Metabolismo de Purinas e casos clínicos

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CASO CLÍNICO (QUESTÕES 1 E 2)
Um senhor de 70 anos de idade foi ao seu médico relatando que na noite anterior acordara com forte dor no artelho do pé direito que persistia desde então. Era uma dor intensa e o pé estava tão hipersensível que não conseguia suportar nem o peso do lençol. Não havia nenhuma outra queixa relatada pelo paciente. Contou ainda que recentemente, ao se aposentar, adquirira o hábito de ingerir todas as noites algumas doses de caipirinha. Ao exame físico o dedo estava vermelho, inchado e doloroso ao toque, mas nenhuma outra articulação fora afetada. Diante da história do paciente, o médico suspeitou de crise aguda de gota, receitou repouso e anti-inflamatório por via oral associado ao uso de alopurinol. Solicitou ainda que colhesse sangue para a dosagem de ácido úrico. O exame revelou uma taxa de 10mg/dL (valores normais entre 3,3 e 6,9). 
1) O alcoolismo pressupõe uma série de fatores desencadeantes de patologias, entre elas: as hiperuricemias e a condição gotosa. Por bases bioquímicas, qual a relação entre a ingestão de álcool e a precipitação de crises pelo paciente?
 
R: O etanol não é excretado pelo pulmão nem pelos rins, devendo ser totalmente eliminado através da sua via metabólica. Ao ser convertido em acetaldeído pela enzima álcool desidrogenase, a coenzima NADH tem sua concentração aumentada, o que acaba por deslocar a reação em sentido da produção de acetato (ânion). Para a excreção nos túbulos renais, os ânions circulantes são carreados por transportadores, no entanto, acetato em excesso (pela alta ingestão alcoólica) inibe a ligação do urato a esses carreadores aniônicos ocasionando diminuição da excreção de urato pelos rins e aumento de urato circulante. Dessa forma, cristais de urato serão precipitados, ocasionando a inflamação gotosa.
2) Após o diagnóstico de hiperuricemia, consta no planejamento terapêutico do paciente a prescrição do fármaco alopurinol. O alopurinol é uma droga uricostática, cujo mecanismo de ação se dá pela inibição da enzima xantino-oxidase. Sendo assim, como esse fármaco atuaria no reestabelecimento dos níveis normais de ácido úrico sérico?
R: A enzima xantino-oxidase e a xantina redutase são isoformas de um mesmo complexo enzimático interconversível, a xantina oxirredutase, que tem como uma das principais funções a hidroxilação de purinas, atuando na ativação ou excreção desses metabólitos. Nesse sentido, a XO (Xantino-oxidade) atua duplamente na rota de formação de ácido úrico, estando presente na conversão de hipoxantina em xantina e de xantina em ácido úrico.
Em hiperuricemia, a produção de ácido úrico e sua precipitação em urato ultrapassam o limite fisiológico, desestabilizando a atividade das enzimas envolvidas na supressão e na alimentação da cascata de ácido úrico. Visto isso, fármacos que atuem na inibição de enzimas que regulam a liberação desse metabólito são essenciais no controle da patologia. Logo após a entrada no organismo, o alopurinol é convertido em sua forma ativa, o oxipurinol, o qual é inibidor competitivo da XO por ser, estruturalmente, semelhante à molécula de hipoxantina. Pelo bloqueio competitivo do sítio de ligação da XO, o alopurinol (oxipurinol) impede a associação de hipoxantina e xantina à XO, impedindo a formação final do ácido úrico. Assim, o fármaco barra a produção desenfreada de ácido úrico e diminui a circulação de EROS (Espécies Reativas de Oxigênio), que são metabólitos tóxicos produzidos na conversão de hipoxantina em xantina e de xantina em ácido úrico. 
3) A superatividade da fosforribosilpirofosfato (PRPP) sintetase é uma doença ligada ao X que afeta o metabolismo das purinas. A hiperuricemia e hiperuricosúria são demonstráveis em todos os indivíduos afetados, que têm por isso predisposição para gota e urolitíase. Dado isso, explique, com base na regulação da via de biossíntese de novo de purinas, como a hiperatividade de PRPP geraria o aumento de ácido úrico circulante.
R.: O aumento da atividade da PRPP sintetase gera um aumento dos intermediários metabólicos que favorecem a rota de síntese de novo de purinas e, consequentemente, ativa a degradação quando a demanda celular é atendida, resultando em elevação dos níveis de ácido úrico, causando o quadro de hiperuricemia e hiperuricosúria. Assim, a cascata de conversão do IMP, inosina, hypoxantina, xantina e, por conseguinte, o ácido úrico, “perde o freio”, devido ao aumento dos níveis de PRPP causado pela enzima. O aumento de PRPP, favorecido pela hiperatividade da PRPP sintetase modula, também, a atividade da glutamina PRPP-amidotransferase (responsável pela etapa limitante do processo) de forma positiva (ou seja, tem sua atividade aumentada), o que contrabalanceia a inibição dessa enzima realizada pelo aumento dos níveis de IMP, GMP e AMP. 
É uma questão entre quantidade de reagentes e quantidade de produtos, e assim, deslocamento do equilíbrio (como qualquer reação química). Se eu aumento a quantidade de reagentes, a reação é deslocada no sentido da formação dos produtos. Nesse caso, o aumento dos níveis de PRPP pela superatividade da PRPP sintetase, desloca a reação no sentido de formação do ácido úrico e faz com que a glutamina PRPP-amidotransferase diminua sua limitação sobre a via (“perdendo o freio”). Aumentando a concentração de ácido úrico, a sintomatologia é gerada.
4) A Síndrome de Lesch-Nyhan É uma rara doença recessiva ligada ao X provocada pela deficiência de hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferase (HPRT); o grau de deficiência varia de acordo com a mutação específica. Nesse sentido, de que forma a deficiência da enzima HPRT afetaria a homeostase da via de salvação de purinas?
R: A via de salvação de purinas é caracterizada pela recuperação de bases nitrogenadas e nucleosídeos púricos em sentido da produção de novos nucleotídeos para a retroalimentação do ciclo. Nesse sentido, para a formação de ácido úrico, hipoxantina e guanina são oxidadas, convertendo-se em na síntese de novo de purinas. No contexto do salvamento dos metabólitos que teriam permanecido (hipoxantina e guanina), a enzima xantina guanina fosforribosil-transferase (HPRT) retira o pirofosfato do PRPP e une o PRPP às bases nitrogenadas dando origem a novos nucleotídeos púricos. 
A síndrome de Lesch-Nyhan é uma doença genética de herança recessiva e está associada a uma mutação do gene HPRT, esse gene é responsável por codificar a enzima hipoxantina guanina fosforribosil-transferase. A defeituosidade na estrutura proteica de HPRT impede o salvamento das bases nitrogenadas envolvidas na formação de ácido úrico, ocasionando o acúmulo desses metabólitos, o que geraria um aumento da síntese úrica.
CASO CLÍNICO (QUESTÃO 5)
Paciente feminina, 54 anos, natural de Três Lagoas, chega ao pronto atendimento queixando-se de dor articular nas falanges distais do pé esquerdo. Ao exame físico, notou-se vermelhidão e dor a palpação na região do tornozelo. Quando questionada a respeito do consumo de álcool, relatou que bebia ao menos uma lata de cerveja durante a noite, uma vez que a bebida a ajudava a induzir o sono. Suspeitando de crise gotosa, o médico pediu a dosagem de ácido úrico sérico. O exame explicitou o diagnóstico provável, 8 mg/dL de ácido úrico. Visto isso, o médico prescreveu colchicina associada a prednisolona, além de uma dieta pobre em carnes vermelhas.
5) A Gota é uma condição associada, principalmente, a maus hábitos alimentares, sedentarismo e etilismo, sendo prevalente em indivíduos do sexo masculino, ocorrendo com maior frequência após os 40 anos. Dado isso, responda as questões a seguir:
a) Sendo a condições gotosa uma patologia prevalentemente masculina, cite e explique um fator ginecológico que predispõe a paciente relatada ao acometimento pelo doença
R: A condição gotosa está, também, associada à capacidade de excreção e filtração renal de ácido úrico e outros metabólitos envolvidos em sua rota de formação. Nesse sentido, estudos revelam que um fator ginecológico associado à excreção renal é responsável por mecanismos protetores à gota emmulheres. O fator em questão é o hormônio esteroide ESTROGÊNIO, responsável pelo aumento da excreção renal e sua homeostase, exacerbando a expressão do fator ABCG2, associado a maior expressão de transportadores de reabsorção de ácido úrico. No entanto, mulheres que já passaram pela menopausa tem seus níveis hormonais reduzidos, sendo assim, a diminuição da disponibilidade de estradiol gera uma menor excreção renal e, consequentemente, o favorecimento do acúmulo de ácido úrico no sangue. Dessa forma, constata-se que mulheres em climatério ou pós-menopausa, como a paciente relatada, apresentam risco aumentado de desenvolverem algum tipo de hiperuricemia.
b) Explique o porquê da prescrição de uma dieta pobre em carnes vermelhas
R: A questão dietética é um dos pontos principais no tratamento e prevenção à hiperuricemia, visto que essa patologia está, intrinsecamente, associada a hábitos de vida. Em contexto alimentar, a disponibilidade de purinas nos alimentos está ligada à atividade transcripcional e metabólica das células que compõem o substrato que será ingerido. A proteína animal é uma das maiores fontes de purinas na alimentação contemporânea, principalmente a bovina, sendo assim, estudos revelam que uma dieta hiperproteica e púrica, com exceção dos vegetais, colabora para a diminuição da proteção à hiperuricemia, uma vez que induz o aumento do pool de purinas no ciclo de formação de ácido úrico.