6- Histologia e Patologia da Mama

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Histologia
- 15-25 lóbulos de glândulas tubuloalveolares compostas
- Cada lóbulo é uma glândula individual, com seu próprio ducto excretor - galactóforo 
- Lóbulos separados por tecido conjuntivo denso e tecido adiposo (estroma)
Puberdade
Histologia e Patologia da Mama
- Antes da puberdade, as glândulas mamárias são compostas de porções dilatadas, os seios galactóforos e várias ramificações desses seios, os ductos galactóforos 
- Não tem glândulas 
- Aumento do desenvolvimento mamário
- Crescimento e ramificação dos ductos (efeito hormonal)
- Em meninos permanece plana
- Exposição cíclica ao estrogênio e progesterona (ciclos ovulatórios) - leva a um aumento do estroma e desenvolvimento lóbulo-acinar
- A maioria desse desenvolvimento ocorre na, ou logo após da puberdade, porém parte ainda ocorre até 30 anos
- E a diferenciação final da mama só é induzida mesmo com a gestação
Mama da mulher adulta (não lactante)
- Lóbulo: Estrutura característica da glândula, desenvolve-se a partir das extremidades dos menores ductos
- Um lóbulo consiste em vários ductos intralobulares que se unem em um dueto interlobular terminal
Tipos de glândulas
Holócrina – quando soltam a secreção que é composta por ela toda (morre) 
Apócrina – solta produto e solta um pouco do seu citoplasma 
Merócrina – só solta só seu produto 
Mama – secreção apócrina Mama pré-púbere
Epitélios
- Internamente (ductos galactóforos): estratificado colunar ou cuboide
- Externamente (abertura dos ductos galactóforos): epitélio estratificado pavimentoso
- Ductos interlobulares e lóbulos/alvéolos → epitélio simples cúbico ou colunar, envolto por células mioepiteliais (2 camadas)
*células mioepiteliais: Abraçam as unidades secretoras das glândulas
Entre a lâmina basal e as células
Filamentos de actina e miosina, e queratina Função contrátilEstroma adiposo X fibroso
- Ductos ramificados e dúctulos que terminam em ácinos (ou unidades ductulo-lobulares terminais)
- Pode mudar de acordo com a idade (+ jovens tendem a ter mamas mais densas, com predomínio de estroma fibroso) 
- Influência também de quantidade de gordura corporal, quantidade de gestações, genética...
Gestação e lactação 
- Intenso crescimento → estrógenos, progesterona, prolactina e lactogênio placentário humano
- Aumento do número de lóbulos e ácinos 
- Completa formação das unidades alveolares terminais 
- Crescimento do estroma inter e intralobular
- Células epiteliais aumentam em tamanho e volume, citoplasma vacuolizado secretório
- Alvéolos → ativamente secretores na lactação 
- Citoplasma vacuolizado - gotículas esféricas de vários tamanhos que contêm gotículas de lipídios na porção apical das células há ainda um número grande de vacúolos contendo caseínas e outras proteínas do leite, que incluem lactalbumina e IgA
- Após o período lactacional ocorre regressão
- Alvéolos sofrem degeneração por apoptose
- Células liberadas nos lúmens dos alvéolos 
- Fragmentos retirados por macrófagos 
- Menopausa → tendência à involução devido ao estímulo hormonal reduzido
Patologia Mamária
Apresentações clínicas 
- Mastalgia ou Mastodinia - relacionada ao ciclo menstrual, raramente associada à neoplasia 
- “Inflamação” mais comum em período lactacional 
Descarga papilar (secreção mamilo) 
- Bilateral, pouca quantidade (provavelmente benigna)
- Unilateral; hemorrágica maior risco malignidade (*citologia) 
- pode ser feito um exame desse liquido através do esfregaço do mesmo
- Massas palpáveis devem ser sempre investigadas! (maioria benignas)
- O risco de malignidade aumenta com a idade (risco de um nódulo ser maligno é de 10% em mulheres antes dos 40, aumentando para 60% após os 50 anos) 
- Ultrassom
Técnicas diagnósticas principais 
1. Punção aspirativa por agulha fina - PAAF: Análise citológica (retira células para análise), menos conclusivo
2. Biópsia por agulha grossa (Core biopsy): Análise histológica (retirada de um fragmento de tecido para análise arquitetural), mais específico
Técnicas dxs: Exame da peça cirúrgica
Exame transoperatório ou “congelação”
- Diagnóstico depende da origem do tumor (epiteliais, mioepiteliais, estromais, estromais + epiteliais)
- Neoplasias estromais (puras ou com componente epitelial junto - princ. Fibroadenomas) 
- Lesões epiteliais benignas (desde sem risco nenhum de desenvolver neoplasia, até “pré-neoplásicos”) 
- Neoplasias epiteliais malignas → Carcinomas
- As inflamações podem ocorrer por infecções, doenças autoimunes ou reações do tipo corpo estranho 
- Mastites agudas ocorrem quando se tem bactérias, geralmente Staphylococcus aureus, ganham acesso ao tecido mamário através dos ductos. A grande maioria dos casos surge durante as primeiras semanas de amamentação, quando a pele do mamilo está vulnerável ao desenvolvimento de fissuras. Pode haver abscesso
- Mastite granulomatosa idiopática (#afastar infecção por TB, fungos) 
- Mastopatia linfocítica (princ. associada ao Diabetes Mellitus) 
- Processo inflamatório do tipo “corpo estranho” (princ. associado à próteses)
próteses porque o corpo reage a ela, forma uma capsula fibrosa ao redor do silicone para isolar o corpo dessa região – vai ter linfócitos, lesão granulomatosa
“Reação do tipo corpo estranho”
Neoplasias estromais
Processos inflamatórios
Estroma intralobular e interlobular
Intralobular: estroma + epitélio
- Lesões “bifásicas”
- Fibroadenomas e Tumores filoides 
Interlobular: neoplasias estromais “puras” - apenas origem mesenquimal 
- Hemangiomas, lipomas, sarcomas
- Proliferação neoplásica de fibroblastos lobulares também estimula a proliferação reativa de células epiteliais lobulares 
- Conforme os fibroblastos se proliferam, “empurram” os ductos e lóbulos, que ganham aspecto alongado, em fenda = NEOPLASIAS FIBROEPITELIAISNeoplasias “bifásicas”
Fibroadenoma
- Tumor mais comum em adolescentes e jovens
- Benigno - massas móveis, isoladas e distintas, nódulos bem delimitados
- Superfície nodular
- Firme à macroscopia, fibroso
Tumor Filoide
- Raro 
- O estroma desses tumores é mais celular e abundante, muitas vezes formando projeções parecidas com folhas revestidas por epitélio
- Nódulos bulbosos
- Padrão de crescimento “foliáceo” 
- Benignos, “borderline” ou malignos
Neoplasias estromais “puras”
Benigno (mesmo benignos devem ser acompanhados)
Maligno 
Obs: Entre o fibroadenoma e o tumor filoide a diferenciação é praticamente impossível em Punções por agulha fina (necessária avaliação da celularidade do estroma e avaliação arquitetural). Pode ser difícil diferenciar na Biópsia, muitas vezes necessitando exérese do nódulo em casos duvidosos
Hemangiomas, lipomas, sarcomas Angiosarcoma → tumor maligno de vasos sanguíneos (geralmente associado a histórico de câncer prévio com tratamento radioterápico local)
Hemangiona 
Lesões epiteliais benignas não proliferativas 
- Sem risco de evoluir para carcinoma 
- Três alterações morfológicas principais: cistos, fibroses (*adenoses)
- Única camada de células epiteliais (sem proliferação) + mioepiteliais
- Frequente metaplasia apócrina
- Pode formar nódulos e microcalcificações “Alterações fibrocísticas da mama”
Lesões epiteliais proliferativas sem atipias 
- Risco ligeiramente maior de desenvolver de câncer
- São elas:
Hiperplasia ductal
Lesões epiteliais proliferativas com atipias
Adenose esclerosante
- Proliferação de ácinos distorcidos em meio a estroma fibroso “esclerótico
Papilomas intraductais
- Proliferação de aspecto “papilar” com eixos conjuntivos revestidos por células proliferadas
- Podem ser únicos, múltiplos, de vários tamanhos, com diferentes graus de atipias 
- Geralmente necessitam excisão
Lesão esclerosante complexa /Cicatriz radial
Alterações de células colunares (sem atipias)
- “Pré-neoplásico”
- Risco moderadamente aumentado de desenvolver carcinoma (13-17%)
- Risco bilateral, hiperplasia lobular atípica (HLA) e a hiperplasia ductal atípica (HDA)
Carcinoma mamário
- Neoplasia maligna mais comum entre as mulheres (exceto pele não melanoma), e principal causa de óbito
- O risco de câncer demama ao longo da vida é de 1 em 8 para as mulheres que vivem até os 90 anos nos Estados Unidos 
- Quase todas as doenças malignas da mama são adenocarcinomas (>95%) 
- Subdivisão de acordo com o painel Hormonal - Painel prognóstico (Imuno-histoquímica (IHQ) fundamental em TODOS os casos de carcinoma invasivo mamário)
Fatores de risco 
- Parentes de 1° grau com CA de mama
- Mutação em genes supressores de tumor 
- Menarca precoce e menopausa tardia 
- Gestações mais tardias/ nulíparas 
- Aleitamento materno levemente protetor 
- Doenças proliferativas das mamas, com atipias maior risco Hx radiação ionizante 
- Obesidade, ingestão de álcool Reposição hormonal pós menopausa
Painel hormonal - Imuno Histoquímica 
- RE - receptor de estrogênio 
- RP - receptor de progesterona 
- HER2 - receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (ERBB2) (oncogene) 
- Também é pesquisado o índice de proliferação celular (marcador Ki-67, quanto mais alto, mais as células estão se dividindo)
Subclassificação: Principal 
• Triplo negativo (RE, RP e HER2 negativos, 10%-20% dos cânceres)
Diferenças morfológicas, resposta ao tratamento, prognóstico
Outra classificação semelhante: Luminal A: (60%); Luminal B; HER enriquecido, basal-like
Patogenia 
- Grupos hormonais indicam uma fonte diferente de patogenia (diferentes mutações)
Genética 
- Mutações em células da linhagem germinativa (herdadas) → BRCA1 e BRCA2 - genes supressores de tumor 
- Codificam proteínas necessárias para o reparo de certos tipos de danos ao DNA 
- Maior risco de Ca de mama e ovário 
- A maioria dos portadores desenvolve câncer de mama até os 70 anos de idade 
- Outros genes: TP53; PTEN
Via mais comum é a mutação do BRCA2 ganho 1q e perda de 16
Cânceres esporádicos:
- Mutação somática BRCA raramente observado (BRCA1 inativado)
- Mutação de TP53 comum via de sinalização PI3KAKT
- Mutação de HER2 (Amplificação) - receptor de tirosina quinase - promove a proliferação celular e se opõe à apoptose
Patogenia
- HER2 amplificado
- Neoplasias altamente proliferativas 
- Antigamente péssimo prognóstico (tratamento cx radical ou quimioterapia era muito agressiva) 
- Hoje há terapia alvo (Ac monoclonal) - melhor prognóstico (Trastuzumabe - Herceptin)
- Influências Hormonais - Estrogênio: A maioria dos carcinomas mamários é “estrogênio-dependente”
- Estrogênio → estimula a produção de fatores de crescimento, que promovem o desenvolvimento do tumor
- Importância comprovada pelo benefício dos tratamentos com antagonistas de estrogênios (p. Ex Tamoxifeno)
Morfologia 
1. Classificação quanto à invasão ou não (se já ultrapassou ou não a camada basal) - Carcinomas “in situ” x Invasivos 
- In situ- glândulas cheias de células tumorais, pode ser mais solido ou cribriforme (quanto tem buraquinhos), é antes de virar invasivo, cheio de acinos com células tumorais
Carcinoma ductal “in situ” Ou Carcinoma Ductal Intraepitelial 
- Não ultrapassa a membrana basal
- Padrões sólido, cribriforme, micropapilar, comedo-carcinoma
Microcalcificações
Carcinoma lobular “in situ”
- Atualmente prefere-se chamar de Neoplasia Lobular
- Não-Invasiva
- Não se estadia como um Carcinoma 
- Expande os lóbulos
NLNI
Doença de Paget do mamilo 
- Origem de células de um carcinoma ductal in situ em ductos lactíferos, que migram para a região do mamilo
- Pode exibir exsudato ou eritema perimamilar 
- Pode estar associado à carcinoma invasivo subjacente 1-4% dos carcinomas mamários
Células isoladas ou ninhos “subindo” na epiderme do mamilo (disseminação pagetoide)
Carcinomas invasivos 
- Ultrapassam a Membrana Basal
Carcinoma ductal invasivo = carcinoma mamário invasivo, de tipo não especial (OMS) 
- Não se enquadra em nenhuma outra variante
- Aspecto histológico variável, depende do grau
- Graduação de acordo com formação de túbulos, quantidade de mitoses e atipia nuclear 
- Maioria forma túbulos ou “ductos”, e tem moderada atipia nuclear 
- Origem da unidade ducto-lobular terminal (= lobular)
Subtipos especiais 
Carcinoma lobular invasivo 
- Segundo mais frequente
- Exibe na maioria das vezes perda de expressão de E-caderina (proteína responsável pela adesão célula-célula) → células invadem isoladamente (pouco coeso) ou formando colunas ou “filas indianas” de células 
- Pode haver lesão “em alvo” na microscopia 
- Geralmente baixo grau nuclear (poucas atipias, nucléolos pequenos)
- Macroscopicamente geralmente são lesões menos delimitadas
Carcinoma com características medulares 
- “Triplo-negativo”
- Lesões bem delimitadas, nódulos que podem ser confundidos com lesões benignas
- Células altamente pleomorficas em blocos, cercados por acentuado infiltrado linfocitário (principalmente células T) 
- Mutação de BRCA1
Carcinoma mucinoso/ coloide 
- Semelhante ao visto no TGI 
- Blocos neoplásicos “boiando” em lagos de mucina >50% do tumor precisa ter este padrão
Carcinoma tubular 
>90% da neoplasia com arquitetura tubular (formação de túbulos)
- Por definição, baixo grau nuclear 
- Prognóstico excelente
Carcinoma inflamatório 
- Diagnóstico clínico
- Mama edemaciada, eritematosa, com “massa” difusa
- Pele com aspecto de casca de laranja (peau d’orange)
- Altamente agressivo 
- Carcinomas pouco diferenciados (Pode ser qualquer subtipo) 
- Estadiamento avançado
- Infiltração difusa e oclusão de vasos linfáticos na derme
- Dificuldade de retorno do líquido intersticial → aspecto clínico
Carcinomas mamários invasivos 
- Todos os subtipos são graduados (túbulos, núcleo e mitoses) 
- Existem outras variantes mais raras (apócrino, micropapilar, metaplásico) 
- ESTADIAMENTO (AJCC 8a. edição): pTNM 
pT = tamanho do tumor
pN = quantidade de linfonodos + 
pM = presença de metástases à distância 
ypTNM quando há hx de QMT neoadjuvante
Mamas masculinas 
- Não desenvolve lóbulos ou ácinos, apenas ductos 
- Ginecomastia (aumento das mamas masculinas) 
- Em torno de 1% dos cânceres de mama são em pacientes masculinos 
- Morfologia semelhante