Imunologia aos microorganismos

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IMUNOLOGIA AOS MICRORGANISMOS
Conceitos
· Patogenicidade: capacidade do microrganismo de nos trazer doenças. Esses microrganismos têm característica de patogenicidade. Existem microrganismos patogênicos e não patogênicos. Ambos têm contato conosco, então ambos podem ativar resposta imunológica, mas o patogênico é o que vai nos causar a doença. 
· Virulência: para os patogênicos, existem um grau, esse grau é denominado virulência. Existem microrganismos que são mais virulentos que outros, que tem mais grau de patogenicidade que outros.
· Colonização: etapa do processo da patogênese microbiana. Microrganismo extracelular adere em uma superfície nossa corporal e se reproduz. SE NÃO OCORRER COLONIZAÇÃO, NÃO EXISTE DOENÇA. 
· Essas palavras estão relacionadas, mas indicam sentidos diferentes 
· EX: vírus influenza é patogênico para o ser humano, vírus ebola também é patogênico para o ser humano, mas a virulência do ebola é muito maior. 
Infecção ≠ doença
· Até a etapa da multiplicação, o indivíduo está INFECTADO!! Se acontecer a invasão ou dano tecidual, o indivíduo estará INFECTADO e DOENTE. 
· Podemos estar infectado e ser apenas o portador da doença, sem apresentar dano tecidual, sinais e sintomas... OU SEJA, nem sempre a infecção leva a uma doença. 
Etapas da patogênese microbiana
· Em alguns momentos somos expostos ao patógeno (exógenos ou que já fazem parte da nossa microbiota), ele adere à pele ou mucosa, invade o epitélio, se prolifera e a partir daí, desenvolve efeitos tóxicos ou invasivos; 
· Tem que ter todo esse caminho para que fiquemos doente;
E para ficarmos doentes?
· Depende de 3 fatores:
· Linhagem do microrganismo (espécie onde temos só alguns patogênicos, ou todos patogênicos, mas um mais virulento o que o outro). 
· Mecanismo de patogenicidade (mecanismos genéticos de patogenicidade que eles carregam)
· Fatores de virulência: MECANISMOS DE AGRESSÃO
· adesinas: moléculas que permitem a adesão do microrganismo a determinado sítio do corpo. 
· componentes antifagocitários: algumas bactérias possuem capsula, impedem a fagocitose. 
· mobilidade: alguns possuem flagelos, cílios 
· invasinas: moléculas que permitem a invasão dos mircrorganismos a tecidos. “libertação” do MO dos fagossomos para o citoplasma. 
· exoenzimas: enzimas que podem ser secretadas (Ex: protease IgA, ou seja, moléculas que quebram IgA). 
· endotoxinas e exotoxinas: microrganismo com componentes tóxicos que se tornam expostos na circulação e causam toxicidade (Ex: tétano, botulismo)
· indução de hipersensibilidade: Induz a nossa resposta a trabalhar. 
· variação antigênica: microrganismos que mudam seu antígeno e passam desapercebidos. Linhagem/variate (Ex: dengue tipo I, tipo II, tipo III; você pode ter dengue várias vezes) 
· efeitos citopáticos: destruição celular direta
· ações parasitárias: vermes dos mais diversos tipos, cada um com mecanismo diferente. 
· Devemos criar uma defesa especifica por conta da diversidade de microrganismo. 
· Contato microrganismo x hospedeiro
· Porta de entrada preferencial: onde o microrganismo tem que entrar no nosso corpo (Ex: ascaridíase tem “porta de entrada preferencial” a via oral) Cada um entra de uma forma. 
· Dose infectante: qual é a carga de microrganismo necessária para infecção 
· Condição do hospedeiro
· Barreiras (Ver imagens) 
· Sistema Imunológico (tanto a resposta inata quanto adaptativa)BARREIRAS:
-Resposta imune inata. Podem através dessa barreira favorecer a doença ou não. 
Microbiota normal: fundamental para a prevenção de doenças; princípio dos microrganismos probióticos que muitas vezes têm ações antagônicas em relação a agentes nocivos. Disbiose= perda da barreira por um desequilíbrio da microbiota, como por exemplo quando há o uso de antibióticos
Sistema imune – resumo da resposta imunológica. 
MO aderiu e colonizou. Promoveu a invasão tecidual (rompimento das barreiras). Se rompeu as barreiras a imunidade tem que atuar. Vai ocorrer a diapedese, ou macrófagos teciduais vão realizar fagocitose. Células dendríticas tem a capacidade de encontrarem vasos linfáticos, ir até os linfonodos e fazer a apresentação de antígeno. A partir daqui, passamos para a resposta imune adaptativa. Vai ocorrer a produção de anticorpos e logo após, a neutralização do agente. 
Sistema Imune contra Bactérias Extracelulares
· Resposta Inata (o que vai ser eficaz)
· Ativação do sistema complemento – Peptideoglicanos presentes nas paredes celulares de bactérias ativam o complemento pela via alternativa. Ocorre a opsonização e a aumentada fagocitose das bactérias. O complexo de ataque à membrana gerado pela ativação do complemento lisa as bactérias. 
· Lise bacteriana (formação da MAC [complexo de ataque à membrana]). 
· Inflamação (neutrófilo fagocitando vai ter lesão tecidual, mas depois tem cicatrização.) 
· Macrófagos e neutrófilos (fagocitose) Após a fagocitose, os macrófagos liberam citocinas pró-inflamatórias de efeitos locais ou sistêmicos. 
· Resposta Adquirida/adaptativa
· Neutralização de toxinas (IgG, IgM E IgA)
· Opsonização (IgG)
· Ativação de complemento (IgM e IgG)
A tendencia dessa resposta é fazer com que siga para uma resposta imune TH1, onde ele vai estimular mais ativação de fagócitos. (macrófago apresentou antígeno para TCD4, CD4 se polariza para TH1, fazendo com que mais macrófagos sejam ativados). MAS, células de linfócitos T também podem ativar linfócitos B. 
Se tudo isso for eficaz, nós não ficamos doentes. Se ficar, devemos tomar antibiótico. As respostas imunes adaptativas a microrganismos extracelulares, como bactérias e suas toxinas, consistem na produção de anticorpo (A) e na ativação de células T auxiliares CD4+, que atuam via citocinas secretadas (B) e ligante de CD40 (não mostrado). Os anticorpos neutralizam e eliminam microrganismos e toxinas por meio de vários mecanismos. As células T auxiliares produzem citocinas que estimulam inflamação, ativação de macrófagos e respostas de célula B. DC, célula dendrítica.
 
A principal resposta imune adaptativa contra bactérias extracelulares consiste em anticorpos específicos que opsonizam as bactérias para fagocitose e ativam o sistema complemento. As toxinas produzidas por essas bactérias são neutralizadas por anticorpos específicos.
Sistema Imune contra Bactérias Intracelulares
· Resposta Inata
· Célula NK (reconhece dano celular e já ataca a célula)
· Macrófagos e neutrófilos (fagocitose) 
Seria eficaz a célula apresentar MHCI ativando CD8 (destrói ela). Ou então (melhor) NK reconhece o dano e destrói a célula (não precisa de apresentação). 
· Resposta Adquirida
· Neutralização por anticorpos
· Linfócitos T citotóxicos
· Linfócitos T helper (TH1)
· IFN-γ e TNF-α
Ativar mais a produção de oxido nitroso pelos macrófagos. 
É principalmente mediada por células e consiste na ativação de macrófagos por células T CD4+, bem como no killing de células infectadas por CTLs CD8+. A resposta patológica característica à infecção por bactérias intracelulares é a inflamação granulomatosa.
Sistema Imune contra Vírus 
A resposta é praticamente igual à que ocorre contra bactérias intracelulares, pois também se trata de um mecanismo intracelular; a única coisa que muda é a resposta pelo IFN tipo I, que possui efeito antiviral significativo.
Na inata, algumas células leucocitárias ou fibroblastos podem liberar interferon do tipo 1 (IFN1) – essa citocina tem efeito antiviral (age na célula hospedeira impedindo que a célula trabalhe em prol da proliferação de partículas virais). 
A imunidade inata contra vírus é mediada por interferons do tipo I e células NK. Os anticorpos neutralizantes protegem contra a entrada de vírus nas células logo no início do curso da infecção e, posteriormente, se os vírus forem liberados a partir de células infectadas mortas. O principal mecanismo de defesa contra a infecção estabelecida é o killing CTL-mediado de células infectadas. Os CTLs podem contribuir para a lesão tecidual, mesmo quando os vírus infecciosos não forem perigosos por si sós.
Sistema Imune contraFungos 
· Resposta Inata
· Barreiras - vale lembrar que as barreiras são relevantes de maneira geral, mas tem especial relevância para a defesa contra fungos
· Neutrófilos (fagocitose)
· Complemento (opsonização)
· Resposta Adquirida
· Resposta Humoral: opsonização, ADCC (citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos) pelas NK
· Resposta Celular: produção de IFN- γ, e formação de granuloma quando há persistência do fungo.
Sistema Imune contra Protozoários
· Resposta Inata
· Barreiras
· Neutrófilos (fagocitose)
· Complemento (opsonização)
· Resposta Adquirida
· Padrão Th1 (padrão de resposta inflamatória)
Sistema Imune contra Helmintos
· Fagocitose não resolve, resposta imune inata não resolve; são macroscópicos
· Resposta Adquirida
· CD4+ polarizando TH2
· IL-4: aumenta a peristalse e induz produção de IgE
· IL-5: IgE atrai eosinófilos
Em uma verminose temos como resposta eficaz adquirida, onde o Linfocito TCD4 é ativado mas se polariza para TH2. O TH2 faz com que o linfócito B mude o seu isótipo durante a sintese de anticorpos para IgE. 
IgG e IgM são produzidos contra verme, mas a sisntese de citocinas faz o linfócito B depois mudar seu isotipo para IgE – já que IgG e IgM não são eficazes contra esses vermes. 
IgE – reconhecido pelos eosinófilos e eles degranulam sobre o verme, liberando moléculas. 
O PROGNOSTICO DE UMA DOENÇA PODE SER DEFINIDO PELO PADRÃO DE RESPOSTA IMUNE. -