Comunicação Celular

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Comunicação Celular
28/09/21
Aula ministrada pela: Profa. Ms Daniele de Oliveira
Moura Silva
Introdução
Como as células se comunicam?
Sinalização celular
A comunicação celular ocorre em células extremamente
simples, unicelular, também deve ter a capacidade de
perceber os estímulos do ambiente e responder a eles.
Em microorganismos é chamado de quorum sensing
Principios basicos da comunicacao celular
❖ Transdução de sinal ⇒ conversão de sinais.
Transformar um sinal extracelular em uma
mensagem intracelular, fazendo então que a
célula tenha uma resposta
Cel sinalizador ⇒ molécula sinalizadora extracelular⇒
célula alvo (consiga fazer a tradução do sinal) ⇒
molécula sinalizadora intracelular ⇒ alteração do
comportamento celular
a maioria das células as duas funções - alvo e sinalizador
A maioria das células atuam tanto como células
sinalizadoras quanto células alvo.
Sinais podem atuar à curta ou longa distância
Via de comunicação
1. Endócrina
molécula sinalizadora é comunicação a longa distância
❖ Molécula sinalizadora (hormônio) é produzida
em célula endócrina e secretada na corrente
sanguínea até chegar em uma célula alvo.
❖ Receptores apropriados para reconhecer o sinal
❖ Distribuição ampla por todo o corpo
2. Parácrina
Atua em curtas distâncias,
❖ A célula sinalizadora produz uma mole. sinal é
liberada pela célula para o meio extracelular
adjacente.
❖ Mediador local, atua em curtas distâncias
➢ Ocorre bastante em processos inflamatório e
cicatrização
Subtipo de parácrina:
➢ Autócrina ⇒ A célula produz a molécula sinal
que é capaz de agir APENAS nela própria.
Comum em células tumorais. Pois a própria
célula anormal se estimula. Secreta substâncias
que fazem com que elas se dividam de forma
desordenada
3. Sináptica
❖ Sinais neuronais são transmitidos eletricamente
ao longo do axônio e quando chega ao terminal
nervoso resulta na liberação de
neurotransmissores para as células alvo.
❖ impulsos elétricos: pode ser de 100 m/s
❖ comunicação rápida especificamente para
células individuais através da sinapse ( 1
milisegundo)
Sinais tumorais ⇒ pulsos elétricos ==. ao longo do
axônicos ⇒ no final ⇒ liberação de neurotransmissores
⇒ COMUNICAÇÃO RÁPIDA
4. Dependente de Contato
❖ Mais específica e menor curto alcance
❖ Interação entre molécula sinal na membrana da
célula sinalizadora e receptor protéico na
membrana da célula alvo.
Respostas imunológicas; diferenciação das cel. no
embrião ⇒ transformação de uma célula epitelial em
células nervosas. Sinalização através de contato direto
(cel-cel); linfócitos B,T,macroficos⇒ respostas de
defesa
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Exemplos de moléculas de sinalização
★ ###Uma mesma molécula-sinal pode
desencadear respostas DIFERENTES
dependendo da célula alvo
★ Um sinal nem sempre é uma determinada msg,
pode ser msg diferentes dependendo do tipo de
célula-alvo
Exemplo:
Análise da imagem
1. acetilcolina ⇒ em uma cel. de marca passo
cardíaco, se liga e da uma msg de redução de
velocidade de contração
2. acetilcolina ⇒ no m. esquelético, a mesma mol.
faz contração. Se liga a um receptor diferente.
3. acetilcolina⇒ em uma gl. salivar, estimula a
secreção. Aumenta a salivação.
A mesma mol. sinal pode ⇒ desencadear resposta
diferentes
depende do receptor ⇒ mensagem ⇒ e, cel. alvo
Moléculas sinalizadoras atuam em conjunto na
regulação do comportamento celular
-Sensibilidade simultânea à ampla variedade de sinais
extracelulares: controle complexo e refinado do
comportamento celular.
Quando uma celula nao possui comunicação ⇒
apoptose, morte programada (suicidio celular)
As cel. recebem sinais diferentes e devem ter a
capacidade de coordenar os sinais para dar respostas aos
sinais específicos
Velocidade da resposta à uma molécula-sinal
A velocidade de uma respostas a um sinal depende de
um conjunto de proteínas envolvidas nas respostas, SE
já está pronto ou não.
Respostas que envolvem mudança na expressão gênica
ocorrem de forma mais lenta
Quando as proteína envolvida na respostas já estão
prontas
➢ diferenciação celular
➢ crescimento
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➢ divisão
Exemplo: a insulina já vai estar pronta, armazenada na
vesícula , apenas está esperando o sinal para serem
liberadas
Respostas que NÃO envolvem mudança na expressão
gênica ocorrem de forma mais rápida:
Quando a molécula chega (independente da via) ⇒ ela
vai ser transduzida ⇒ convertida em um mensagem e
depois interfere na transcrição gênica
fabricar a proteína -- passar por todo o processo de
transcrição e tradução - síntese proteica acontecer para
que ocorra a respostas
➢ movimento
➢ secreção metabolismo
Classes de moléculas-sinal extracelular
➢ HIDROFÍLICAS (hidrossolúveis)
o receptor sempre fica ancorado à superfície celular
-grandes e hidrofílicas
-ligam-se aos receptores de superfície celular e geram
uma ou mais moléculas de sinalização intracelular
➢ HIDROFÓBICAS (lipossolúveis): conseguem
passar pela membrana plasmática
*o receptor fica no citosol ou no próprio núcleo celular
-pequenas e hidrofóbicas
- Difundem-se pela membrana plasmática da célula alvo
e ativam enzimas ou se ligam a receptores intracelulares
(no citosol ou núcleo) e regulam a transcrição gênica ou
outras funções.
Sinalizadores e Receptores
Posição do receptor ⇒ é uma mol. que depende da
natureza da mol. sinal
● Sinalizador HIDROSSOLÚVEIS ⇒ receptores
na superfície
Ex: fatores de crescimento, neurotransmissores,
citocinas, toxinas
➢ Acoplados a canais iônicos
➢ Acoplados à proteína G
➢ Associados a enzimas (RPK)
● Sinalizador LIPOSSOLÚVEL ⇒ tem pos
receptores no intra células (citosol e núcleo)
Ex: Hormônios esteróides, hormônios tireoidianos,
Óxido Nítrico, Ac. …
Moléculas-sinal dependentes de receptores intracelulares:
➢ Hidrofóbicas⇒ Interação de uma mol. sinal
com seu receptor (nuclear) ⇒ Alteração de
conformação do receptor⇒ Promoção ou
inibição de genes específicos
Cada hormônio se liga à um receptor nuclear diferente e
cada receptor atua sobre um conjunto diferente de sítios
reguladores no DNA
Mutação no Receptor nuclear para a testosterona:
Inversão sexual
⬇
Meninas XY
❖ Hormônios pequenos e hidrofóbicos que se
ligam a receptores intracelulares (receptores
nucleares)
Inversão sexual mutação genética que interfere no
receptor da testosterona (extremamente importante para
a formação da genitália externa, características
secundárias - puberdade-) o indivíduo que tem essa
mutação ⇒ produz a testosterona mas não consegue se
ligam ao receptor
Meninas XY ⇒ receptor nuclear que está dentro da
célula
● quando for receptor nuclear ⇒ mudança no
gene (??)
Ação do cortisol
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é lipossolúvel - atravessa a bicamada lipídica ⇒
encontra o receptor citosólico se liga a ele⇒ induz uma
alteração conformacional nesse receptor ⇒ ativou (msg
é compreendida) o receptor e vem para o núcleo atuar no
DNA
Localização dos receptores intracelulares para
hormônios:
a)citosol
b)associados ao DNA
Receptores para o cortisol e outros hormônios
esteróides, encontram-se no citosol
Receptores para outros hormônios e hormônios
tireoidianos encontram-se ligados ao DNA, mesmo na
ausência do hormônio.
O hormônio esteróide cortisol atua pela ativação de um
regulador de transcrição.
###Alguns gases dissolvidos podem atravessar
diretamente a membrana plasmática e atuar
diretamente sobre proteínas (que já estão pronta no
citoplasma) intracelulares e enzimas específicas ⇒
gerando respostas rápida
Óxido Nítrico ⇒ é produzido em resposta a uma
determinada mol. sinal
ex: acetilcolina se liga em determinado receptor de
superfície ( esse receptor)⇒ altera a conformação e vai
ser ativado e manda msg para óxido nítrico sintase (uma
enzima que converte arginina em óxido nítrico) ⇒ ele
formado se difunde na membrana da cel. endotelial ⇒
se difunde nas cel. da m. lisa ⇒ e atua na enzima
monilato-ciclase (inativa) ⇒ quando o NO se liga na
molinato-ciclase esta enzima é ativada e vai converter
em GTP em GMPC (CÍCLICO) (que faz o relaxamento
do m. lisoNa cel. endotelial ⇒ o NO é formado a partir da
arginina
Atuam diretamente em um receptor
um sinal que a msg deve ser traduzida é a vasodilatação
esse sinal pode chegar através da acetilcolina então a
acetilcolina se liga ao determinado receptor e ativa-o⇒
esse receptor ativado atua sobre o óxido nítrico sintase
⇒ enzima atua sobre arginina formando então NO ⇒
que se difunde pela membrana e entra na cel. da m. liso
e ele reage com a enzima inativada monolaseciclase e
ativa-a que atua sobre o GTP levando a formação de
GMPc que é responsável pelo relaxamento da cel.
levando a vasodilatação
❖ Via de sinalização ⇒ PARÁCRINA
❖ Resposta ⇒ RÁPIDA, pois a adonelacitase já
está pronta esperando o sinal
Tratamento de angina (dor forte no peito, m. cardíaca)
com nitroglicerina que é convertido em NO⇒ NO é um
sinalizador que leva a ativação do GMP (que faz o
relaxamento do m. liso)
NO & viagra
Viagra ⇒ rompe a via onde tem a participação do NO
onde tem a formação do GMPc ⇒ aumento de fluxo
sanguíneo no órgão e a ereção peniana
Atua na enzima que deveria degradar o GMPc; inibe a
ação do fosfodiesterase-5, fazendo com que o GMPc
esteja presente no m. liso por mais tempo. Logo, o
sinal que veio do NO vai ser mantido por mais tempo e a
vasodilatação vai ser durado por mais tempo e, também,
a ereção
● Inativa a enzima que deveria eliminar a
GMPc
Proteína Comutadoras
Sinal que chega no meio extracelular ⇒ gera outros
sinais nessas cel. ⇒ corrida de revezamento molecular;
cascata de sinalização
Essas mol. que atuam transmitindo sinal dentro da cel.
transdução - passando a msg ⇒ segundos mensageiros
até chegar a proteína efetora ⇒
Muitas dessas vias de ativação e inibição
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➢ Hormônios não esteróides e substâncias
hidrofílicas necessitam de proteínas receptoras
ancoradas à membrana citoplasmática
➢ Moléculas de sinalização intracelular: atuam
como se estivessem em uma corrida de
revezamento molecular.
-transmitem, amplificam, integram e distribuem os sinais
recebidos
● Retroalimentação POSITIVA⇒ quando um
componente posterior da via ⇒ estimula ainda
mais o componente anterior da via.
Reformado/amplificando o sinal intracelular
● Retroalimentação NEGATIVA⇒ um elemento
posterior inibe/bloqueia a quantidade de
sinalização do componente anterior
➔ Células fazem uma transdução de sinal
(conversão de sinais)
➔ Tipos de sinalização (endócrina, parácrina,
sináptica, dependente de contato)
➔ Resposta depende do sinal e da célula alvo
➔ A resposta pode ser rápida ou lenta
➔ A posição do receptor depende da natureza
química do sinal
➔ Exemplos de sinais hidrofóbicos e hidrofílicos
- Hidrofóbicos (Lipossolúveis)-Receptores
citosólicos/nucleares. Ex: Esteróides
- Hidrofílicos Receptores de superfície. Ex:
Neurotransmissores
Proteína Comutadoras
❖ Proteínas de sinalização intracelular que atuam
como interruptores moleculares
Proteínas que são interruptores moleculares: ativam
passam o sinal (geram uma mol. sinalização intracelular)
depois desativa.
Comutador: interruptor que permite ou bloqueia a
passagem de uma via de sinalização
Proteínas podem atuar como interruptores de sinais.
Proteínas comutadoras ⇒ permite ou não a passagem de
sinais
a. Sinalização por fosforilação de proteínas:
cinases (transportador de íons P, ou de H), atua
em uma proteína cinase, quebra do ATP
liberando ADP ⇒ o fosfato foi para a proteína
cinase que foi fosforizado (agr ela fica ativa) ela
estando ativa transmite o sinal. Se ela não for
ativa, pode ficar dando sinal mas não vai haver
respostas. Enzimas fosfatases - proteínas voltam
para o seu estado inativo
Proteínas cinases - fosforilação e ativação
Sinal recebido ⇒ receptor foi ativado⇒ proteína cinase
fosforila - hidrólise do ATP ⇒ transfere um P para a
proteína inativa que quando recebe o P ela se torna ativa.
Proteína ativa ⇒ sinal transmitido
Para ser desativada ⇒ remoção do P enzimas fosfatases
(volta para sua forma inativa)
*tem um sinal recebido (mol. sinal chega) ⇒ receptor
⇒ sinal transduzido ⇒ vira uma msg ⇒ tem proteínas
que passam esse sinal PROTEÍNAS DE
FOSFORILAÇÃO ⇒ CINASES (TRANSFERÊNCIA DE
FOSFATO) sinal atua sobre uma proteína cinase ⇒
quebra de ATP liberando ADP
O fosfato que foi liberado foi para a proteína quando é
fosforilada (tornando ativa). Ela estando ativa passa o
sinal para frente
INATIVAÇÃO -enzima fosfatases (remove um Fosfato)
⇒ e faz com que a proteína volte para o seu estado
inativo
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b. Sinalização por proteínas de ligação ao GTP
Sinal chega e pode ativar a proteína G (está ligada a
GTP) GDP ESTÁ INATIVA quando ela recebe o sinal
de ativação troca de GDP POR GTP ( transmite os sinais
adiantes ⇒ NÃO ESTÁ FOSFORILANDO - É UMA
TROCA, SAI GDP E ENTRA GTP
gtp-aze (capacidade de se auto inativar)
a própria proteína G a partir do momento que ela passa o
sinal para frente ela troca GTP por GDP ⇒ SE
TORNANDO INATIVA
O sinal pode ativar a proteína G (que está ligada a GTP)
➢ LIGADA A GDP INATIVA: GTPaze (se auto
inativa)
➢ LIGADA A GTP ATIVADA ⇒ leva o sinal
adiante e gera segundos mensageiros
como ocorre a auto inativação troca a gtp por gdp
Proteína Receptoras da Superfície Celular
1. Receptores acoplados a canais iônicos
-Modificam a permeabilidade da membrana plasmática a
íons específicos alterando, dessa forma, o potencial de
membrana e, se as condições forem corretas, produzindo
uma corrente elétrica. passagem do íon seguindo o
gradiente de [], para cel, mm. cel. nervosas, que são
ELETRICAMENTE EXCITÁVEIS
2. Receptores acoplados à proteína G
-Ativam as proteínas de ligação do GTP ligadas à
membrana, as quais ativam ou inibem uma enzima ou
um canal iônico na membrana plasmática , iniciando
uma cascata de sinalização intracelular.
Receptor recebe um sinal é ativado e ativa a proteína G
(troca de GDP por GTP) pode estimular a abertura do
canal iônico ou ativar várias outras enzimas
Na imagem a proteína G estimula outra enzima
cascata de sinalização intracelular
3. Receptores acoplados a enzimas
receptor catalítico ⇒ eles mesmo tem a capacidade
enzimática
união de subunidades de receptor ⇒ ativados
-agem como enzimas ou se associam a enzimas no
interior da célula;
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-quando estimulados, as enzimas podem ativar uma
ampla variedade de vias de sinalização intracelular.
mediada por fosforilação RTK
● às vezes esses próprios receptores tem função
enzimática ⇒ receptor catalítico
● Determinado sinal chega ⇒ une AS 2
SUBUNIDADE e é ATIVADO
● mediada com fosforilação ⇒ proteínas cinases
RTK - RECEPTOR ACOPLADO A TIROSINA
CINASE
Receptores acoplados à proteína G-GPCRs
-Receptores onde a proteína G se acopla
-7 alfa-hélices.
-porções citoplasmáticas associadas à proteína G
-700 tipos
Proteína G
-trimérica (subunidades alfa, beta e gama)
-Inativa: associada ao GDP
-Ativa: associada ao GTP
-20 tipos
Importância na transdução de sinais (transformação de
um sinal em mensagem intracelulares que vão
desencadear msg)
geram primeiros mensageiros intracelulares
Alvos/Efetor: enzimas, canais iônicos
Inativa ⇒ quando está ligada ao GDP
Ativa ⇒ quando está ligada ao GTP
Funções da proteína G
-Sensorial
-Olfativa
-Gustativa
-Visão
-Aproximadamente 50% dos medicamentos modulam a
função dos GPCRs (receptores acoplados à proteína G)
Tipos de Proteína G
várias substância são capazes de atuar como sinais
processo de sinalização intracelulares ⇒ gerando
mensageiros intracelulares
*Chega uma mol. sinal ⇒ é reconhecida pelo receptor
⇒ alteração conformacional ⇒ ativa a proteína G
❖ #Subunidade alfa e gama ⇒ ficam ancoradas à
membrana celular na face citosólica da
membrana
Quando o receptor é ativado e ativa a subunidade ALFA
(COMO ELA É ATIVADA -- pela troca de GDP por
GTP ). Ela estando ativada vai ativar outras mol.
intracelulares ex a enzima enolase-citase ou pode atuar
uma fosforilase-6…
● beta gama pode atuar na via que regula a divisão
celular ?
● alfa ⇒ papel de tradução, e a beta gama
também.
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Ativação de enzima mediada pela proteína G
● Pode ativar enzimas ⇒ que também vai fazer a
transdução celular ⇒ gerando vários
mensageiros intracelulares ⇒ até ter respostas
da cel.
● depois ⇒ troca de GTP por GDP ⇒ INATIVA
⇒ volta ser uma subunidade beta gama e espera
outro sinal para fazer a transdução
Correlações Clínicas
Toxinas bacterianas que alteram a proteína G
Vibrio cholerae: CÓLERA
❖ Toxina modifica a subunidade alfa da proteína
Gs, tornando-a incapaz de hidrolisar o GTP
(ativação contínua)
❖ Gs-estimula a enzima adenilato ciclase
❖ Produção de AMPc (2 mensageiros
❖ canal de cloreto constantemente aberto
❖ efluxo prolongado e excessivo de íon Cl e agua:
diarreia e desidratação severos
Coqueluche: Bordetella pertussis
❖ Toxina inativa a subunidade alfa da pt (gi -
inibição)
Gi - função normal: inibe adenilato ciclase
- função alterada: não inibe adenilato ciclase
Consequência: aumento de AMPc e
- Aumento de muco
- Tosse severa
Regulação direta de canal iônico pela proteína Gi
➢ A ligação de acetilcolina ao GPCR nas células
cardíacas ativa a proteína G
➢ O complexo B Gama ativadas se associa a
canais de potássio na membrana
➢ alteração da permeabilidade da membrana ao
potássio, dificultando sua ativação
➢ desaceleração dos batimentos cardíacos
➢ subunidade alfa iativa encerramento do sinal
➢ Mudança imediata no estado e comportamento
da célula
⇒ Desaceleração do batimento cardíaco
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Relembrando
##Proteína G
➢ regula a abertura do canal iônico
➢ existem duas enzimas principais que são alvo da
proteína G ⇒
1. ADENILATO CICLASE: quando a
proteína G ativa a adenilato ciclase ⇒
produz o mensageiro ANP-5
2. FOSFOLIPASE C: quando a proteína G
lhe ativa ⇒ produz segundos
mensageiros super importantes para a
transdução.
❖ inositol trifosfato
❖ diacilglicerol
Fosfolipase-C produz ⇒ inositol trifosfato e
diacilglicerol
Ativação de Adenilato ciclase pela proteína G
❖ Ativação da proteína G
❖ A proteína G ⇒ Ativa da adenilato ciclase
Adenilato ciclase ⇒ transfere P ⇒ transformar ATP em
AMPc (adenilato ciclase atua sobre ATP removendo
2 P, o P que sobrou se liga ao açúcar ⇒ reação de
ciclização) ⇒ segundo msg ⇒ resposta celular (
● ampc ativa uma série de proteínas cinases ⇒
PKA ⇒ fosforizam...
Quem faz a desativação da via ⇒ ação de
fosfodiesterase desmonta o AMPc⇒ formando AMP⇒
fosfodiesterase quebra o cíclico.
Envolve a produção de moléculas sinalizadoras
intracelulares: 2. Mensageiros;
-amplificação do sinal
Enzimas alvo principais
❖ Adenilato ciclase
➢ produz AMPc
❖ Fosfolipase C; produz:
➢ Inositol trifosfato
➢ Diacilglicerol
Cafeína
Bloqueia fosfatidil transferase (que tira a parte cíclica do
AMPc)
aumento de AMPc
adrenalina se liga ao recptor ⇒ quando o recptor ele é
ativado ⇒ ativa a proteina G (subuidade alfa, troca de
GDP por GTP)⇒ subunidade alfa atua sobre a adenilato
ciclase
PKA (proteina cinase dependet de AMPc) ⇒
inativa;quando chega AMPc ela é ativada
Ação da adrenalina em células musc. esquelético
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Hormônio liga-se GPCR→ ativação de pt G⇒
Ativação de adenilato ciclase → aumento AMPc ⇒
Ativação de proteína-cinase (PKA) ⇒ Fosforilação e
ativação da enzima fosforilase-cinase⇒ Ativação de
Glicogênio fosforilase ⇒ Atua na degradação do
glicogênio
Muitas proteínas-cinases são dependentes de AMPc
Adrenalina
Cascatas de ativação geradas por AMPc Eventos
metabólicos gerados por GPCRs
Liga o receptor acoplado a proteína G ⇒ Ativa a
proteina G ⇒ atua ativando a adenilato ciclase⇒ gera a
produção de AMPc ⇒ funçao de ativa varias outras
proteinas cinase (como PKA) ⇒ CINASES vao
ativando atraves de fosforizalçao varias outras enzima
(gerando aumento de glicose; reduçao da síntese de
glicogenio; glicogenolise)
AMPc pode ativar transcrição gênica
regulador no nucleo.
Ativação de fosfolipases pela proteína Gq
Via do fosfolipídio de inositol
➢ Molécula sinal liga-se GPCR ⇒ ativação de pt
G
➢ Ativação de fosfolipase C ⇒ degradação de
fosfolipídios de inositol ⇒ ativação de 2 vias de
sinalização
1. Inositol 1, 4 , 5 trifosfato (IP3)
associa-se a abertura de canais de Ca do RE,
aumentando a concentração citosólica
2. Diacilglicerol (DAG)
importante para ativar outras proteínas cinases
permanece ancorado à membrana cel. e atua na ativação
da proteína cinase C (pkc)
PKC é recrutada do citosol para face citosólica da
membrana celular e fosforila seu próprio conjunto de
proteínas
proteína G atua sobre a fosfolipase-C ⇒ ativando ⇒ e
ela vai atuar sobre a fosfolipídio inositol ⇒ NÃO VAI
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GERAR informação no inositol triP e a informação no
DAG
● ação da fosfolipase-c separa⇒ inositol fosfato e
diacilglicerol
o inositol trifosfato ⇒ se liga a canais de cálcio na
membrana do REL ⇒ permitindo o refluxo de Ca ==.
permitindo o aumento de Ca citozolico ⇒ o Ca que foi
liberado pode se ligar a outra proteina cinase
#Ca se liga a PKC ⇒ PKC se liga a DAG ⇒ gera
RESPOSTA CELULAR
cálcio desencadeia vários processos biológicos
Fechando raciocínio
Receptores acoplados a canais iônicos
Receptores acoplados à proteína G
❖ Regulam canais iônicos
❖ Ativam enzimas acopladas a membrana
➢ adenilato ciclase ⇨ ↑ AMPc⇨ PKA
➢ Fosfolipase C ⇨ ↑ Ca +2 ⇨ PKC e CAM
c
RTK: receptor tirosina cinase
⇒ fosforila a tirosina
Receptores acoplados a enzimas: Domínios
citoplasmáticos que atuam como enzimas ou acoplados à
enzimas
Receptor Tirosina-cinase (RTK):Relacionados à
sobrevivência, crescimento, divisão e migração da célula
animal
Receptor catalítico ⇒ mol. sinal chega aproxima as
subunidades do receptor e ativa (ativação mútua; uma
calda encima da outra) ativação por fosforilação
RPK inativo ⇒ chega o sinal; uma calda ao lado da
outra ⇒ fosforilação de tirosina⇒ fosfotirosina que foi
ativada vai ser um ponto de ancoragem...
RPK ativo ⇒ quando tem a fosforilação de tirosina
Cada tirosina fosforilada é um ponto de ancoragem para
a determinada proteína que vai fazer transdução de sinal.
Receptor de Tirosina cinase (RTK) e Proteína Ras
↪ proteína
ligadora de GTP
Proteína RAS (sarcoma de rato)
● Regulação de divisão celular
● é um receptor acoplado à enzima
● é um RTK ⇒ proteína adaptadora ligada a
fosfotirosina ⇒ vai estimular um fator de troca
de nucleotídeo da proteína RAS (que é uma
especie de proteína G- que troca GDP POR GTP
ATIVA - controlando varias enzimas e genes
relacionados à migração, divisão, cresciemto
celular
● tem mol. sinal
Análise da imagem
Mol. sinal se liga ao receptor RTK ⇒ vai ocorrer a
fosforilação da tirosina ⇒ ligação de uma proteína
adaptadora à fosfotirosina específica ⇒ Recrutamento
de Ras-GEF (Fator de troca de nucleotídeo Guanina)⇒
Ativação da proteína Ras (troca de GDP por GTP)
⇒ controlando várias enzimas que tem relação com
divisão celular
➢ 30% dos cânceres em humanos são decorrentes
de mutações ativadoras no gene de Ras
➢ Mutação inativa a atividade GTPásica da Ras
impedindo sua auto inativação
➢ Proliferação celular descontrolada
Receptores tirosina-cinase (RTK) e ativação da via de
sinalização PI -3- cinase -AKT
RTK ativa uma enzima que atua no Fosfolipídeo de
inositol (enzima que atua -- fosfolipase-C)
● Fosforilação do fosfolipideo inositol⇒ com 3 P
vai servir de ponto de aconroragem para
proteina AKT (importante para o crescimento
celular)
● AKT se liga ao … ⇒ ativa outras proteínas
cinases
➢ Promove a sobrevivência, crescimento e
diferenciação de vários tipos celulares
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1. IGF + RTK: ativação de RTK
2. Recrutamento/ativação da enzima PI 3 cinase
Fosfoinositídeo-3-cinase (P3K)
3. Fosforilação de Fosfolipídeo de inositol
4. Recrutamento de Akt; Proteína cinase 1 e2
5. Fosforilação e ativação de Akt por 2 proteínas
cinases
6. Liberação de Akt da membrana e fosforilação de
serina e treoninas específicas.
7. Proteína Bad e Tor
O papel da AKT na sobrevivência celular
❖ Função da Bcl2: inibir a apoptose
❖ Função da Bad: inibir a Bcl2❖ Função de AKT: inibir a Bad e permitir a
ativação de Bcl2
Proteína Bad
❖ No seu estado não fosforilado, promove
apoptose por se ligar e inibir uma proteína, a
Bcl2, a qual impede a apoptose.
❖ Ao ser fosforilada pela Akt, a Bad libera Bcl2,
que agora bloqueia a apoptose, promovendo,
assim, a sobrevivência celular
A AKT estimula o crescimento celular em tamanho
pela ativação de Tor (Serina/treonina-cinase)
❖ Tor: target of rapamycin
1. IGF + RTK: ativação de RTK
2. Recrutamento/ativação da enzima PI 3 cinase;
Fosfoinositídeo-3-cinase (P3K)
3. Fosforilação de Fosfolipídeo de inositol
4. Recrutamento de Akt
5. Fosforilação e ativação de Akt por 2 proteínas
cinases
6. Liberação de Akt da membrana e fosforilação de
serina e treoninas específicas. (Tor)
AKT fosforiza a proteina BAD permitindo a
sobrevivencia da celula. Se a BAD na estiver fosforilada
==. APOPTOSE
AKT tambem esta relacionada com a fosforilizaçao da
proteina TOR (um determinado farmaco
quimioterápico). A TOR 9responsavel pelo cres. celular)
quando ativada inibe a degradaçao proteica e a sintese
proteica conforme o crescimento celular.
● quando a TOR nao esta ativada pela AKT ⇒
nao ha cresciemnto da celula
Receptor NOTCH
-Via direta para o núcleo
-Regula a transcrição de genes específicos
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Referências bibliográficas
Capítulo 16-Comunicação celular (Alberts 4 ed)
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