenso a relação dos sintomas da SPM e do DDPM com as fases do ciclo menstrual, porém os estudos não demonstram diferenças hormonais objetivas entre mulheres com e sem sintomas. Por outro lado, a supressão da função ovariana por ooforectomia ou supressão do eixo com uso de análogos de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) são capazes de resolver os sintomas da SPM. Existe uma tendência a interpretar SPM/DDPM como vulnerabilidade individual às modificações cíclicas hormonais fisiológicas, uma vez que diversos estudos demonstram concentrações normais de progesterona e estrogênio nas pacientes com esse diagnóstico, além da complexa interação entre os hormônios gonadais e neurotransmissores, que pode estar relacionadana gênese dos sintomas (Schmidt et al., 2017). 
Na busca de uma possível causa, realizou-se investigação de outros hormônios, como androgênios, cortisol, prolactina, endorfinas, hormônios tireoidianos e aldosterona, porém até o momento não há evidência suficiente quanto ao papel dessas substâncias. Os metabólitos da progesterona têm sido investigados pela associação dos sintomas com a fase lútea, porém também se observou que as concentrações séricas desses metabólitos, como a alopregnanolona e pregnenolona são similares em pacientes com SPM comparadas com mulheres normais (Bäckström et al., 2011; Martinez et al., 2016; Bixo et al., 2017). Como as dosagens da concentração periférica de alopregnanolona não são confiáveis, tem-se procurado investigar seu local de ação periférica: o receptor GABA-A (Gracia et al., 2009).
O neurotransmissor mais implicado nas manifestações clínicas da SPM é a serotonina, contudo também há dados que implicam a betaendorfina, o ácido gama-aminobutírico (GABA) e o sistema nervoso autônomo (Gracia et al., 2009). Pacientes com SPM, quando comparadas com controles, apresentam menores índices séricos de serotonina e menor captação plaquetária de serotonina. Captação alterada de serotonina plaquetária e diminuição no número de sítios de ligação de imipramina em plaquetas de mulheres com alterações pré-menstruais severas desde o início da fase lútea, bem como alterações em vários testes de estímulos, têm sido descritas. Um possível aumento agudo no tônus serotoninérgico, ou um desvio parcial na capacidade de ligação dos opioides endógenos, pode ser resultante da queda rápida dos esteroides gonadais, típica da fase lútea (Yonkers e Simoni, 2018; Gracia et al., 2009; Eriksson, 2014). 
A elevação da temperatura corporal durante o ciclo menstrual, o adiantamento de fase no sistema de produção de melatonina e anormalidades no sistema norepinefrinérgico são relatados na literatura, mas, em geral, as mulheres com DDPM não manifestam alterações consistentes de disfunção no eixo hipotálamo-pituitário adrenal nem na tireoide. Pouco se sabe sobre a influência de outros neurotransmissores – como a dopamina – na origem dos sintomas pré- menstruais, sendo um desafio aos pesquisadores (Valadares et al., 2006).
A exploração direta do funcionamento do cérebro em mulheres com e sem transtornos pré-menstruais produziu descobertas promissoras (Hantsoo e Epperson, 2015; Comasco e Sundstrom-Poromaa, 2015). As seções do córtex frontal exercem controle de cima para baixo em áreas do cérebro que recebem e integram a entrada emocional e física, como a amígdala. Sob condições hormonais adequadas, as diferenças nos circuitos podem levar as mulheres com PMS a terem maior dificuldade em exercer um controle do eixo (Comasco et al., 2014; Protopopescu et al., 2008). Isso pode levar à expressão de sintomas emocionais, impulsividade e prejuízo nas atividades diárias (Baller et al., 2013). Assim, os tratamentos que estabilizam sintomas emocionais e impulsividade podem ser benéficos. 
Causas ambientais podem também estar relacionadas à TPM. Entre elas, ressalta-se o papel da dieta. Alguns alimentos parecem ter importante implicação no desenvolvimento dos sintomas, como chocolate, cafeína, sucos de frutas e álcool. As deficiências de vitamina B6 e de magnésio são consideradas. Porém, até o momento, o papel desses nutrientes na causa ou no tratamento não foi confirmado (Halbreich et al., 2003). Os fatores sociais parecem exercer influência maior no agravamento de sintomas, não havendo estudos consistentes correlacionando-os etiologicamente ao DDPM.
DIAGNÓSTICO 
A SPM acomete a segunda fase do ciclo menstrual, de forma recorrente, interferindo nas atividades diárias da mulher. Sua confirmação diagnóstica acontece, geralmente, entre 25 e 35 anos de idade, quando os sintomas são mais consistentes, podendo ter relatos de início ainda na adolescência. 
Não existe um sintoma patognomônico para a SPM, sendo os mais comuns: a irritabilidade, a disforia e a tensão (Tabela 28.1). O quadro clínico é polimórfico, ou seja, tem variabilidade na intensidade dos sintomas, os quais podem mudar em cada mulher de acordo com a fase do ciclo menstrual, consequentemente dificultando o diagnóstico precoce e preciso (Halbreich et al., 2007).
O exame físico das pacientes e os exames laboratoriais não apresentam anormalidade característica. A anamnese deve ser detalhada, com enfoque nos ciclos menstruais, obtendo-se informações sobre os sintomas e correlacionando-os com a fase do ciclo menstrual, descrevendo a recorrência e a interferência com as atividades diárias (Yonkers e Simoni, 2018). 
Nas mulheres com ciclos menstruais irregulares na fase pré- menopausa, não é necessário fazer a investigação com exames laboratoriais, porém, nas mais jovens, com ciclos menores de 25 dias ou maiores de 35, deve-se determinar a etiologia da irregularidade dosando gonadotrofina coriônica humana (BHCG), hormônio tireoestimulante (TSH), prolactina e hormônio folículo-estimulante (FSH) (Yonkers e Simoni, 2018).
A anamnese deve questionar o uso de medicamentos, por exemplo, os anticoncepcionais, e correlacionar a melhora dos sintomas após o início deles. No entanto, apesar de não serem o tratamento de escolha para SPM, muitas pacientes relatam melhora significativa. O diário sintomatológico é um instrumento fundamental para ser utilizado durante a consulta médica, com a finalidade de caracterizar os sintomas em relação à fase do ciclo menstrual e sua variabilidade de intensidade (Tabela 28.2) a cada mês, podendo, assim, se excluir SPM quando os sintomas não estão relacionados à fase lútea.
O American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) recomenda que a SPM seja diagnosticada por meio dos critérios propostos pelo National Institute of Mental Health (NIMH) e pela Universidade da Califórnia. Já a DDPM é uma forma grave da SPM e segue os critérios diagnósticos da Associação Americana de Psiquiatria (APA) e do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – (DMS-V) (Tabela 28.3).
O ACOG define SPM como a presença de um sintoma (afetivo ou físico) que interfira nas atividades diárias por pelo menos os cincos dias que antecedem a menstruação nos últimos três ciclos consecutivos. 
O NIMH define SPM como o aumento da intensidade dos sintomas em 30% durante a fase lútea quando comparado com os dias de 5 a 10 do ciclo menstrual (utilizando instrumento padronizado, como o diário da sintomatologia em pelo menos dois ciclos consecutivos). 
A Universidade da Califórnia em San Diego caracteriza a SPM como a presença de um sintoma afetivo (explosão de raiva, irritabilidade, depressão, ansiedade, confusão e retração social) e somático (mastalgia, edema abdominal, cefaleia e edema em extremidades) durante os cincos dias que precedem a menstruação, com alívio dos sintomas do 4º ao 13º dia do ciclo menstrual, nos últimos três ciclos consecutivos. 
Os critérios diagnósticos para DDPM utilizando o DSM-V (Tabela 28.4) inclui a documentação usando o diário de sintomas físicos e comportamentais durante vários ciclos consecutivos (12 meses) que interfiram nas atividades diárias, e/ou a presença de cinco ou mais sintomas durante a semana que antecede a menstruação, melhorando após o início dela, bem como se devem excluir distúrbios psiquiátricos.
Pacientes com DDPM são associadas à diminuição da produtividade no trabalho, faltas periódicas e maior número de consultas aos profissionais de saúde. Alguns estudos sugerem aumento da idealização suicida. Nesse contexto, diante de qualquer manifestação mais grave, deve-se encaminhar para acompanhamento psiquiátrico. 
O diário registra os sintomas ao longo do mês para determinar o grau de variação sintomática de acordo com a fase do ciclo menstrual, devendo ser anotados durante meses consecutivos, para se obterem melhores detalhes e maior variabilidadede de sintomas. Dessa forma, as mulheres poderão ser categorizadas em três grupos de acordo com a gravidade da sintomatologia: sem alterações, SPM e DDPM. Infelizmentemuitas mulheres que sofrem de SPM ou DDPM não são diagnosticadas e tratadas, por outro lado, muitos outros casos são rotulados sem diagnóstico preciso.
O diagnóstico de SPM é desafiador nas pacientes sem menstruação, mas é possível naquelas com função ovariana normal e ovulação na ausência de menstruação (pacientes histerectomizadas com preservação dos ovários, submetidas a ablação de endométrio ou nas usuárias de dispositivo intrauterino de levonorgestrel). Essas mulheres experimentam sintomas cíclicos típicos de SPM/DDPM, mas não podem usar a menstruação como ponto de referência para seus sintomas. Nesses exemplos, o levantamento retrospectivo é essencial para documentar um padrão cíclico de sintomas que se repitam aproximadamente a cada 28 a 35 dias (Yonkers e Simoni, 2018). 
É importante usar critérios diagnósticos rigorosos e registro retrospectivo na avaliação de pacientes com queixa de SPM ou DDPM para excluir as pacientes com transtorno psiquiátrico, transição da menopausa, distúrbios tireoidianos (hiper ou hipotireoidismo), abuso de álcool e distúrbios do humor, como transtorno depressivo maior, transtorno depressivo menor, que podem requerer tratamento isolado ou em associação para determinada enfermidade.
TRATAMENTO 
Até o momento, nenhuma intervenção específica foi efetiva para tratar todas as pacientes, mas muitas opções estão disponíveis. A SPM tem etiologias biológicas e psicossociais múltiplas, e seu tratamento deverá refletir a severidade dos sintomas e prejuízos apresentados. 
É importante considerar que nenhum tratamento alivia todos os sintomas de forma igual, portanto a abordagem individualizada e multidisciplinar faz-se comumente fundamental. Um diagnóstico claro de SPM deve ser estabelecido e as mulheres não devem apresentar sintomas durante a fase folicular. Sugere-se que as queixas sejam documentadas em detalhe, por pelo menos dois ciclos, a fim de melhorar o tratamento e permitir que as terapias sejam direcionadas especificamente para cada subgrupo de pacientes (ACOG, 2000). 
Uma abordagem escalonada, começando com terapias não medicamentosas, é recomendada como tratamento, refletindo o grau de comprometimento associado aos sintomas. As estratégias terapêuticas devem adotar esquemas alinhados à realidade socioeconômica e às características de cada paciente, trabalhando com a adoção de mudanças dos hábitos de vida, exercícios físicos, psicoterapia e medicamentos diversos (Halbreich, 2003).
A maioria dos estudos sistemáticos tem avaliado a eliminação das flutuações hormonais e a supressão da ovulação ou a estabilização dos neurotransmissores com medicamentos antidepressivos ou ansiolíticos. 
É importante ressaltar que um diagnóstico claro de SPM ou DDPM deve ser estabelecido antes do tratamento ser considerado. Para mulheres com sintomas pré-menstruais leves que não interferem nas atividades diárias, sugere-se mudança de estilo de vida, como exercicios regulares e apoio psicológico. Embora essas intervenções não sejam bem estudadas, elas podem ser úteis para o organismo como um todo e deve ser recomendadas genericamente. No entanto, não está claro se os benefícios dessas técnicas são maiores do que um efeito placebo.
Mudanças no hábito de vida- Embora ainda existam controvérsias quanto à eficácia da atividade física no tratamento da SPM, acredita-se que a liberação de endorfinas e a alteração no nível dos hormônios esteroides circulantes decorrentes do exercício possam estar envolvidas na obtenção de melhorias das queixas pré-menstruais. 
Alimentação adequada também é recomendável nesses casos, devendo-se fracionar a dieta e reduzir a ingestão de alimentos ricos em cafeína, açúcar, carne vermelha e álcool. Deve ser aumentado o consumo de frutas, verduras, legumes, grãos, carboidratos complexos e água (Sayegh et al., 1995). A dieta hipossódica e com substâncias diuréticas como o abacaxi melhora a mastalgia, a distensão abdominal e o edema de extremidades. Substâncias que contêm triptofano podem ser mais atrativas na fase lútea por ser esse um precursor da serotonina. São ricos em triptofano os chocolates com maior concentração de cacau, morango, feijão, queijo e batata-inglesa. 
Para as pacientes que apresentam alterações do sono na SPM, é recomendado evitar atividades estressantes durante o período pré- menstrual e a adoção de um padrão regular de sono. Para mulheres com sintomas pré-menstruais leves que não interferem nas atividades diárias e no trabalho, a mudança do estilo de vida com atividade fisica e redução de estresse é recomendada.
Psicoterapia
Tratamento Medicamentoso - O tratamento medicamentoso deve ser preconizado para os casos refratários às medidas não farmacológicas de SPM e aos que caracterizam o DDPM. Medicações sintomáticas, vitaminas e minerais, diuréticos, combinações hormonais, fitoterápicos e antidepressivos estão entre os mais utilizados. Na enxaqueca pré-menstrual, o tratamento é feito à base de analgésicos, ergotamina e anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). 
Vitaminas e minerais- Tentativas de associar deficiências de vitaminas e minerais ao DDPM têm sido inconclusivas. Níveis normais de magnésio sérico e vitaminas A, B6 e E têm sido observados. Existem algumas evidências de que a vitamina E possa modular a produção das prostaglandinas. Sua suplementação bloquearia a diminuição do ácido gamalinoleico, reduzindo sintomas dolorosos. 
O magnésio é modulador da secreção de insulina pelo pâncreas. Sua suplementação para o tratamento da SPM mostrou-se eficaz. A ingestão excessiva de laticínios e cálcio pode levar à má absorção do magnésio. Níveis séricos de cálcio parecem estar diminuídos na fase pré- menstrual em algumas pacientes. O cálcio pode agir na supressão da secreção do hormônio paratireoide, reduzindo a irritabilidade neuromuscular e a reatividade vascular. A suplementação de cálcio (500 mg por dia) parece promissora no tratamento da SPM, com melhora dos sintomas, porém com efeito menor do que o uso de fluoxetina e aumento de risco de doença cardíaca (Thys-Jacobs et al., 1998).
Diuréticos - O uso de diuréticos por curtos períodos e em doses baixas durante a fase lútea melhora os sintomas de mastalgia, inchaço abdominal e edema de extremidades.
Tratamento Hormonal - A SPM e a DDPM são patologias cíclicas por definição e sua existência depende da flutuação hormonal, assim a supressão do ciclo ovariano poderia aliviar os sintomas. Talvez o método mais simples de induzir a anovulação seja o uso de contraceptivos hormonais orais combinados (ACHOs), idealmente com um intervalo reduzido de pílula ou administração contínua. O uso do ACHO é particularmente mais atrativo se a contracepção for uma prioridade. O uso de ACHO fornece, de forma consistente, resultados favoráveis, pois possibilita a diminuição dos sintomas fisiológicos e emocionais da SPM devido à manutenção do estado hormonal mais estável e à minimização dos efeitos colaterais do sangramento de privação (Pearlstein et al., 2005).
Análogos do hormônio liberador de gonadotrofina: Para as mulheres que não responderam ou não podem usar ISRS ou ACHO e apresentam sintomas graves, sugere-se a terapia agonista de hormônio liberador de gonadotropina. Uma forma de supressão da ovulação é o uso de agonistas do GnRH, que têm ação de downregulation sobre os receptores de GnRH no hipotálamo, levando à diminuição da produção de FSH e LH pela glândula pituitária, resultando em níveis diminuídos de estrogênio e progesterona. Embora os análogos do GnRH possam ser úteis no tratamento da SPM e DDPM, não são recomendados em vista da necessidade de terapia prolongada, seu alto custo e efeitos adversos. Por levar à menopausa farmacológica, GnRH agonistas são reservados para pacientes com sintomas severos que não responderam a outros tratamentos (Muse et al., 1984). Com a menopausa-like, a paciente poderá apresentar sintomas físicos e psíquicos desse período. Esses fármacos estão associados, se utilizados por tempo prolongado, a osteoporose, ondas de calor, sudorese e cardiotoxicidade.
Fitoterápicos- O alívio dos sintomas pré-menstruais pode ser alcançado com o uso de fitoterápicos, como a folha de framboesa, o óleo de prímula (2 a 3g por dia), Hypericum perfomatum (300 a 600 mg por dia), Ginkgo biloba (160 mg por dia), kava-kava (100 a 300 mg por dia) e o Vitex agnus castus (Jing et al., 2009). O mecanismo de ação dessas substâncias ainda é considerado incerto.
Antidepressivos- Algumas mulheres não respondem a tratamentos não farmacológicos e outras têm indicação imediata de tratamento medicamentoso, devido à gravidade do quadro. Medicações serotoninérgicas, especificamente inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), tornaram-se os fármacos de primeira linha no tratamento da SPM grave ou da DDPM, com estabelecida segurança e eficácia entre 60% e 70% (Marjoribanks et al., 2013). Um efeito benéfico pode ser esperado no primeiro ciclo. Se a resposta for insuficiente, a dose pode ser aumentada no ciclo subsequente. A terapia com ISRS parece ser mais eficaz para sintomas de humor do que sintomas somáticos. Os ISRSs podem ser administrados de forma contínua ou intermitente.
As medicações mais utilizadas são a fluoxetina (20 a 60 mg por dia), a sertralina (50 a 200 mg por dia) e a paroxetina (10 a 30 mg por dia). Também se mostraram eficazes o citalopram (20 a 30 mg por dia), escitalopram (10 a 20 mg por dia) e venlafaxina (75 a 150 mg por dia). Entre os efeitos colaterais dos ISRSs estão a cefaleia, diarreia, náuseas, insônia e queda de libido. Os sintomas indesejados podem ser minimizados com a redução da dose do fármaco ou o uso apenas na fase lútea. A duração ideal do tratamento é desconhecida. Muitas vezes, a terapia é feita por um ano e depois é discutida a dimnuição da dose, descontinuação ou terapia intermitente. As mulheres com sintomas recorrentes normalmente precisam de tratamento até ficarem grávidas ou completarem a transição da menopausa.
Cirurgia - A cirurgia é considerada o último recurso para os casos com sintomas severos e incapacitantes que responderam ao agonista de GnRH e à terapia hormonal durante pelo menos seis meses. Três estudos observacionais encontraram ooforectomia bilateral, geralmente com histerectomia concomitante, para serem efetivos para esses pacientes, mas devem ser consideradas os seguintes critérios antes de recorrer a uma abordagem cirúrgica do tratamento (Johnson, 2004):
- O diagnóstico de PMDD deve ser confirmado com registro prospectivo de sintomas; 
- A terapia agonista da GnRH deve ser a única abordagem médica que tenha sido eficaz e deve ter sido efetivamente efetiva por um mínimo de seis meses; - A prole definida;
- A necessidade de mais anos de terapia (mulher jovem).
4. Caracterizar a menarca, climatério e menopausa (manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento - farmacológico e não farmacológico), caracterizando os principais distúrbios relacionados a ele.
A menarca ocorre geralmente em 2 a 2,5 anos após o início da telarca (Marshall e Tanner, 1969; Biro et al., 2006; Taranger et al., 1976). Para Damiani (2002), cerca de 15% das crianças podem apresentar a pubarca antes da telarca.
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o climatério corresponde ao período
de vida da mulher compreendido entre o final da fase reprodutora até a senilidade. Em
geral, varia dos 40 aos 65 anos. Nesse período ocorre a menopausa definida como a
interrupção permanente da menstruação e reconhecida após 12 meses consecutivos de amenorréia.
No climatério observa-se diminuição da fertilidade e, progressivamente, declínio da
produção de estradiol pelo ovário, embora mantenha certo equilíbrio hormonal pela
maior produção de androgênios e sua conversão periférica em estrogênio.
A menopausa precoce ocorre quando se estabelece antes dos 40 anos de idade, e tardia
após os 55 anos.
O climatério é a fase de transição entre o período reprodutivo e o não reprodutivo da mulher, caracterizado por uma gama de modificações endócrinas, biológicas e clínicas, compreendendo parte da menacme até a menopausa. Essa, por sua vez, é definida como o último período menstrual, identificado retrospectivamente após 12 meses de amenorreia. O intervalo, do início dos sintomas de irregularidade menstrual até o final do primeiro ano após a menopausa, é chamado de perimenopausa. 
A menopausa é um evento fisiológico e inevitável que ocorre devido ao envelhecimento ovariano e sua consequente perda progressiva de função. Usualmente, ocorre de forma natural no final da quarta e início da quinta década de vida (Armeni et al., 2016), com variações devidas a diferenças étnicas, regionais, ambientais e comportamentais, como o tabagismo. Conforme dados de uma metanálise (Schoenaker et al., 2014) envolvendo os seis continentes mundiais, a idade média geral da menopausa no mundo foi descrita como 48,78 anos, variando entre 46 e 52 anos. A idade da menopausa foi reportada abaixo dessa média nos países da América Latina, assim como na África, Ásia e Oriente Médio (Schoenaker et al., 2014).
A menopausa que ocorre antes dos 40 anos de maneira espontânea ou artificial é chamada menopausa precoce. A importância dessa diferenciação se dá devido às implicações clínicas próprias do quadro e indicação específica de tratamento (Armeni et al., 2016).
Essas e outras etapas da vida reprodutiva feminina são regidas pela função ovariana e sua respectiva produção hormonal. Sua classificação é fundamental do ponto de vista clínico e científico, utilizando-se para o estadiamento aquele proposto em 2001 (Soules et al., 2001) e revisado em 2011 (Harlow et al., 2012) pelo Stages of Reproductive Aging Workshop: STRAW + 10. A classificação compreende a vida reprodutiva feminina desde a menarca e é dividida em três principais categorias (reprodutiva, transição menopausal e pós-menopausa) e suas subdivisões, totalizando 10 categorias descritas por uma terminologia-padrão. A base para diagnóstico e classificação nos estágios reprodutivos são as mudanças observadas no ciclo menstrual. Os sintomas apresentados e critérios de apoio descritos (contagem de folículos antrais, dosagem de hormônio antimülleriano (AMH), inibina B e hormônio folículo-estimulante – FSH) não são utilizados como critérios diagnósticos para mulheres saudáveis. Já para aquelas portadoras de síndrome de ovários policísticos e insuficiência ovariana primária ou para aquelas submetidas a procedimentos cirúrgicos capazes de alterar o ciclo menstrual sem determinar o esgotamento total dos hormônios ovarianos (ablação endometrial, ooforectomia unilateral ou histerectomia), o diagnóstico e a classificação devem ser realizados baseando-se nos critérios de suporte e sintomatologia, já que mudanças no ciclo menstrual podem ser explicadas pela patologia de base (Harlow et al., 2012).
PATOGENIA 
A menopausa, apesar de poder ser influenciada pelo eixo hipotálamo hipofisário, é um evento ovariano secundário à atresia fisiológica dos folículos primordiais; sua ocorrência pode ser natural ou artificial, após procedimentos clínicos ou cirúrgicos que levem à parada da produção hormonal ovariana (Speroff, 2002).
A produção de folículos ovarianos pelas mulheres se inicia a partir da oitava semana de vida intrauterina por meio da rápida multiplicação mitótica das células germinativas. Já o envelhecimento do sistema reprodutivo inicia-se pouco tempo depois, ativando o processo de apoptose celular após atingir o número máximo de folículos primordiais – cerca de 7 milhões –, por volta da vigésima semana de gestação. Até o nascimento, cerca de 70% do pool folicular será perdido por meio desse processo, e ao chegar à puberdade, fase em que os ovários se tornarão funcionalmente ativos, restarão em média 300 a 500 mil folículos (American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice, 2014; Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008).
Até que seu número se esgote na pós-menopausa, os folículos crescem e sofrem atresia de forma contínua. Esse processo é irrecuperável e ininterrupto, independentemente de situações comogravidez ou de períodos de anovulação. Dos milhões de folículos formados na vida intraútero, apenas 400 terão seu crescimento resultando em ovulação durante o menacme; o restante é perdido pelo processo de atresia. O declínio paralelo da quantidade e qualidade dos folículos contribui para a diminuição da fertilidade. Além disso, o consumo do pool folicular com o passar dos anos determina alterações hormonais importantes, responsáveis pelas alterações fisiológicas características do período peri e pós-menopáusico (Speroff, 2002; American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice, 2014).
A transição menopausal é caracterizada pela irregularidade do ciclo menstrual devido à variabilidade hormonal e ovulação inconstante. A diminuição maciça do número de folículos ovarianos resulta na queda gradual da inibina B, que, por sua vez, desativa o feedback negativo sobre a hipófise, liberando a secreção de FSH na tentativa de aumentar o recrutamento folicular. O resultado dos níveis elevados de FSH é a aceleração da depleção folicular até o seu esgotamento (Burger et al., 2008; Hale et al., 2014).
Enquanto houver folículos suficientes, a ovulação ainda é mantida e os níveis de estradiol permanecerão dentro da normalidade. A contínua perda da reserva folicular diminui os níveis de estradiol que não são mais suficientes para estimular o pico de hormônio luteinizante (LH), encerrando, assim, os ciclos ovulatórios. Sem a ovulação propriamente dita, não há produção de corpo lúteo e consequentemente de progesterona, além de os níveis de estradiol não serem suficientes para estimular o endométrio, levando à amenorreia (Burger et al., 2008; Hale et al., 2014).
Na pós-menopausa, na tentativa de estimular uma adequada produção de estradiol pelos ovários, a hipófise é ativada por picos de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) e secreta grandes quantidades de gonadotrofinas, levando as mulheres a um estado de hipogonadismo hipergonadotrófico. Devido à redução da resposta ovariana às gonadotrofinas, os níveis de FSH e LH são marcadamente elevados nos primeiros anos após a menopausa, decrescendo com o envelhecimento (Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008; Burger et al., 2008).
O AMH, marcador do número de folículos ovarianos em crescimento, diminui para níveis indetectáveis na pós-menopausa (Broer et al., 2014). Em estudos recentes, o AMH tem-se mostrado um ótimo preditor do envelhecimento ovariano (Broer et al., 2014; Moreau et al., 2018; Kim et al., 2017).
Com a diminuição da massa folicular, ocorre relativo aumento no estroma ovariano, porção responsável pela produção de testosterona e androstenediona. De maneira geral, a síntese dos esteroides androgênicos está diminuída, porém a produção remanescente é suficiente para manter os ovários ativos. Esses androgênios, principalmente a androstenediona, servem como substrato para a aromatização periférica (Burger et al., 2008; Hale et al., 2014).
A mulher pós-menopáusica não é totalmente desprovida de estrogênio, que segue sendo sintetizado em níveis muito menores. No ovário, a produção de estradiol é quase nula. Já, por meio da aromatização periférica da androstenediona no tecido adiposo, a produção da estrona é mantida e, mesmo em pequenas concentrações circulantes, passa a ser o principal estrogênio na pós-menopausa. Quanto à progesterona, não há mais produção (Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008; Burger et al., 2008; Hale et al., 2014).
O diagnóstico do climatério é clínico, não havendo necessidade de dosagens hormonais para confirmá-lo quando há irregularidade menstrual ou amenorreia e quadro clínico compatível. Porém, níveis de FSH acima de 40 mUI/mL e estradiol (E2) menores do que 20 pg/mL são característicos do período pós-menopáusico (Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008; Sobrac/NAMS, 2015)
CONSEQUÊNCIAS DO HIPOESTROGENISMO
Receptores estrogênicos existem em diferentes concentrações em vários locais do organismo – como pele, ossos, vasos, coração, diversas regiões do cérebro, mama, útero, vagina, uretra e bexiga – e a redução nos níveis de estrogênio circulante gera efeitos diferentes para cada mulher. As características individuais determinam perfis diferentes de biodisponibilidade de estrogênios com repercussões próprias no metabolismo e quadro clínico-laboratorial de cada paciente, podendo resultar no comprometimento da qualidade de vida. Apenas em torno de 15% das mulheres não apresentarão sintomas no período do climatério (Thurston e Joffe, 2011) 
Alterações no ciclo menstrual 
A queixa mais frequente na transição menopausal é a irregularidade menstrual, com alteração na intensidade do fluxo, na duração ou frequência da menstruação. Essa irregularidade reflete os ciclos anovulatórios cada vez mais comuns e, por consequência, as alterações no padrão de secreção tanto do estrogênio quanto da progesterona tendem a se iniciar com encurtamento dos ciclos e progredir para períodos de amenorreia cada vez mais longos até a parada total. A amenorreia prolongada é característica da deficiência de estrogênio. O padrão de fluxo menstrual também pode variar, sendo comum ocorrer sangramento aumentado (Burger et al., 2008)
Nessa fase, o desenvolvimento de patologias orgânicas como miomas e pólipos é favorecido e, nos casos de sangramento uterino intenso, é mandatória a investigação e exclusão de patologias endometriais, com atenção às hiperplasias endometriais e ao carcinoma de endométrio (Burger et al., 2008; Sobrac/NAMS, 2015; Green e Santoro, 2009).
Sintomas vasomotores 
Compreende os episódios de fogachos e suores noturnos, resultando no sintoma mais comum da transição menopausal e pós-menopausa inicial, sendo referido por mais de 80% dessas mulheres (Blümel et al., 2011). 
O fogacho se manifesta como uma súbita sensação de calor intenso que se inicia na face, pescoço, parte superior dos troncos e braços, e se generaliza; além disso, é seguida por enrubecimento da pele e subsequente sudorese profusa. Observa-se aumento do fluxo sanguíneo cutâneo, taquicardia, aumento da temperatura da pele devido à vasodilatação e, eventualmente, palpitações (Freedman, 2014).
Além do impacto negativo na qualidade de vida, os sintomas vasomotores parecem estar associados ao aumento de risco cardiovascular, ósseo e cognitivo (Panel TNHTPSA, 2017). 
A fisiopatologia exata do fogacho não é conhecida. Entretanto, sabe-se que a redução dos níveis séricos estrogênicos provoca alterações em neurotransmissores cerebrais causando instabilidade no centro termorregulador hipotalâmico, tornando-o mais sensível a pequenos aumentos da temperatura corporal relacionados a alterações intrínsecas e ambientais. Outros fatores parecem estar relacionados, entre eles as alterações nas concentrações hormonais e nos sistemas serotoninérgico, noradrenérgico, opioide, adrenal e autonômico (Thurston e Joffe, 2017).
Cada episódio dura aproximadamente de 2 a 4 minutos e ocorre diversas vezes no decorrer do dia. É particularmente comum à noite, prejudicando a qualidade do sono e contribuindo para irritabilidade, cansaço durante o dia e diminuição na capacidade de concentração. Sabe-se que 87% das mulheres sintomáticas têm episódios diários de fogachos, e 33% delas apresentam mais de 10 episódios por dia (Freedman, 2014). 
A duração média dos sintomas vasomotores a partir da transição menopausal é de 7,4 anos, e 4,5 anos desse total são vivenciados no período pós-menopáusico. O tempo varia conforme a etnia, e o melhor preditor independente para a duração dos sintomas vasomotores e tempo de sintomas pós-menopausa é o início dos fogachos em estágios precoces da transição menopausal (Avis et al., 2015). Também está relacionado à maior duração dos sintomas: índice de massa corporal (IMC) elevado, tabagismo, grau de sensibilidade aos sintomas, ansiedade, percepção de estresse e sintomas depressivos (Avis et al., 2015; Freedman, 2014).
Alterações no sono 
Distúrbios do sono, incluindomenor duração, aumento nos episódios de despertar noturno e menor eficácia do sono, estão presentes em até metade das mulheres na pós-menopausa, com ênfase ao período perimenopáusico, devido às flutuações hormonais (Kravitz et al., 2011). 
Sabe-se que os fogachos têm papel definido no quadro clínico, pois os episódios noturnos aumentam o número de despertares noturnos, contribuindo para um sono de menor qualidade. Porém, além da percepção das alterações no sono, há evidências objetivas por meio da polissonografia comprovando alterações no padrão sonográfico dessas mulheres (Kravitz et al., 2011). 
A menor duração do sono é responsável por sequelas orgânicas como aumento da prevalência de hipertensão e diabetes mellitus. Além disso, consequências psicológicas são evidentes, acarretando cansaço e prejudicando as atividades diárias. Depressão e ansiedade também estão correlacionadas (Sobrac/NAMS, 2015).
Alterações do humor 
Os sintomas depressivos são relatados por 65% a 89% das mulheres que buscam atendimento no período do climatério. O mecanismo responsável pelo aumento do risco ainda é desconhecido, porém a variação dos níveis séricos de estrogênio parece estar mais associada com efeitos depressivos do que com a própria concentração hormonal absoluta (Sobrac/NAMS, 2015; Bromberger et al., 2010). 
As mudanças evidentes desse período, a perda da capacidade reprodutiva e o próprio envelhecimento propiciam distúrbios psicológicos associados, que também podem contribuir para o quadro depressivo ou ansiolítico (Sobrac/NAMS, 2015; Jaeger et al., 2018).
Alterações cognitivas 
Durante a transição menopausal, há marcado aumento nas queixas referentes ao declínio das funções cognitivas, com ênfase nas queixas de diminuição da atenção e alterações da memória (Wender et al., 2014). Na perimenopausa, 44% das mulheres reportam esquecimento; curiosamente, na perimenopausa tardia e na fase pós-menopausal esse percentual cai para 41%. No menacme, 31% das mulheres apresentam essa queixa. Também há queixas de piora na perda de memória verbal, processamento rápido das informações e demência (Maki e Henderson, 2016). Modificações no âmbito cognitivo são mais prevalentes com o passar dos anos. Contudo, o envelhecimento de forma isolada não explica as alterações percebidas no período peri e pós-menopáusico de forma completa. Sabe-se que o estrogênio tem papel modulatório nos sistemas neurotransmissores, influenciando o desempenho nas tarefas de aprendizagem e memória. Sua ação no hipocampo e lobo temporal também já é conhecida (Maki e Henderson, 2016). 
Apesar de o hipoestrogenismo estar intimamente relacionado a essas alterações, a fase de transição – caracterizada por oscilações nos níveis hormonais – parece ser a mais sintomática, já que, após o período de piora da performance cognitiva na perimenopausa, se observa o retorno da capacidade usual no período pós-menopausa (Maki e Henderson, 2016)
Parece que o efeito da deficiência estrogênica na memória e outras funções cognitivas não são permanentes nas mulheres após menopausa natural. Para aquelas que sofreram menopausa artificial, devido à queda abrupta níveis séricos dos hormônios ovarianos (incluindo androgênios), os efeitos na cognição são mais importantes e parecem responder à TH quando iniciada no momento da ooforectomia (Baber et al., 2016). 
Os dados sobre uso de TH com o objetivo de melhorar a função cognitiva ou prevenir sua piora são oriundos de diversos estudos observacionais e deixam questionamentos. Há controvérsias quanto aos benefícios da TH na cognição em mulheres na pós-menopausa recente; a TH iniciada próxima à transição menopausal parece reduzir o risco de doença de Alzheimer em mulheres saudáveis. Contudo, o uso de TH apenas com intuito de melhorar a função cognitiva não está indicado. Além disso, iniciar a TH em mulheres com idade superior aos 65 anos parece aumentar o risco de demência, não melhora o desempenho cognitivo e não previne a doença de Alzheimer. Não há dados conclusivos comparando os tipos de TH e seus efeitos no sistema nervoso central (Panel TNHTPSA, 2017; Wender et al., 2014; Baber et al., 2016).
Alterações em pele e fâneros
O ganho de peso costuma ser erroneamente associado à menopausa, enquanto as mudanças hormonais estão, na verdade, relacionadas ao aumento da circunferência e da gordura abdominal e total, mesmo em mulheres magras (Baber et al., 2016; Janssen et al., 2008). O padrão de distribuição da gordura passa de ginecoide para androide, propiciando o acúmulo na região abdominal. A quantidade de gordura visceral também aumenta. A circunferência abdominal retrata a quantidade de gordura visceral e subcutânea e se correlaciona com o risco de doença cardiovascular e dislipidemia (Baber et al., 2016). 
A pele também sofre alterações devidas à deficiência estrogênica. Os anos de menopausa se correlacionam de forma altamente significativa com o declínio do colágeno e espessura da pele, com ênfase para os primeiros cinco anos após a menopausa, resultando no aumento da flacidez e das rugas e diminuição da elasticidade da pele. Os anos de menopausa foram mais importantes do que a idade cronológica no que se refere à influência nos parâmetros da pele. A pele seca é condicionada ao envelhecimento (Sobrac/NAMS, 2015). O cabelo passa a ser mais fino e pode aumentar o padrão de queda relacionada à transição menopausal e o status pós-menopáusico (Sobrac/NAMS, 2015). 
Em relação a alterações oculares, uma das queixas mais comuns associada à menopausa é a síndrome do olho seco, caracterizada por irritação ocular, secura, pressão, sensação de corpo estranho, aspereza e queimação, assim como fotofobia; esses sintomas parecem estar relacionados tanto à redução dos níveis de estrogênio, quanto à de androgênios (Sobrac/NAMS, 2015). 
A transição menopausal também parece atuar de forma importante no desencadeamento do declínio auditivo relacionado à idade em mulheres saudáveis (Sobrac/NAMS, 2015).
Alterações atróficas 
A síndrome geniturinária da menopausa (SGM), também conhecida por atrofia vulvovaginal (AVV), compreende alterações histológicas e físicas da vulva, vagina e trato urinário baixo devidas à deficiência estrogênica. É uma condição comum que acomete quase metade das mulheres na menopausa (Nappi e Palacios, 2014) e tem caráter progressivo se o tratamento adequado não for imposto, afetando a saúde, a sexualidade e a qualidade de vida das mulheres acometidas (Kaunitz e Manson, 2015; Nappi e Kokot-Kierepa, 2012). O quadro atrófico decorre dos baixos níveis sistêmicos do estrogênio. O envelhecimento também parece contribuir para o quadro, porém seu papel ainda não está bem claro (Sobrac/NAMS, 2015; Palacios, 2009).
A vulva perde tecido adiposo dos grandes lábios e a pele está mais fina e plana, com rarefação dos pelos. Os pequenos lábios perdem tecido e pigmentação; quando intensa, a atrofia pode resultar em coalescência labial. A vagina passa a ser mais curta e estreita, diminuindo suas rugosidades, principalmente na ausência de atividade sexual. O epitélio vaginal torna-se fino, e a lubrificação resultante de estímulo sexual está prejudicada em decorrência da diminuição da secreção glandular. Também se apresenta bastante friável, com sangramento ao toque e vulnerável a traumas. O pH vaginal está alcalino, reduzindo o número de lactobacilos na flora, propiciando infecções e vaginite atrófica. A uretra é hiperemiada e proeminente (Sobrac/NAMS, 2015).
Essas alterações anatômicas resultam em sintomas genitais (ressecamento, ardência e irritação), sintomas sexuais (ausência de lubrificação, desconforto ou dor – dispareunia, piora da função sexual) e sintomas urinários (urgência miccional, disúria, infecções recorrentes do trato urinário, piora da incontinência urinária preexistente) (Portman et al., 2014). Devido à deficiência estrogênica, o agravamento das distopias genitais é facilitado (Palacios, 2009). 
Outra consequência importante é a disfunção sexual, reflexo dos quadros de dispareunia e ressecamento vaginal. A vascularização vaginalé reduzida e a lubrificação não é efetiva (Chedraui et al., 2011). Apesar do papel fundamental na fisiopatologia, o hipoestrogenismo não é fator isolado na causa das disfunções sexuais da mulher climatérica (Chedraui et al., 2011). 
Efeitos psicológicos também são comuns. A maioria das pacientes com sintomas da SGM apresenta dificuldades ao reportar o tema. Ainda, grande parte das mulheres acometidas têm baixo entendimento dessa afecção e suas consequências (Nappi e Kokot-Kierepa, 2012). São importantes o questionamento e o esclarecimento por parte do médico ou profissional da saúde quanto a essas alterações para início do tratamento adequado. com vista a melhorar a qualidade de vida e impedir a progressão do quadro (Palacios, 2009)
ALTERAÇÕES ÓSSEAS E ARTICULARES
A osteoporose é uma doença sistêmica caracterizada pela diminuição da densidade óssea e alterações em sua microarquitetura, levando à fragilidade e predispondo a fraturas por baixo impacto (Radominski et al., 2017; NIH, 2001). O equilíbrio entre formação e reabsorção óssea está afetado, resultando em perda de massa óssea de forma acelerada. O hipoestrogenismo tem papel importante nesse mecanismo (NIH, 2001).
Sua importância está na altíssima frequência em que ocorre e nas graves consequências relacionadas às fraturas osteoporóticas – altos custos, dor crônica, deformidades, limitações na mobilidade, consequências psicológicas e morte (Radominski et al., 2017). Aos 50 anos, 1/3 das mulheres terão uma fratura. Sua prevalência e incidência aumentam de forma exponencial com a idade (Cosman et al., 2014). 
Existem outros fatores de risco envolvidos além do status menopausal: sexo feminino, idade avançada, etnia branca ou oriental, baixo IMC, história pessoal ou familiar de fratura, baixa densidade mineral óssea (DMO), uso de glicocorticoide oral, tabagismo, abuso de bebidas alcoólicas, sedentarismo e baixa ingestão de cálcio (Radominski et al., 2017).
As fraturas mais comuns nas mulheres pós-menopáusicas são do rádio distal (fratura de Colles), coluna vertebral e do fêmur proximal (Radominski et al., 2017). Além das alterações ósseas, as alterações articulares fazem parte das queixas comuns das mulheres de meia-idade. Cerca de 50% a 60% das mulheres nesse período referem dor ou rigidez articular, porém parece que os sintomas são relacionados ao status menopausal (Panel TNHTPSA, 2017). 
Receptores de estrogênio foram isolados nas articulações e sabe-se que sua ação nesses tecidos protege a estrutura biomecânica, porém ainda é controversa a associação da insuficiência estrogênica com a evolução das doenças que envolvem as cartilagens e as articulações (Wender et al., 2014). Evidências sugerem que o estrogênio exerce efeitos positivos sobre o metabolismo dos ossos, dos músculos e da sinóvia, que, em conjunto, melhoram a saúde das articulações (Wender et al., 2014). Estudos, incluindo o Women’s Health Initiative (WHI), demonstraram que mulheres em uso de TH queixaram-se menos de artralgia quando comparadas àquelas em uso de placebo, porém o exato efeito do estrogênio nas alterações articulares ainda é controverso (Panel TNHTPSA, 2017).
Alterações cardiovasculares e metabólicas
Doenças cardiovasculares (DCV), especialmente o infarto do miocárdio (IM), são as principais causas de morte em mulheres com mais de 50 anos no Brasil e no mundo (Wender et al., 2014). 
Os principais fatores de risco para DCV incluem a presença de aterosclerose de grandes vasos, história familiar de DCV, hipertensão arterial (HAS), tabagismo, diabetes e a chamada síndrome metabólica (SM) – obesidade central, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e dislipidemia (Lobo, 2008).
No período pós-menopáusico, devido ao hipoestrogenismo, o perfil hormonal das mulheres passa a ser androgênico e a prevalência da SM aumenta, o que pode explicar de forma parcial o aumento da incidência de DCV após a menopausa. Devido ao novo perfil hormonal, perde-se a atividade protetora do estrogênio para eventos endoteliais e há o desenvolvimento de componentes da SM. Observa-se aumento da adiposidade central (intra-abdominal), mudança para um perfil lipídico e lipoproteico mais aterogênico, com o aumento da concentração de colesterol total à custa da lipoproteína de baixa densidade (LDL), dos triglicerídeos (TG) e da redução de lipoproteína de alta densidade (HDL), o principal preditor para eventos isquêmicos cardíacos. Também se observa aumento da glicemia e dos níveis de insulina. A transição menopáusica por si só é fator de risco para a síndrome, independentemente de idade, hábitos de vida e composição corporal (Panel TNHTPSA, 2017; Wender et al., 2014; Baber et al., 2016).
5. Compreender as indicações e as contraindicações para terapia hormonal
A terapêutica hormonal (TH) da menopausa envolve uma gama de hormônios, diferentes vias de administração e doses e esquemas diversos (Baber et al., 2016). Na última década, apesar das inúmeras controvérsias, a TH é considerada o tratamento mais eficaz para os sintomas vasomotores decorrentes da falência ovariana, e os benefícios superam os riscos para a maioria das mulheres sintomáticas com menos de 60 anos de idade ou dentro do período de 10 anos da pós-menopausa (de Villiers et al., 2016). Os riscos e benefícios da TH diferem entre as mulheres durante a transição da menopausa em comparação com aquelas mais velhas (Baber et al., 2016). O início da TH em mulheres com mais de 10 anos de pós-menopausa pode associar-se ao aumento no risco de doença cardiovascular (DCV). Entretanto, se iniciada na peri e pós-menopausa inicial, a TH pode diminuir o risco cardiovascular, conceito conhecido como “janela de oportunidade” (Baber et al., 2016; de Villiers et al., 2016; North American Menopause Society, 2017). A prescrição da TH exige a existência da clara indicação e a ausência de contraindicações (Baber et al., 2016).
BENEFÍCIOS DA TERAPÊUTICA HORMONAL 
Dentre os principais benefícios para o uso da TH, podemos destacar o tratamento dos sintomas vasomotores e da atrofia vulvovaginal e a prevenção da osteoporose e fraturas osteoporóticas, que são indicações consagradas (Baber et al., 2016; de Villiers et al., 2016; North American Menopause Society, 2017; Wender et al., 2014). Evidências atuais sugerem outros benefícios da TH sobre os sintomas geniturinários, distúrbios da função sexual e na redução da DCV e diabetes, além de melhora da qualidade de vida em mulheres na pós-menopausa. Esses benefícios, embora reconhecidos, não são considerados suficientes para indicar o uso da TH na ausência das indicações consagradas (Wender et al., 2014).
RISCOS DA TERAPÊUTICA HORMONAL 
O uso da TH estroprogestativa é limitado pelo aumento do risco de câncer de mama em 
três a cinco anos, enquanto a terapia estrogênica isolada teria maior período de uso com segurança, de acordo com a North American Menopause Society (NAMS – 2017). Por outro lado, a International Menopause Society (IMS) não vê motivos para impor limites em relação à duração da TH, referindo que estudos indicam o uso por pelo menos cinco anos em mulheres saudáveis que iniciaram a TH na “janela de oportunidade” e que a continuidade além desse período pode ser realizada baseada no perfil de risco individual de cada mulher (Baber et al., 2016). Em consenso, a Sobrac (Associação Brasileira de Climatério) considera que não há duração máxima obrigatória para o uso da TH e que ela deve ser suspensa quando os benefícios não forem mais necessários ou quando a relação risco-benefício for desfavorável (Wender et al., 2014).
Benefícios x riscos na manutenção da terapêutica hormonal 
Na avaliação dos benefícios e riscos da TH, o tempo de manutenção do tratamento deve ser considerado de acordo com os objetivos da prescrição e com os critérios de segurança na utilização (Baber et al., 2016). O uso de TH é uma decisão individualizada em que a qualidade de vida e os fatores de risco, como idade, tempo de pós-menopausa, e risco individual de tromboembolismo, de DCV e de câncer de mama, devem ser avaliados (Wender