Alelos instáveis

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ALELOS INSTÁVEIS
ALELOS INSTÁVEISSSSSSS
ALELOS INSTÁVEISSS
ALELOS INSTÁVEISSSS
ALELOS INSTÁVEISSSSSS
ALELOS INSTÁVEISSS
ALELOS INSTÁVEISSSSSS
EXCEEXCEÇÇÃO AO MODELO MENDELIANOÃO AO MODELO MENDELIANO
DE HERANDE HERANÇÇAA
HERANÇA MONOGÊNICA
MENDELIANA TÍPICA:
ESPERA-SE QUE AS FORMAS
ALÉLICAS SEJAM TRANSMITIDAS
DE GERAÇÃO PARA GERAÇÃO
SEM ALTERAÇÕES
RAROS CASOS DE MUTARAROS CASOS DE MUTAÇÇÕES NOVASÕES NOVAS
EXCEEXCEÇÇÃO AO MODELO MENDELIANOÃO AO MODELO MENDELIANO
DE HERANDE HERANÇÇAA
HERANÇA MONOGÊNICA
MENDELIANA TÍPICA:
ESPERA-SE QUE AS FORMAS
ALÉLICAS SEJAM TRANSMITIDAS
DE GERAÇÃO PARA GERAÇÃO
SEM ALTERAÇÕES
RAROS CASOS DE MUTAÇÕES NOVAS
DE UMA GERADE UMA GERAÇÇÃO PARA OUTRAÃO PARA OUTRA
OS ALELOS PODEM SOFREROS ALELOS PODEM SOFRER
MODIFICAMODIFICAÇÇÕES ÕES 
QUALQUER TIPO DE MODIFICAÇÃO?
MUTAÇÕES DE PONTO?
DELEÇÕES?
INSERÇÕES?
SUBSTITUIÇÕES?
(ALELOS INST(ALELOS INSTÁÁVEIS)VEIS)
EXCEEXCEÇÇÃO AO MODELO MENDELIANOÃO AO MODELO MENDELIANO
DE HERANDE HERANÇÇAA
DE UMA GERADE UMA GERAÇÇÃO PARA OUTRAÃO PARA OUTRA
OS ALELOS PODEM SOFREROS ALELOS PODEM SOFRER
MODIFICAMODIFICAÇÇÕES (ALELOS INSTÕES (ALELOS INSTÁÁVEIS)VEIS)
QUALQUER TIPO DE MODIFICAÇÃO?
OS ALELOS INSTÁVEIS 
PODEM SOFRER ... 
EXPANSÃO DE TRINUCLEOTEXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍÍDEOSDEOS
OuOu redureduççãoão de de trinucleottrinucleotíídeosdeos
((masmas issoisso éé menosmenos importanteimportante, , porpor enquantoenquanto!)!)
SÃO INSTÁVEIS PORQUE
DE UMA GERAÇÃO PARA OUTRA
O NÚMERO DE TRINUCLEOTÍDEOS
PODE AUMENTAR OU REDUZIR
PARA SER “CANDIDATO” A INSTÁVEL
UM GENE DEVE TER UMA REGIÃO COM
REPETIÇÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS
A INSTABILIDADE PODE OCORRER EMA INSTABILIDADE PODE OCORRER EM
QUALQUER GENE?QUALQUER GENE?
NÃO
A REGIÃO COM A REPETIÇÃO PODE SER:
REGIÃO NÃO TRANSCRITA 5’ OU ...
REGIÃO NÃO TRANSCRITA 3’ OU ...
REGIÃO CODIFICANTE OU ...
EXEMPLOS
GENE DA DOENÇA DE HUNTINGTON
HAD INÍCIO PÓS-IDADE REPRODUTIVA
AINDA SEM TRATAMENTO EFETIVO
FREQ. POP. : 1/25.000 EUA
Destruição de neurônios do núcleo estriado, 
Redução na produção do neurotransmissor
GABA
(aparecimento de movimentos involuntários 
irregulares / perda das capacidades 
cognitivas / mudanças de personalidade)
EXEMPLOS
GENE DA DOENÇA DE HUNTINGTON
ESTRUTURA GERAL: 170.000 pb
67 ÉXONS
CODIFICA UMA CADEIA POLIPEPTÍDICA 
COM 3.144 AMINO3.144 AMINOÁÁCIDOSCIDOS
(HUNTINGTIN(A))
NO ÉXON 1, A PARTIR DO 52pb, 
INICIA UMA REGIÃO COM REPETIÇÃO
DO TRINUCLEOTÍDEO CAG
NESSE EXEMPLO, AS REPETIÇÕES 
CORRESPONDEM A UM CÓDOM
CAG = GLUTAMINA
SE A PROTEÍNA POSSUIR ATÉ
± 36 GLUTAMINAS
O FUNCIONAMENTO É NORMAL
ACIMA DE 36-39 GLUTAMINAS
A PROTEÍNA DESENCADEIA 
DOENÇA DE HUNTINGTON
RESUMINDO:
ALELOS NORMAIS 
ALELOS PARA DOENALELOS PARA DOENÇÇA DE HUNTINGTONA DE HUNTINGTON
ALELOS ALELOS ““PRPRÉÉ--MUTAMUTAÇÇÃOÃO””
NA POPULAÇÃO PODE-SE ENCONTRAR
6 - 30 REPETIÇÕES CAG
36 - 180 REPETIÇÕES CAG
30 30 -- 39 REPETI39 REPETIÇÇÕES CAGÕES CAG
NA DOENÇA DE HUNTINGTON
QUANTO MAIOR
O NÚMERO DE REPETIÇÕES CAG,
MAIOR PRECOCIDADE
NAS MANIFESTAÇÕES
(INÍCIO DO DISTÚRBIO MAIS CEDO)
POSSÍVEL EXPLICAÇÃO
PARA ALGUMAS OBSERVAÇÕES
SOBRE “ANTECIPAÇÃO”
ANTECIPAANTECIPAÇÇÃO:ÃO:
DE UMA GERAÇÃO PARA OUTRA, O 
DISTÚRBIO APRESENTA MAIOR GRAVIDADE 
OU IDADE DE INÍCIO REDUZIDA
NO CASO DA DOENÇA DE HUNTINGTON
A EXPANSÃO DOS TRINUCLEOTÍDEOS
TEM MAIOR PROBABILIDADE DE 
OCORRER NA MEIOSE PATERNA
AS FORMAS INFANTIL E JUVENILAS FORMAS INFANTIL E JUVENIL
(ANTECIPA(ANTECIPAÇÇÃO) SÃO MAIS FREQUENTESÃO) SÃO MAIS FREQUENTES
QUANDO O PAI QUANDO O PAI ÉÉ O TRANSMISSORO TRANSMISSOR
AS FORMAS INFANTIL E JUVENIL (ANTECIPAÇÃO) ,
NA DOENÇA DE HUNTINGTON SÃO MAIS 
FREQUENTES QUANDO O PAI É O TRANSMISSOR.
PROVÁVEL EXPLICAÇÃO:
EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS
NA MEIOSE PATERNA
DIFERENÇAS NA POSSIBILIDADE
DE RECOMBINAÇÃO DURANTE A MEIOSE
PARA ALGUNS LOCOS A RECOMBINAÇÃO
É MAIS PROVÁVEL EM HOMENS,
PARA OUTROS LOCOS ....
PARA O LOCO DA HUNTINGTINA
A RECOMBINAÇÃO PARECE OCORRER
APENAS NA MEIOSE MASCULINA
OU SEJA....
HOMENSHOMENS PODEM HERDAR UMA FORMA
ALÉLICA E TRANSMITIR OUTRA 
(MODIFICA(MODIFICAÇÇÃO NO NÃO NO NÚÚMERO DE REPETIMERO DE REPETIÇÇÕES)ÕES)
MULHERES...
TRANSMITEM O NÚMERO DE 
REPETIÇÕES QUE HERDARAM
(SEM MODIFICAÇÕES)
Indivíduo Heterozigoto para o loco da Huntingtina
(com ambos os alelos normais)
Em um alelo (cromossomo paterno)
há 15 repetições CAG
O outro alelo (cromossomo materno)
tem 8 repetições CAG
Como ficará o pareamento durante a meiose?
Os cromossomos homólogos pareiam loco por loco
& 
Os alelos pareiam entre si por complementariedade das regiões gênicas.
RevisandoRevisando::
Loco da huntingtina
Cromossomo paterno15 repetições CAG
Cromossomo materno
8 repetições CAG
Como vai ser o pareamento?
Cromossomo paterno
Cromossomo materno
Loco da huntingtina
15 repetições CAG
8 repetições CAG
Como vai ser o pareamento?
Cromossomo paterno
Cromossomo materno
OUTROS DISTÚRBIOS 
NEUROLÓGICOS COM
EXPANSÃO CAG
ATAXIA DE FRIEDREICH
ALELOS NORMAIS 8 - 22 REPETIÇÕES
ALELOS PARA O DISTÚRBIO
120 - 1.500 REPETIÇÕES
OUTRO EXEMPLO DE DISTÚRBIO 
ASSOCIADO A ALELOS INSTÁVEIS:
DISTROFIA MIOTÔNICADISTROFIA MIOTÔNICA
HAD
FREQ. POP.: 1/8.000
CONTRAÇÕES MUSCULARES PROLONGADAS
PERDA DE FIBRAS
FRAQUEZA MUSCULAR 
RETARDO MENTAL (FORMA INFANTIL)
OUTRO EXEMPLO DE DISTÚRBIO 
ASSOCIADO A ALELOS INSTÁVEIS:
DISTROFIA MIOTÔNICADISTROFIA MIOTÔNICA
ANTECIPAÇÃO
REPETIÇÕES CTG, DEPOIS DO STOP CÓDON
ALELOS NORMAIS: 5 - 35 REPETIÇÕES
ALELOS PRÉ-MUTAÇÃO: 50 - 100 REPETIÇÕES
ALELOS PARA O DISTÚRBIO: 100 - 2000 REPETIÇÕES
1st picture of myotonic dystrophy
Weakness of face & sternomastoids
•General 
•Marked variation in severity within families
•Congenital myotonic dystrophy
•Congenital myotonic dystrophy
SÍNDROME DO X FRÁGIL
REPETIÇÕES CGG
(REGIÃO NÃO TRANSCRITA 5’)
6 - 55 ALELOS NORMAIS
52 - 200 PRÉ-MUTAÇÕES
100 - 2.000 FRAXA