Seminário I - Anticoagulantes Antitrombóticos e Inibidores da Agregação Plaquetária Respostas Fabrício de Mattos

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Fabrício de Mattos. 
Farmacologia II, Seminário I 
 – Anticoagulantes, Antitrombóticos e Inibidores da Agregação Plaquetária – 
1. Como a Heparina interfere no processo de coagulação do sangue? 
 
A Heparina é um glicosaminoglicano negativo e muito ácido encontrado nas granulações de 
mastócitos e comumente extraída da mucosa intestinal de suínos e do pulmão de bovinos. Ela atua como 
um cofator da Antitrombina III, potencializando seu efeito inibitório ao induzir uma mudança 
conformacional que expõe um sítio de serina responsável por se ligar de forma imediata e irreversível ao 
Fator Xa. A Antitrombina III é o inibidor plasmático mais importante para os fatores da coagulação 
ativados. Seus principais alvos são a Trombina, o Fator Xa e o Fator IXa. Sua atividade na inibição do Fator 
VIIa é baixa e ainda não muito compreendida. O produto de reação da Antitrombina III com essas enzimas 
é um complexo inativo (AT-Enzima), na qual a enzima perde permanentemente a sua atividade. Este 
complexo AT-Enzima é retirado da circulação em poucos minutos pelo fígado. 
A Heparina é uma molécula grande que, no entanto, possui apenas uma sequência de 
pentassacarídeos com ação anticoagulante. Pelo fato de a Trombina amplificar o sinal da cascata de 
coagulação ativando os fatores Va, Xa, VIIIa, XII e novas plaquetas, a sua inibição pela Antitrombina III 
potencializada pela Heparina inibe consideravelmente o processo de coagulação do sangue. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Características da farmacocinética das diferentes heparinas. 
 
Table 30–1 Comparison of the Features of Heparin, LMWH, and Fondaparinux 
 
 
FEATURES HEPARIN LMWH FONDAPARINUX 
Source Biological Biological Synthetic 
Molecular weight (Da) 15,000 5000 1500 
Target Xa and IIa Xa and IIa Xa 
Bioavailability (%) 30 90 100 
t1/2 (h) 1 4 17 
Renal excretion No Yes Yes 
Antidote effect Complete Partial None 
Thrombocytopenia <5% <1% <1% 
 
 
Heparina de Alto Peso Molecular 
 
 Pode ser usada in vivo ou in vitro (casos de circulação extra-corpórea ou uso de catéteres); 
 Via Intravenosa (preferencial) e Via Subcutânea. A Via Oral não é usada devido ao tamanho 
e carga da molécula; 
 Início da ação é imediato na via intravenosa e em 1h-2h na via subcutânea; 
 Não atravessa a placenta, sendo por isso indicada para grávidas; 
 Meia-Vida de eliminação de 40min-90min; 
 Depuração e degradação pelo sistema retículo-endotelial; 
 Via Intravenosa administrada em bomba de infusão. Infusão contínua. TTPa deve ser 
dosado 6h após o início e 6h após qualquer reajuste da dose. Via Subcutânea de 12.500 a 
15.000U de 12h/12h, sendo o TTPa dosado entre as aplicações. 
 
Heparina de Baixo Peso Molecular (LMWH): Enoxiparina, Daltoparina e Nadroparina 
 
 Preparadas a partir da Heparina-padrão por cromatografia em gel. Possuem uma capacidade 
maior de potencializar a inibição do Fator Xa pela Antitrombina III. Atua apenas no Fator Xa 
e muito pouco sobre a Trombina porque pelo menos metade das cadeias são pequenas 
demais para fazer a ponte entre a Antitrombina III e a Trombina; 
 Via subcutânea. Doses subcutâneas fixas, ajustadas por peso; 
 Menor ligação a proteínas plasmáticas e à Trombina; 
 Meia-vida maior de 4h-6h; 
 Clearance Renal; 
 Maior biodisponibilidade; 
 Não requerem monitoramento ou ajuste de doses; 
 Uso ambulatorial (auto-administração); 
 Não são neutralizadas pelo Fator V plaquetário; 
 Contra-indicado em pacientes com clearance de creatinina <30mL/min; 
 Baixa Incidência de Trombocitopenia e Baixo Risco de Sangramento; 
 Baixo Risco de Osteoporose. 
Derivados Sintéticos da Heparina: Fondaparinux 
 
 Pentassacarídeo sintético que atua apenas no Fator Xa (inibidor seletivo) sem nenhum efeito 
sobre a Trombina. Liga-se à Antitrombina III levando-a a uma mudança conformacional 
suficiente para inativar o Fator Xa; 
 Administração Subcutânea com níveis máximos plasmáticos atingidos em 2h; 
 Meia-Vida de 17h a 21h; 
 Alta Biodisponibilidade; 
 Clearance Renal; 
 Não deve ser administrado em pacientes com insuficiência renal; 
 Contra-indicado em pacientes com clearance de creatinina <30mL/min e em pacientes com 
peso corporal menor que 50kg passando por fraturas de quadril, reposição de quadril, 
cirurgia reposição de joelho ou cirurgias abdominais. 
 
3. Como podemos avaliar e interromper o efeito anticoagulante da Heparina. 
 
A terapia com Heparina é monitorada através do TTPa (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado). 
O efeito anticoagulante da Heparina é considerado equivalente ao nível de Heparina no plasma de 0.3 a 
0.7 unidades/ml, como determinado em um teste com anti-Fator Xa. O valor de TTPa que corresponde a 
esse efeito varia dependendo do reagente e instrumento usado no teste. Um TTPa duas ou três vezes o 
normal (maior 1,5 a 2,5 vezes, em geral 50s a 80s) significa que o nível de Heparina em estudo é 
terapêutico. Em via intravenosa administrada em bomba de infusão com infusão contínua, o TTPa deve 
ser dosado 6h após o início e 6h após qualquer reajuste da dose. Em via subcutânea de 12.500 a 15.000U 
de 12h/12h, o TTPa é dosado entre as aplicações. 
O efeito anticoagulante da Heparina desaparece dentre de horas de descontinuação do fármaco. 
Sangramentos moderados decorrentes da Heparina podem ser controlados sem a necessidade de 
administração de antagonista. Hemorragias maiores podem ser tratadas com infusões intravenosas de 
Sulfato de Protamina, uma mistura de polipeptídeos básicos isolados do esperma de salmão. A Protamina 
se liga fortemente à Heparina, neutralizando seu efeito anticoagulante. Além disso, interage com 
plaquetas, fibrinogênio e outras proteínas plasmáticas, podendo assim causar um efeito anticoagulante 
próprio. Sendo assim, uma quantidade mínima de Protamina é necessária para neutralizar a Heparina 
presente no plasma. Essa quantidade é aproximadamente 1 mg de Protamina para cada 100 unidades de 
Heparina remanescente no paciente. A Protamina é administrada intravenosa em uma taxa baixa (em 
torno de 10 minutos). 
 
4. Como atuam e quando são indicados os anticoagulantes orais? 
Os anticoagulantes orais atuam como antagonistas da vitamina K. Os Fatores da Coagulação II, VII, 
IX e X e as Proteínas Anticoagulantes C e S são sintetizados principalmente no fígado e são biologicamente 
inativos a menos que os resíduos de glutamato amino-terminal de posição 9-13 sejam carboxilados. Essa 
reação de descarboxilação dos precursores protéicos requer CO2, O2 e Vitamina K Reduzida, que é 
catalisada pela enzima Gama-Glutamil Carboxilase. A Carboxilação é diretamente acoplada à Oxidação da 
Vitamina K ao seu correspondente Epóxido. A Vitamina K reduzida deve ser regenerada a partir de seu 
Epóxido para sustentar a carboxilação e síntese das proteínas biologicamente competentes. A enzima que 
catalisa essa reação, a vitamina K Epóxido-Redutase (VKOR) é inibida com doses terapêuticas de 
Warfarina. A Vitamina K (mas não a Vitamina K-Epóxido) também pode ser convertida em hidroquinonas 
correspondentes via uma segunda redutase conhecida por DT-diaphorase. Essa enzima requer altas 
concentrações de Vitamina K e é menos sensível a drogas cumarinícas, o que explica porque a 
administração de Vitamina K suficiente pode neutralizar até mesmo altas doses de anticoagulantes orais. A 
Warfarina possui alta biodisponibilidade, absorção por Via Oral, distribuição de 99% ligada a proteínas 
plasmáticas (albumina), metabólitos eliminados pela urina e duração de ação de 2 a 5 dias 
Os anticoagulantes orais são indicados em casos de profilaxia e tratamento de trombose venosa e 
embolia pulmonar após um curso inicial de Heparina, profilaxia do tromboembolismo em cirurgias 
ortopédicas, prevenção da embolização sistêmica em pacientes com infarto agudo do miocárdio, prótese de 
válvulas cardíacas e fibrilação atrial crônica. São contra-indicados na gravidez eseus efeitos adversos 
podem ser hemorragia e necrose cutânea. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Interações Medicamentosas: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. Vantagens e limitações do uso de inibidores da agregação plaquetária nas doenças 
tromboembólicas. 
A agregação plaquetária além de ter um papel fundamental na patogênese das doenças 
tromboembólicas como o infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e trombose vascular 
periférica, é responsável por fornecer o tampão hemostático inicial formado nos casos de injúria vascular. 
Potentes fármacos inibidores da função plaquetária têm sido desenvolvidos nos últimos anos. Esses 
fármacos agem por mecanismos discretos que em combinação podem ser considerados aditivos ou até 
mesmo sinérgicos. 
Aspirina 
Atua bloqueando a síntese de 
tromboxana A2 (TxA2) ao acetilar um resíduo 
de serina próximo ao sítio ativo da 
Cicloxigenase-1 (COX-1) da plaqueta, enzima 
que produz o endoperóxido cíclico precursor 
do TxA2. Pelo fato de as plaquetas não 
produzirem novas proteínas, a ação da 
Aspirina na COX-1 plaquetária é permanente, 
durando de 7 a 10 dias (tempo de vida de 
uma plaqueta). Sendo assim, doses 
repetidas de aspirina produzem um efeito 
cumulativo na função plaquetária. 
Dipyridamole 
Dipyridamole (PERSANTINE) interfere 
com a função plaquetária ao aumentar a 
concentração intracellular de AMPc. Esse 
efeito é mediado pela inibição das 
fosfodiesterases cíclicas ou bloqueio da 
captação de adenosina que agem no 
receptor de Adenosina A2 para estimular as 
adenilato ciclases plaquetárias e daí o AMPc 
celular. O Dipyridamole é um vasodilatador 
que em combinação com a Warfarina inibe a 
embolização de próteses de válvulas 
cardíacas. Esse fármaco tem pouco ou 
nenhum benefício como agente anti-
trombótico. 
Ticlopidina (TICLID) 
É convertido em um metabólito ativo tiol por uma CYP hepática, sendo rapidamente absorvido 
possuindo uma alta biodisponibilidade. Inibe permanentemente os receptores P2Y12 ao formar uma ponte 
dissulfeto entre o tiol e um resíduo livre de cisteína de uma porção extracelular do receptor P2Y12 das 
plaquetas, possuindo assim um efeito prolongado. Esses receptores são acoplados a proteína G quando 
ativados por ADP, inibindo a adenilato ciclase resultando assim em baixos níveis de AMPc e portanto uma 
menor quantidade de AMPc dependente de inibição da ativação plaquetária. 
Vantagens e Usos Clínicos: assim como a aspirina possui uma curta meia-vida, mas uma longa 
duração de ação. Inibição máxima das plaquetas observada dentro de 8 a 11 dias.Pode ser usada para 
prevenção de acidente vascular cerebral. 
Limitações e Efeitos Adversos: náusea, vômitos e diarréias. Os mais sérios são a neutropenia 
severa, que ocorre em cerca 2.4% de pacientes com acidente vascular cerebral após 3 meses de 
tratamento, trombocitopenia e alguns raros casos de púrpura trombocitopênica trombótica em terapia de 
pacientes após colocação de stents cardíacos. Pelo fato de ser associado a discrasias sanguíneas e altas 
taxas de púrpura trombocitopênica trombótica, a Ticlopidina tem sido largamente substituída pelo 
Clopidrogel. 
Clopidogrel (PLAVIX) 
 É também um inibidor irreversível dos receptores P2Y12 das plaquetas, só que mais potente e com 
perfil de toxicidade mais favorável que a Ticlopidina, pois trombocitopenia e leucopenia ocorrem muito 
raramente. É um pró-fármaco com início de ação lento. 
 Vantagens e Usos Clínicos: inibição das plaquetas ocorre dentro de 3 a 7 dias. É melhor que a 
Aspirina para prevenção de acidente vascular cerebral, a sua combinação com Aspirina é superior que a 
Aspirina sozinha para a prevenção de isquemia recorrente em pacientes com angina instável, o que sugere 
que esses fármacos sejam sinérgicos. É usado junto com a Aspirina após angioplastia e implante de stents 
coronarianos, pacientes com infarto agudo do miocárdio, doença arterial periférica e síndrome coronariana 
aguda. 
Prasugrel (EFFIENT or EFIENT) 
Início de ação mais rápido que a Ticlopidina e o Clopidogrel. Efeito maior e mais previsível na 
inibição da agregação plaquetária induzida por ADP. A conversão hepática para a forma ativa é cerca de 5 
a 9 vezes mais rápida que o Clopidogrel. 
Contra-indicado em pacientes com histórico de doenças cerebrovasculares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inibidores da Glicoproteína IIb/IIIa: Abciximab, Eptifibatide e Tirofiban 
A Glicoproteina IIb/IIIa é inativa nas superfície das plaquetas em seu estado basal, mas sofre uma 
mudança conformacional quando as plaquetas são ativadas por seus agonistas como a trombina, o 
colágeno ou o TxA2. Essa transformação dá à Glicoproteína IIb/IIIa a capacidade de servir como receptor 
para o fibrinogênio e para o Fator de Von Willebrand, que ancora as plaquetas às superfícies externas e às 
superfícies de outras plaquetas, levando assim ao processo de agregação plaquetária. A inibição da ligação 
a esse receptor bloqueia a agregação plaquetária induzida por qualquer agonista. Esses inibidores são, 
portanto, potentes agentes antiplaquetários. 
Abciximab (REOPRO): é um anticorpo monoclonal murino-humano administrado em pacientes com 
angioplastia percutânea para trombose coronariana. Quando usado em conjunto com Aspirina e Heparina, 
tem mostrado prevenir re-estenose e infarto recorrente do miocárdio. Possui meia-vida de 30 minutos e 
efeitos adversos como sangramentos, hemorragias e trombocitopenia em 2% dos pacientes. Contra-
indicações similares às dos agentes fibrinolíticos 
Eptifibatide (INTEGRILIN): peptideo cíclico inibidor do sítio de ligação do fibrinogêniona Glicoproteína 
IIb/IIIa. Administrado via intravenosa com potente inibição da agregação plaquetária. Geralmente é 
administrado junto com Aspirina e Heparina. Os principais efeitos adversos são sangramento e 
trombocitopenia em 0.5-1% dos pacientes. 
Tirofiban (AGGRASTAT): é um análogo da tirosina não peptídico que possui mecanismo similar ao 
Eptifibatide. Possui curta duração de ação e eficácia contra infarto do miocárdio e angina instável. 
Novos Agentes Antiplaquetários 
Novos agentes em avançados 
estágios de desenvolvimento incluindo 
Cangrelor e Ticagrelor, antagonistas 
reversíveis com ação direta nos receptors 
P2Y12 e CH530348 e E5555, inibidores 
orais do Receptor de Protease Ativado 
(PAR-1), o principal receptor de trombina 
das plaquetas. 
Cangrelor: análogo da adenosina que se 
liga de forma direta e reversível ao 
receptor P2Y12 e inibibe a sua atividade. 
Meia-vida de 3 a 6 minutos e administrado 
via intravenosa em bolo seguido de 
infusão. Quando interrompido, a função 
plaquetária se recupera dentro de 60 
minutos. 
Ticagrelor: inibidor oral reversível do 
receptor P2Y12. Administrado duas vezes 
ao dia, início de ação e duração maior que 
o Clopidogrel além de um maior efeito na 
inibição da agragação plaquetária via 
inibição da indução por ADP. 
Sch530348: inibidor oral ativo do PAR-1 
ainda em estudos como adjunto para 
Aspirina ou Clopidogrel. E555 é um outro 
antagonista oral do PAR-1 ainda em 
desenvolvimento. 
6. Como e quando usar fibrinolítico? Limitações e Vantagens. 
Os agentes fibrinolíticos são indicados em casos de infarto agudo do miocárdio, acidente vascular 
cerebral e tromboembolia arterial aguda, pois atuam levando à dissolução da rede de fibrina do coágulo 
convertendo-a em produtos de degradação de fibrina. Os agentes fibrinolíticos são contra-indicados 10 dias 
após cirurgias, em casos de sangramento intestinal por mais de 3 meses, histórico de hipertensão, 
alterações hemorrágicas e casos de pericardite aguda. 
A maior limitação dos agentes trombolíticos é o risco de hemorragia, que resulta de dois fatores: a 
lise de fibrina nos tampões hemostáticos das áreas de injúria vascular; e o estado lítico sistêmico resultante 
da geração sistêmica de plasmina, que produz fibrinogenólise e degradação de outrosfatores da 
coagulação, especialmente os fatores V e VII. 
Table 30–3 Absolute and Relative Contraindications to Fibrinolytic Therapy 
 
Absolute Contraindications 
Prior intracranial hemorrhage 
Known structural cerebral vascular lesion 
Known malignant intracranial neoplasm 
Ischemic stroke within 3 months 
Suspected aortic dissection 
Active bleeding or bleeding diathesis (excluding menses) 
Significant closed-head trauma or facial trauma within 3 months 
Relative Contraindications 
Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >180 mm Hg or diastolic blood pressure >110 mm Hg) 
Traumatic or prolonged CPR or major surgery within 3 weeks 
Recent (within 2-4 weeks) internal bleeding 
Noncompressible vascular punctures 
For streptokinase: prior exposure (more than 5 days ago) or prior allergic reaction to streptokinase 
Pregnancy 
Active peptic ulcer 
Current use of warfarin and INR >1.7 
 
CPR, cardiopulmonary resuscitation; INR, international normalized ratio. 
Estreptoquinase 
É uma proteína produzida por culturas de Streptococcus β-Hemolíticos que induz a mudanças 
conformacionais no plasminogênio de forma a exibir o sítio cuja arginina é clivada convertendo-o em 
plasmina. Pode ser administrada por infusão intravenosa com uma dose de ataque durante 60 min ou 
infusão de manutenção até 24horas. Possui meia-vida de 40 a 80 min. Sua desvantagem além do 
sangramento são as reações alérgicas, pois podem se desenvolver anticorpos antiestreptocócicos. Desde o 
uso dos novos agentes, a estreptoquinase raramente tem sido usada clinicamente para fibrinólise. 
Uroquinase 
 É uma serina-protease isolada de cultura de células renais humanas. Atua ativando o plasminogênio. 
Possui meia-vida de 15 a 20 min podendo ser administrada em infusão intravenosa dose de ataque durante 
10 min seguida de dose de manutenção durante 12 a 24h. 
Ativadores de Plasminogênio Tecidual: t-PA (alteplase ou duteplase, tecneplase, reteplase) 
O t-PA é uma serino-protease produzida por tecnologia do DNA recombinante que atua como um 
pobre ativador do plasminogênio na ausência de fibrina. Ele se liga à fibrina através de um de seus 
domínios e com outro ativa o plasminogênio da circulação. Sua meia-vida é de 5 min sendo eficaz para lisar 
trombos durante tratamentos de infarto agudo do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais isquêmicos 
agudos. Variações recombinantes do t-PA também estão disponíveis. São elas a Tecneplase e a Reteplase. 
Elas se diferem do t-PA nativo por terem maiores meias-vidas plasmáticas, além de serem mais resistentes 
à inibição pelo PAI-1. 
Se a heparina for administrada junto ao t-PA, hemorragias graves podem ocorrer em 2% a 4% dos 
pacientes. A hemorragia intracrianiana é o problema mais grave. AVCs hemorrágicos ocorrem com todos os 
regimes e são mais comuns quando a Heparina também é usada. 
Inibidores da Fibrinólise: ácido aminocapróico, ácido tranexâmico 
O ácido aminocapróico (AMICAR, generic) é um análogo da lisina que compete pela sligação do sítio 
de lisina no plasminogênio e na plasmina, bloqueando, assim, a interação da plasmina com a fibrina. É um 
potente inibitor da fibrinólise e pode reverter estados de fibrinólise excessiva. Seu principal problema é que 
os trombos que se formam durante o tratamento não são lisados. 
O ácido tranexâmico (CYKLOKAPRON, LYSTEDA) é um análogo da lisina que assim como o ácido 
aminocapróico compete pela sligação do sítio de lisina no plasminogênio e na plasmina, bloqueando, assim, 
a interação da plasmina com a fibrina. Pode ser usado nas mesmas indicações que o ácido aminocapróico e 
administrado via intravenosa ou via oral. São indicados em casos de sangramentos e hiperplasminemia 
causada por superdosagem de agentes fibrinolíticos