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1 Neonatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 Icterícia neonatal OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM Conhecer a epidemiologia e o percentual de prevalência da icterícia nos neonatos a termo e nos prematuros Entender o metabolismo da bilirrubina correlacionando com os diferentes tipos de icterícia; Saber realizar o diagnóstico diferencial das icterícias (fisiológica, IMF ABO, RH, icterícia associada ao AM e icterícia pelo leite materno); Descrever os principais exames laboratoriais para investigação das icterícias; Reconhecer a principal complicação da hiperbilirrubinemia indireta (Encefalopatia bilirrubínica), descrevendo suas características clínicas. Descrever os principais tratamento das icterícias (fototerapia e exsanguinotransfusão), descrevendo mecanismo de ação e complicações associadas a estas terapias. ICTERÍCIA DEFINIÇÃO: Impregnação amarelada da pele, mucosas e esclera pelo pigmento de bilirrubina. Quando a icterícia é visualizada/expressada clinicamente, o bebê já tem obrigatoriamente, no mínimo, 5mg/dL de bilirrubina. Acomete cerca de 60% RNT e 80% RNPT tornam-se ictéricos na 1ª semana de vida Praticamente todos RNs < 34 semanas evoluem com icterícia Na maioria das vezes trata-se de uma adaptação neonatal ao metabolismo da bilirrubina e é considerada fisiológica. Entretanto, quando patológica, pode ser danosa ao cérebro (Encefalopatia Bilirrubínica), conferindo risco de morte e sequelas neurológicas. Icterícia fisiológica Icterícia patológica Surge antes das primeiras 24 horas de vida Inicia após 24 horas de vida Icterícia neonatal ⇨ Expressão clínica do aumento da concentração sérica da bilirrubina indireta (BI) > 1,3-1,5 mg/dL ou da bilirrubina direta (BD) > 1,5 mg/dL, desde que tal valor seja > 10% da bilirrubina total (BT). Nos neonatos, a hiperbilirrubinemia indireta é mais frequente. Cerca de 98% dos RN apresentam níveis séricos basais de BI > 1mg/dL e, por se tratar de uma bilirrubina lipossolúvel, pode chegar facilmente ao SNC e causar lesões nos tecidos cerebrais. A hiperbilirrubinemia significativa tem valores de BT > 20- 25 mg/dL. Porém, valores de BT > 12mg/ dL em RN com icterícia precoce já alerta para a necessidade de uma investigação etiológica e dos fatores de risco para hiperbilirrubinemia significativa. METABOLISMO DA BILIRRUBINA Bilirrubina ⇨ Produto final do catabolismo das hemácias ⇨ Pigmento derivado do grupo heme, originário da hemoglobina dos eritrócitos. Nos RNs, mais do que nos adultos, a bilirrubina também vem de outros grupos heme, como os que compõem a catalase, mioglobina e citocromos. 75% é oriunda da destruição de eritrócitos e 20% de células eritróides imaturas 1-5% turnover de outras proteínas que contém o grupo heme (mioglobina, citocromos) PROCESSO METABÓLICO FISIOLÓGICO DA BILIRRUBINA 1) Captação 2) Armazenamento 3) Conjugação 4) Secreção hepática As hemácias são formadas na medula óssea e se destinam ao sistema circulatório, circulam por 120 dias e são destruídas. Durante esse período, o seu sistema metabólico se torna cada vez menos ativo, sua membrana fica mais frágil e pode sofrer ruptura ao passar por locais mais estreitos. Por isso, muitas hemácias se autodestroem no baço nos espaços entre as trabéculas estruturais da polpa vermelha (3μm; as hemácias têm 8μm). 2 Neonatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 A ruptura das hemácias libera a hemoglobina, que é fagocitada de imediato, especialmente no fígado, pelas células de Kupffer, e no baço e medula óssea, pelos macrófagos. Captada pelo sistema retículo-endotelial Hemoglobina ⇢ Heme-oxigenase ⇢ Biliverdina, monóxido de carbono e ferro Biliverdina ⇢ Biliverdina-redutase ⇢ Bilirrubina livre, sendo liberada dos macrófagos para o plasma gradualmente BILIRRUBINA LIVRE Taxa de conversão da biliverdina em bilirrubina livre = 4mg/kg/dia Lipossolúvel e apolar Pode: − Ligar-se à albumina ⇢ BILIRRUBINA NÃO CONJUGADA OU DIRETA Sua fração livre pode atravessar a barreira hematoencefálica → Impregnação dos gânglios da base → Kernicterus Fração da bilirrubina não ligada ao plasma pode aumentar na doença hemolítica grave ou quando drogas ligadoras de proteínas deslocam a bilirrubina da albumina Bilirrubina livre ⇢ Fígado ⇢ Hepatócitos ⇢ Captação *Sistemas proteicos, transportadores de membrana (proteínas X e Y) Liberada da albumina plasmática ⇢ Conjugação ⇢ UDP glicuroniltransferase ⇢ Bilirrubina + 1 ou 2 moléculas de ácido glicurônico ⇢ Bilirrubina conjugada BILIRRUBINA CONJUGADA Mais polar e solúvel Parte dessa bilirrubina liberada nos hepatócitos pode-se ligar a uma proteína citoplasmática denominada ligandina, etapa posterior à sua conjugação, que impede o efluxo dessa substância do hepatócito para o plasma Excretada para o intestino ⇢ Pelo ducto biliar principal, como complexo lipídico micelar ⇢ Cólon ⇢ Desconjugação ⇢ Glicuronidases bacterianas ⇢ Urobilinogênios ⇢ Estercobilinogênio ⇢ Oxidação ⇢ Estercobilina ⇢ Excreção nas fezes *Pequena parte dos urobilinogênios são reabsorvidos pela mucosa intestinal e retornam com fígado pelo sistema porta, formando o ciclo entero-hepático da bilirrubina. Cerca de 5% são eliminados na urina pelos rins (oxidado em urobilina). Sua maior excreção é hepática. METABOLISMO FETAL Na vida fetal precoce, a BI é transportada ligada à alfa-feto-proteína BI é excretada pela placenta ⇢ TUDO É FEITO PELA PLACENTA NO RN Maiores índices hematimétricos e meia vida mais curta das hemácias ⇢ Maior concentração de hemoglobina e menor meia vida dos eritrócitos ⇢ RN tem quantidade de bilirrubina 2x maior que o adulto Menor capacidade de captação hepática e conjugação (menor quantidade e imaturidade de enzima uridina-difosfato-glicuroniltransferase; UDG-T – só atinge níveis similares aos do adulto entre a 6ª e 14ª semana de vida) Exacerbação da circulação êntero-hepática e pouca expressão de flora intestinal ⇢ Esterilidade do TGI e aumento das betaglicuronidase adquiridas no leite materno Fatores no RN que contribuem para hiperbilirrubinemia Menor meia vida dos eritrócitos 2x mais bilirrubina Trato gastrointestinal estéril 3 Neonatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 Maior quantidade de glicuronidase no leite materno Imaturidade hepática ICTERÍCIA FISIOLÓGICA Para que a icterícia seja fisiológica, deve ser TARDIA (após 24 horas), com auge até no 3º dia de vida, ocupando área até a ZONA III de Kramer (joelhos) e pico até 12 mg/dL. Relacionada aos mecanismos ligados à imaturidade dos hepatócitos e outros fatores que contribuem para hiperbilirrubinemia no RN. TEMPO PARA DIZER SE A ICTÉRICIA É PRECOCE OU TARDIA – 24 HORAS RN a termo – Aumento progressivo da BI, com pico no terceiro dia (12mg/dl), não deve se prolongar além de 1 semana RN pré-termo – Pico entre 4º e 6º dia de vida, podendo chegar até 12mg/dl, não deve se prolongar além de 2 semanas QUALQUER CARACTERÍSTICA DIFERENTE DAS SUPRACITADAS É PATOLÓGICA. LEMBRAR: fatores de risco associados a maiores níveis de bilirrubina ⇢ Descendência asiática, mãe com diabetes, hipóxia, coleções sanguíneas, clampeamento tardio de cordão. ICTERÍCIA PATOLÓGICA CRITÉRIOS PARA INÍCIO DE INVESTIGAÇÃO DE HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL (1) Iniciada nas primeiras 24h de vida (2) RN a termo – bilirrubina > 12mg/dL ou zona 3 de Kramer (a partir do joelho) *Aumento de bilirrubina > 5mg/dia; *Icterícia persistente além da 1ª semana de vida no RNT e além da 2ª semanas no RNPT *Icterícia com BD aumentada ATENÇÃO! Bebê ictérico por > 2 semanas, acolia fecal e bilirrubina às custas da dieta ⇢ PENSAR EM ATRESIA BILIAR INVESTIGAÇÃO DA BILIRRUBINEMIA Qualquer RN ictérico comidade gestacional (IG) ≥ 35 semanas precisa ter seu risco determinado (mínimo, intermediário ou maior) de desenvolver hiperbilirrubinemia significativa, ou seja, BT > 25mg/dL. A avaliação deve ser feita antes da alta na maternidade e no período máximo de 72h após a mesma. FATORES DE RISCO LABORATORIAIS E EPIDEMIOLÓGICOS PARA HIPERBILIRRUBINEMIA SIGNIFICANTE Icterícia nas primeiras 24hrs IMF Rh (mãe Rh- e RN Rh+) IMF ABO (Mãe O e RN A ou B), antígenos irregulares (C, c, e, E, Kell) IG de 35 e 36 semanas (prematuro; menor capacidade de conjugação) Aleitamento com dificuldade ou perda de peso > 7% Irmão com icterícia neonatal tratado com foto Presença de cefalohematoma ou equimoses Clampeamento tardio de cordão umbilical (quanto mais tempo se demora para fazer o clampeamento, mais sangue vai passar para o bebê e, consequentemente, mais sangue será degradado) Mãe diabética (bebês maiores; mais sangue, maior degradação) Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase Albumina < 3% (mais bilirrubina livre) BT ⇢ Sérica ou transcutânea na zona de alto risco (> P95), ou intermediaria superior (P75 a 95) antes da alta hospitalar (normograma de Buthani) ZONAS DE KRAMER Estudo para delimitar o grau de intensidade da icterícia clínica e correlacionar com as suas manifestações e níveis séricos de bilirrubina. Tem PROGRESSÃO CEFALOCAUDAL. Não permite predizer a gravidade da elevação dos níveis de bilirrubina, assim como a análise pode variar muito a depender do tom de pele do RN. COMEÇA COM 6 MÉTODO MNEMÔNICO → SOMAR 3 mg/dL A CADA ZONA BILICHECK Avaliação de BT transcutânea Boa verificação da BT independente da etnia Técnica ainda muito onerosa para o sistema de saúde 4 Neonatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 Alguns estudos mostram que valores de BT > 13-15 mg/dL devem ser investigados por meio de bilirrubina sérica COOMBS INDIRETO E DIRETO INDIRETO: permite analisar se há anticorpos anti-D NO PLASMA MATERNO. DIRETO: pesquisa de anticorpos maternos anti-D nas HEMÁCIAS DO NEONATO. No caso de doença hemolítica por incompatibilidade ABO, pode ser realizado também o teste do eluato por congelamento, no qual são retirados os anticorpos presos nas hemácias e expõe estes a hemácias ABO, se apresentando com uma maior sensibilidade para detectar anticorpos ABO presentes nas hemácias dos RN. NORMOGRAMA DE BUTHANI Baseado nos percentis 40, 75 e 95 Valores de BR séricas colhidas do RN ETIOLOGIAS MAIS PROVÁVEIS DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE RH A icterícia que ocorre nas primeiras 24h de vida do neonato costuma estar ligada às doenças hemolíticas. Elas podem ser imunes, enzimáticas, da membrana eritrocitária (esferocitose), por hemoglobinopatias (alfa-talassemia) e adquiridas (infecções virais ou bacterianas). Mãe RH –; feto RH + O antígeno Rh(D) passa da circulação fetal para a materna; no primeiro contato o organismo materno é informado e desenvolve memória imunológica. Uma segunda exposição é suficiente para produção rápida de anticorpos IgG; estes retornam à circulação fetal e aderem à superfície das hemácias, condicionando a lise célula. Se a destruição for mais intensa do que a produção, desenvolve-se anemia. A icterícia hemolítica é quase sempre precoce (primeiras 6h) e acentua-se rapidamente atingindo níveis indicativos de exsanguinotransfusão. COMO SERÃO AS ALTERAÇÕES LABORATORIAIS DO BEBÊ? Eritrograma: diminuição da Hb, contagem de reticulócitos e eritroblastos aumentados Bilirrubinas: hiperbilirrubinemia indireta. IMPORTANTE CALCULAR A VELOCIDADE DE HEMÓLISE, verificando o aumento de BI por hora. Aumento de 0,5% por hora nas primeiras 48h de vida está associada com processo hemolítico mais grave. Teste de Coombs direto (RN): SEMPRE POSITIVO. Teste de Coombs indireto (genitora): POSITIVO. Exames laboratoriais no sangue do cordão umbilical logo após o nascimento: CS, CD, eritrograma, reticulócitos e 5 Neonatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 bilirrubinas. Em geral BI do cordão ≥ 4mg% e hemoglobina ≤ 12 g%/dl indicam forma moderada a grave da doença. PREVENÇÃO Mãe Rh negativa (–) fazer Imunoglobulina anti-D, se RN for Rh positivo; com CI negativo (não sensibilizada) O sistema RH é bastante amplo, mas somente cinco sorotipos estão envolvidos com formas clinicamente significantes da DHRN, a saber: D, C, E, c, e, sendo o antígeno D o mais comumente implicado, devido a sua maior antigenicidade. INCOMPATIBILIDADE ABO Mãe do grupo sanguíneo O, e o RN, A ou B Há produção de anticorpos IgG anti A ou B, que invadem a circulação fetal e reagem com os eritrócitos QUADRO CLÍNICO Hiperbilirrubinemia de menor intensidade que na IMF Rh, pode surgir já no 1º dia de vida; ausência de grau importante de anemia. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL CS, Rh ABO, reticulocitose, anemia leve, hiperbilirrubinemia precoce A maioria dos recém-nascidos incompatíveis ABO apresenta anticorpo Anti-A ou Anti-B sobre seus eritrócitos (teste do eluato) Coombs direto positivo ou negativo ABO → COOMBS DIRETO PODE SER POSITIVO OU NEGATIVO; PRECISA SER CONFIRMADA COM TESTE DE ELUATO RH → COOMBS DIRETO POSITIVO SEMPRE DEFICIÊNCIA DE G6PD Enzimopatia de caráter hereditário Recessiva, X Povos do mediterrâneo, oriente médio, asia, África 4 a 12# Sexo masculino Incapacidade de produzir NADPH ⇢ Estabilizador das hemácias RN expostos fatores oxidantes podem manifestar icterícia por hemólise ⇢ Infecções, uso de medicamentos (ATB, analgésico) Icterícia pode surgir nas primeiras 24 horas Diagnóstico – Dosagem qualitativa e quantitativa deficiente de G6PD ICTERÍCIA DA AMAMENTAÇÃO ICTERÍCIA ASSOCIADA AO LEITE MATERNO, mas não causada Tardia Associada a uma ingesta inadequada e aporte calórico deficiente ⇢ Aumento da circulação entero-hepática de bilirrubina e, consequentemente, maior aporte desta para a circulação sanguínea RNs apresentam níveis de BTF levemente maiores nos primeiros 3-4 dias Menor frequência do número de mamadas, reduzindo o reflexo gastrológico e, consequentemente, retardo na eliminação de mecônio. Mecônio apresenta em sua composição BD ⇢ Sofre ação da betaglicuronidase ⇢ Transformação da BI ⇢ Absorvida pela circulação entero-hepática ⇢ Sobrecarga de BI ao hepatócito RNs com perda de peso excessivo (> 7%) – com 2 dias, o bebê está mais amarelinho do que se tivesse com icterícia fisiológica (mais rápida) + grande perda de peso após o nascimento Bebê mama menos, perde mais líquido por causa do ciclo entero-hepático da bilirrubina; e a bilirrubina passa mais tempo no intestino por causa dos lactobacilos da amamentação, que não será eliminado NÃO SÃO BEBÊS SAUDÁVEIS. 6 Neonatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 ICTERÍCIA DO LEITE MATERNO OU SÍNDROME DA ICTERÍCIA DO LEITE MATERNO A CAUSA É O LEITE MATERNO Geralmente é a icterícia da SEGUNDA SEMANA DE VIDA. BEBÊ SAUDÁVEL ⇢ Não perde peso, não chora muito de fome etc. O leite materno passa a agir como modificador ambiental para genótipos que atuam na captação e conjugação da bilirrubina, elevando o risco em até 22x de chegar a valores de BT > 20 mg/dL Geralmente o bebê teve alta, já passou pela bilirrubina fisiológica e, quando a mãe retorna para o acompanhamento, ele se apresenta amarelinho Associado a mães que têm leite com maior volume e concentração de ácido graxo. Outras literaturas afirmam que a mãe também tem enzima betaglicuronidase. Presença de ácidos graxos livres no LH e o aumento da circulação entero-hepática da bilirrubina devido à alta concentração de betaglicuronidase, que determina uma desconjugação da bilirrubina diretae sua absorção pela circulação entero- hepática QUADRO CLÍNICO RN termo (2 – 4%) Icterícia persistente desde a 1ª semana de vida, que se prolonga por 2 a 3 semanas Pico na 2ª semana RN com bom EG e ganho de peso Não tem hemólise Níveis de BI caem com a retirada do leite materno por 48 horas ⇢ PROVA TERAPÊUTICA ⇢ Apenas se BT próximos a EXT → O TESTE TERAPÊUTICO SÓ DEVE SER FEITO SE OS VALORES DE BILIRRUBINA ESTIVEREM TÃO ALTOS QUE JUSTIFIQUE A RESTRIÇÃO ABORDAGEM DO RN ICTÉRICO Anamnese História familiar; doenças de base; parto; eliminação de mecônio; vômitos; nº de evacuações Exame físico EGeral do paciente, icterícia; anemia, hepatoesplenomegalia; hematomas Exames básicos Classificação sanguíneo ABO e Rh do RN e genitora; Coombs indireto (mãe) e direto (RN); BTF; teste do Eluato; hemograma com reticulócitos NÃO PRECISA ESPERAR O RESULTADO DA BT PARA INICIAR A CONDUTA 7 Neonatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 CRITÉRIO DE GRAVIDADE Coombs direto positivo Icterícia observada nas primeiras 24 horas Baixos níveis da Hb e Hcto Incremento de Bilirrubina > 0.5 mg/hora Reticulócitos > 10 % EFEITOS NOCIVOS DA HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA KERNICTERUS Impregnação de BI no cérebro; apresenta-se no anatomopatológico: coloração amarelada dos gânglios da base. Associada a níveis superiores a 20 mg/dl. ⇩ ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA Quadro clínico neurológico relativo à impregnação de bilirrubina FATORES QUE FAVORECEM A ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA Imaturidade Hiper hemólise de qualquer etiologia Hipóxia neonatal Acidose Hipoalbuminemia Infecções graves Presença de certas drogas (cefalosporinas 3ª) ATENÇÃO! A cefalosporina COMPETE COM A ALBUMINA; NÃO pode usar cefalosporina em bebê neonatal. QUADRO CLÍNICO DA ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA Fase 1: Hipotonia, letargia, má sucção; 2-3 dias. Fase 2: Hipertonia, com tendência a espasticidade, convulsão; opisótono, choro agudo, febre. Fase 3: Aparente melhora, final da primeira semana. Fase 4: Sinais de paralisia cerebral (perda da audição; distúrbios da deglutição e fonação e deficiência mental moderada aos 2 a 3 meses de vida) Figura 1 Bebê em fase 2; hiperespacidade e hipertonia KERNICTERUS Impregnação de bilirrubina no cérebro Coloração amarelada nos gânglios da base TRATAMENTO DA ICTERÍCIA Promover aumento da ingesta enteral, diminuindo a circulação entero-hepática. aumento do reflexo gastrocólico; maior eliminação da bilirrubina Fototerapia − Transforma a bilirrubina em um isômero HIDROSSOLÚVEL, que será eliminado na urina − BI ⇢ Lumirrubina = Fotoisômero − Estímulo ao metabolismo alternativo da bilirrubina Exsanguinotransfusão − Troca parte de sangue do bebê pelo do doador ⇢ Retira a bilirrubina do sangue e corrige a icterícia, mas também retira anticorpos etc. − Remoção da bilirrubina intravascular − Remoção de anticorpos − Corrige anemia* FOTOTERAPIA Terapia luminosa que converte moléculas de bilirrubina depositadas na pele em compostos hidrossolúveis (fotoisomerização), promovendo excreção pela urina e bile. 8 Neonatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 É o tratamento mais utilizado. Sua eficácia dependerá: − Comprimento de onda da luz − Irradiância espectral − Superfície corpórea exposta a luz − Distância da unidade ao RN Indicações: − Levar em consideração as causas, a idade pós- natal e a concentração de bilirrubina sérica Figura 2 NÃO INDICA FOTOTERAPIA. Ajuda o profissional a identificar a probabilidade de o bebê desenvolver hiperbilirrubinemia significante nas primeiras 72 horas (> 17,5) - Bebês acima do percentil de 95% têm 40% mais chance de desenvolvê-la Quanto maior é o nível de bilirrubina, maior e mais rápida é a queda; quanto maior a superfície iluminada, maior é a eficácia da fototerapia; a eficácia da fototerapia depende da irradiância da lâmpada. → Foto convencional: irradiância: 8-12𝞵w/cm 2/nm TIPOS DE FOTOTERAPIA Bili-Berço/BED: − Berço de acrílico com 15 lâmpadas LED − Colchão de silicone reflete as ondas luminosas na cúpula que o recobre − Irradiância: 30-50𝞵w/cm2/nm Fototerapia “bilispot” − Luz emitida em forma de foco, a 50 cm do RN. − Utiliza lâmpada de halogênio-tungstênio, que emite alta irradiância: 25-30 𝞵W/cm2 EFEITOS COLATERAIS Desidratação Hipertermia Queimaduras Síndrome do Bebê Bronzeado Diarréia aquosa Alterações oculares (lesão de retina) CUIDADOS Proteção ocular Hidratação ⇢ Aumentar a oferta hídrica Avaliar peso diário Controle de temperatura Mudar decúbito Controlar bilirrubina de acordo com a gravidade Monitorar a bilirrubina a cada 8-12h e após 24h da suspensão da fototerapia Suspender a foto se níveis de BD elevados ⇢ Risco de Síndrome do bebê bronzeado Interromper a foto durante a amamentação e retirar a proteção ocular para permitir interação EXSANGUINEOTRANSFUSÃO Procedimento invasivo de troca lenta, onde existe a troca de parte do sangue do RN pelo sangue de um doador compatível Baixa o mais prontamente possível os níveis de bilirrubina, removendo-o da circulação. Reduz os níveis de anticorpos circulantes pela troca por eritrócitos do doador Substitui e repõe as hemácias do RN O sangue selecionado deve ser o mais novo possível Volume de troca: 2 volemias/kg Puxa 10 mL do bebê e retira 10 mL do doador POR KG. Bastante invasivo. 9 Neonatologia – Camila Carneiro Leão Cavalcanti 2021.2 COMPLICAÇÕES Infecções Tromboembolismo Hipocalcemia e hipomagnesemia Hipercalemia Doença enxerto-versus-hospedeiro Hipotermia Sangramentos