Metabolismo de purinas e pirimidinas

Prévia do material em texto

Metabolismo de purinas e pirimidinas
Daniel Amaro Sousa
Nucleotídeos
Blocos de formação do DNA e RNA
Composto por:
Pentose: Desoxiribose ou Ribose
Fosfato: Ligado ao carbono 5
Base nitrogenada: Ligada ao carbono 1
Nucleosídeo: Pentose + Base nitrogenada
2
Dogma central da biologia
Bacteria: 17-21 aa/s
Eucariotos: 6-9 aa/s
4
Outras funções
Carreadores de energia química
ATP (e GTP)
Outras funções
Componentes de cofatores
NAD, FAD, S-adenosilmetionina e CoA
NAD (Nicotinamida adenina dinecleotídeo) e FAD (favina adenina dinucleotídeo)- Envolvidos no transporte de protons para o espaço intermembranar da mitocôndria, por meio da cadeia transportadora de elétrons
S-adenosilmetionina- Envolvida na transferência de grupos metil
CoA- Transferência de ácidos graxos do citoplasma para mitocôndria (Via da beta-oxidação)
6
Outras funções
Intermediários biossintéticos
UDP-Glicose
Outras funções
Segundos mensageiros celulares
cAMP, cGMP
Purinas e pirimidinas
Indivíduos com pouco ácido fólico falta Timidilato, incorporam altos níveis de Uracila leva a quebra de fitas de DNA, afetando DNA nuclear e enfraquecendo o coração, cérebro e aumentando mutagênese
9
Pausa
Comida!
Formada por células ou pedaços da mesmas
Carboidratos
Proteínas
Lipídeos
Fitas de DNA e RNA
Digestão
Degradação até ácidos nucléicos (Nucleotídeos)
Pi
Nucleases pancreáticas e fosfatases intestinais
11
Digestão
Depois de absorvidos:
Reciclados
Degradados 
Síntese muito eficiente
Reaproveitamento
Degradação
Nucleases pancreáticas e fosfatases intestinais
12
Degradação
Onde?
Só entram na forma de nucleosídeos
Sem o grupo fosfato (5’ nucleotidase)
Mais hidrofóbicos
Proteínas transportadoras de nucleosídeos
13
Degradação
de purinas 
Peróxido de hidrogênio (tóxico) degradado no peroxissomo (catalase)
14
Ácido úrico
Produto final catabolismo de purinas
0,6 g/dia (adulto saudável)
Nem todos organismos excretam ácido úrico
Disponibilidade de água
Excreção pela urina (ácido úrico)
15
Ácido urico
Excretam pelas fezes
16
Mecanismo de eliminação de ácido úrico é ótimo, porém
Rasburicase: Ácido úrico em alantoína- Recombinante a partir de fungos (Em pacientes em uso de quimioterápicos)
-Muito antigênica/ meia vida de 18 a 24h
17
Acúmulo de ácido úrico
Gota
Deriva do latin gutta, gota
Humorismo
Deposição de algo ruim do sangue nas articulações
Associada com a riqueza
“O rei das doenças e a doença dos reis”
Alimentação? Bebida?
Acúmulo de ácido úrico
Gota: 
Ácido úrico em altas concentrações deposita-se na forma de cristais (acima de 7 ou 6 mg/ 100 ml de sangue)
Podagra: inflamação do dedão do pé. Dor forte o suficiente para acordar o paciente
19
Estágios
Estágio 1
Níveis elevados de ácido úrico
Assintomático
Pode durar décadas
Estágio 2
Início da formação de cristais
Crises agudas
Inicio do dano as juntas
Estágio 3
Gota tofácea crônica
Dor constante
Deformidades tissulares
Gota
Espiral da gota
IL-1 e TLR
Gota
Mais comuns em homens do que mulheres (9:1)
Estrogênio aumenta a excreção de urato
Mecanismos:
Hiperprodução de urato (10%)
Hipoexcreção de urato (90%)
Diagnóstico compara urato na urina e sangue
Tratamento não farmacológico
Terapias nutricionais
Não ingerir miúdos, peixes de água fria, espinafre e cacau
Evitar carnes, peixes, leguminosas e frutas cítricas
Incentivar leite e derivados, pães, arroz, doces, massas vegetais e frutas
Aumentar ingestão de água
Moderar uso de álcool 
Favorece precipitação os cristais
Tratamento farmacológico
Inflamação: colchicina
0,5 cada duas horas até o fim dos sintomas
Parece impedir a formação de glicoproteínas inflamatórias pelos macrofagos
EC: Diarréias, náuseas e vômito
Dor pode durar de 4 dias a 2 semanas
24
Tratamento farmacológico
Dor: Acontece mais à noite associada ao jejum
Permanecer em repouso: ácido lático do exercício piora a dor
Compressas frias
Calor favorece a circulação e inflamação
Uso de AINEs (naproxeno ou indometacina)
Aspirina pode diminuir a excreção de ácido úrico
Noite: maior nível de ácido úrico
25
Tratamento farmacológico
Alopurinol/ febuxostate
Inibe a xantina-oxidase e permanece ligado
Menor formação de xantina e de ácido úrico
Solubilidades diferentes na urina
26
Tratamento farmacológico
Uricosúricos (Aumentam a excreção)
Inibem reabsorção tubular de urato
Sulfimpirazona, probenecida
Não devem ser usados em pacientes com alta formação de cristais
Deficiência de Adenosina deaminase
Purinas são importantes na imunodeficiência
Linfócitos T e B não se desenvolvem
Deaminação da adenosina para iosina
Aumentam em 100x dATP (inibidor da ribonucleotídeo redutase)
Pessoas com esta patologia só sobrevivem em ambientes estéreis
Tratamentos envolvem transplante de medula e terapia gênica.
Vias de salvação
Bases não degradadas são reincorporadas em nucleotídeos
Quase não ocorre no fígado e intestino
Altas concentrações de xantina-oxidase
Não é suficiente, o que leva também a síntese de novo
 Síndrome de Lesch-Nyhan 
Alterações no gene que codifica a fosforribosil transferase da hipoxantina e guanina 
Excesso de atividade na via de salvação de purinas
Leva a um excesso de ácido úrico
Manisfesta-se por volta dos dois anos, em homens, ataca sistema nervoso
Baixa coordenação motora, 
Deficiência intelectual
Agressividade
Automutilação
Hiperuremia 
Outra causa:
Aumento da velocidade de destruição celular
ocorre em neoplasias durante a quimioterapia ou a radioterapia. 
Degradação de pirimidinas
Sofrem clivagem do anel
Amônia resultante é levada até a produção de uréia 
Redução por NadPH
Metilmalônico: Intermediário do catabolismo de valina
Vira Propinil CoA ou metilmalonil CoA- Succinil Coa (Ciclo de Krebs)
32
Degradação de pirimidinas
Degradação de citosina
Convertida em uracila
(C-5)-methyltransferase
Uracila
Dihidrogenopirimidase
Déficits no catabolismo de pirimidinas
Deficiência de dihidropirimidina desidrogenase
Primeiro passo da degradação de T e U
Maioria assintomático
Atraso de desenvolvimento e convulsões
* Evitar o antitumoral 5-Fluorouracila (substrato)
Deficiência em dihidropirimidinase
Aumento da excreção urinária de dihidrouracila e dhidrotimina
Maioria assintomático
Convulsões, retardo mental e microcefalia
Déficits no catabolismo de pirimidinas
Deficiência de ureidopropionase
Ácido ureidopropionico e ureidobutírico para β-alanina e ácido β-aminoisobutirico
Distonia, atraso do desenvolvimento e convulsões
Distonia- congelamento da ação
35