inflamação e reparo

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Xilo – LVII - 2019
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Inflamação e Reparo 
Introdução
A inflamação e a resposta imunologica são importantes mecanismos de defesa. A resposta imunologica é mais lenta e especifica, se comparado com a resposta inflamatoria que é imediata e inespecifica, acontecendo independente do tipo de lesão. A permanencia/consequencia da reposta inflamatoria é o desenvolvimento da resposta imune, sendo esses dois mecanismo interligados. 
É necessario diferenciar uma inflamação de uma infecção. A infecçao é o contato de um microorganismo com o corpo, podendo gerar ou não alguma consequencia – nao significa desencadear qualquer mecanismo de defesa. Nem toda infecçao leva a uma inflamaçao. Isso serve para todos os microorganismos nao parasitas. Os parasitas provocam a infestação. Os termos devem ser estudados de modo a utiliza-los corretamente no meio profissional. Agressoes sao os estimulos que levam à desorganização ou liberação de proteinas de uma celula – inflamaçao sempre ocorre quando houver proteinas livres em alguma parte do corpo. Injurias são agressões de ordem moral, não nos tecidos (!!! – no brasil, já no ingles injury é utilizado no mesmo sentido de agressão).
Inflamação aguda
Todos os tecidos vascularizados sao passiveis de sofrer inflamaçao. Portanto, a inflamação é própria dos tecidos conjuntivos. O objetivo da inflamaçao é destruir o agressor, e após isso é reparar o dano. A inflamaçao tende sempre a ser benefica e fisiologica, podendo ser inconveniente pelo local em que ocorre. A agressao dá inicio à resposta inflamatória, levando ao inicial aumento de permeabilidade vascular – arteriolas, venulas e capilares, os vasos de microcirculaçao. Outros tipos de vasos, tais como arterias e veias nao são permeaveis devido a sua espessura e pela camada de musculatura lisa, sendo a permeabilidade muito melhor nas finas camadas unicas endoteliais de vasos da microcirculação. O aumento de permeabilidade aumenta a quantidade de exsudação plasmatica, o extravazamento de liquido do vaso para o tecido que sofreu agressão. O edema formado traz uma tumefação e inchaço da área. Depois de alguns minutos o acumulo de liquidos é maior. A saida de proteinas para o tecido conjuntivo é de extrema importancia, uma vez que as imunoglobulinas e complementos agirão sobre o agressor. O exsudato terá as funçoes principais de eliminação direta/indireta da ameaça e também servirá na manutenção do processo inflamatório e permeabilidade vascular. Nessas condiçoes, o sangue torna-se mais viscoso, de modo a diminuir a velocidade do fluxo. O fluxo mais lento do sangue faz com que as celulas percorram os vasos pelas paredes (inversão das correntes), marginando-os. As celulas na parede interna começam a aderir e atravessar as paredes do vaso por leucodiapedese – leucocitos, celulas brancas ou celulas de defesa. As celulas brancas sao aquelas que tem nucleos e, portanto, tornam-se mais pesadas, fazendo com que percorram rente ao vaso em fluxo lento. 
A leucodiapedese promove a infiltraçao celular de leucocitos que fagocitarão o estimulo agressor – neutrofilo principalmente e primeiramente por ser mais rapido, sensivel e numeroso. Essas celulas chegam minutos depois dos anticorpos e complementos que marcam os antigenos para a morte.
O objetivo da inflamação é levar celulas e substancias diretamente ao agressor. Os neutrofilos podem ficar no local da agressao por 10h até 48h. Caso a agressao persista, esses neutrofilos sao trocados por macrofagos. O conjunto de celulas reunidas numa regiao agredida é denominado de infiltrado inflamatorio e o conjunto de todas as substancias extravasadas é conhecido como exsudado inflamatório.
A diminuição da temperatura local por aplicaçao do gelo ajuda na reduçao do edema por reduzir a permeabilidade desses vazos antes que extravasem liquido. Contudo, isso funciona apenas por agressões que nao envolvam MO.
Uma proteina livre pode ser conhecida como agressão porque degranula mastocito (degranulação mastocitaria) quando em contato com seus resceptores. Os granulos liberados contêm histamina, que quando em contato com as celulas endoteliais, promove seu afastamento (célula a célula se contrai pela ação de seu citoesqueleto) e aumento de permeabilidade vascular. O mastocito pode degranular com o frio, liberando compostos como o leucotrieno, levando às alergias e espirros no frio. A histamina é responsavel pelos primeiros 30 a 60 minutos iniciais, devendo ser substituida para continuar – cininas atuarão por 5 a 6 horas e de maneira muito mais eficiente. O fator XII torna-se ativo quando fora do vaso, atuando sobre diversas proteinas plasmaticas, agindo tambem sobre fatores de coagulaçao. Este também age na transição de cininogenio para cininas. A histamina elimina a dor e favorece na formação do prurido. A dor é provocada pelas cinicas, formadas a partir do cininogenio sob efeito do fator XII. Quando os vasos tornam-se “viciados” pelas cininas, que passa a não ter mais efeito. Depois de muito tempo de açao do esxudato e infiltrado celular, essas celulas tornam-se estressadas, causando destruição tecidual – estresse mobiliza fosfolipideos, secretando um produto chamado prostaglandinas. Em tecido estressado após horas de açao de cininas, as prostaglandinas atuam por mais tempo (76h) e potencializam a cinina, levando a uma dor mais forte. A maioria dos remedios anti-inflamatorios inibem a produção de prostaglandinas, não se encontra inibidores de cinina. Para agir como anti-inflamatorio, os anti-prostaglandinas devem ser admnistrados por um longo tempo. Após uma cirurgia, o uso unico do anti-prostaglandina funciona apenas como analgesico.
As celulas que fugiram dos vasos precisam ser atraidas além da inversão de corrente. As celulas dependerão de fatores quimiotaticos – proteinas complemento e leucotrienes liberados pelo exsudato. O evento é a quimiotaxia, atração, estimulo à leucodiapedese. O neutrofilo promove uma grande destruição tecidual enquanto funciona, sendo a principal na fase aguda da inflamação, uma vez que enquanto funciona ele libera inumeras enzimas e ácidos para o meio. Os mediadores quimicos podem ter varias origens, sendo um termo generico para fatores de diversos sistemas.
Se as celulas e proteinas da inflamaçao nao encontrarem nenhuma agressão definitiva, ocorre um sucesso no processo inflamatorio, o que levará ao reparo. Para que haja sucesso, numa cirurgia não poderá ter restos de tecido na incisão ou até material.
A inflamação funciona na base de mediadores quimicos, fazendo apenas o que os mediadores mandam. Uma celula normal está em homeostasia celular, consumindo oxigenio, aminoacidos e ions. O estresse celular aumenta a quantidade de mediadores liberados, dentre eles citocinas e fatores de crescimento. O aumento de mediadores é feito na busca do equilibrio, mudando sua estrutura para se adaptar à demanda exagerada. Se nao consegue, pode gerar lesão reversivel ou até lesoes irreversiveis. A lesão celular irreversivel leva à morte da celula, o que é reconhecido como uma agressão – leva à inflamação.
O objetivo essencial da inflamação envolve destruir o agressor, eliminar, neutralizar, diluir, circunscrever e dissipar. Com o primeiro objetivo cumprido, procede-se ao reparo. Por muito tempo se discutiu se eram celulas ou compostos quimicos que faziam a inflamaçao, sendo descoberto que ambos estavam certos. A inflamação ocorre essencialmente em regioes de vasos, os quais percorrem o corpo inteiro. Os mastocitos sao as celulas do tecido que degranulam quando identificam proteinas soltas – sao monocitos no sangue, produzidos na medula.
A rede de fibrina na area inflamada reduz mobilidade de agressores. Celulas estressadas tem maior permeabilidade ao calcio, fazendo com que haja ativação excessiva de enzimas citosolicas, as fosfolipases. Essa enzima quebra muito os fosfolipideos de membrana, liberando muito acido araquidonico pra celula. As cicloxigenases, condicionadas pela condição molecular, transformarão ácidos araquidonicos em prostaglandinas. As lipoxigenases transformam o acido araquidonicoem leucotrienes. Esse é o ciclo do ácido araquidonico ou via metabolica do acido araquidonica – mecanismo de formaçao de prostaglandinas e leucotrienes. Os corticoides – hormonios semelhantes ao da suprarrenal de carater antiinflamatorio - atuam sobre as fosfolipases, reduzindo sua capacidade de levar a produção de prostaglandinas. As drogas nao-esteroidais (nao-corticoides) são antiinflamatorios que diminuem a ação das cicloxigenases – não cancelam a inflamação, apenas atenua. Os corticoides tem mais efeitos colaterais se comparados aos nao-corticoides.
O exsudato prepara as bacterias e antigenos para fagocitose. As principais proteinas do exsudato envolvem tanto anticorpos quanto os complemento (proteinas do plasma que funcionam quando o anticorpo encontra a bacteria, perfurando-o e preparando para ser fagocitado), que atuam numa certa sequencia para matar a bacteria e fazer qumiotaxia, fazendo uma fagocitose mais rapida e eficiente – via classica atua por cascata de ativação. O complemento fixado na bacteria junto às imunoglobulinas se fixarão em receptores dos fagocitos, levando ao reconhecimento e ingestão e digestão (opsonização – fagocitose facilitada por imunoglobulinas e complemento) – a excreção dos restos celulares e enzimas digestivas utilizadas pode levar à lesão tecidual. As proteinas plasmaticas sao: fibrinas, cininas, imunoglobulinas, plasminas e complementos. Os produtos celulares sao citocinas, fatores de crescimento, produtos do AA e enzimas e proteinas. Toda terapeutica inflamatoria depende das histaminas, cininas e prostaglandinas.
A quimiotaxia – neutrofilos fagocitam mais estreptococos e estafilococos. Qualquer entrada de bacteria no meio interno provocará os neutrofilos, que atacarão estreptococos e estafilococos, que estão em maior numero. Os leucocitos pode ser polimorfonucleares como neutrofilos. Esse, é especialista em fagocitose, digerindo com a agua oxigenada, compostos clorados e enzimas, que são liberados nos tecidos no meio da ingestão. As enzimas liberadas lesionam o tecido, formando o pus com o exsudato (purulento). Os abcessos sao inflamaçoes agudas purulentas localizadas – lesão de pus é contaminada por estafilococos e estreptococos. A membrana que se forma em volta do pus é demominada de membrana piogenica, formada por bacterias piogenicas (formadoras de pus). O abcesso dentoalveolar é um exemplo de inflamação purulenta aguda. Todo exsudato purulento ja foi exsudato seroso (primeiro formado na inflamaçao). As fistulas ocorrem quando essa inflamação aguda alcança a superficie, existe um flegmão que é mais generalizado e espalhado e empiema drena pus para cavidades naturais.
Inflamaçoes agudas serosas como a herpes nao formam pus porque sao causadas por virus. O exsudato serofibrinoso é rico em fibrina (aftas). Alguns exsudatos serosos em purulento ocorrem por inflamaçoes secundarias.
Uma injeção acidental de hipoclorito de sódio causa um edema grande para eliminar o composto agressor. Se nesse caso aplicarmos um antiinflamatório, o edema diminui mas o efeito da soda clorada continua a corroer. O agente seria eliminado por diluição com neutralizaçao quimica e a antibioticoterapia evita infecção bacteriana secundária.
A inflamação aguda dura de 24h a 72h (neutrofilo)*
O exsudato purulento indica ao clinico que a doença é causada por estrepto ou estafilococos, de modo que quando os neutrofilos os fagocitam, transformam o exsudato seroso em purulento (piogenese – piócitos). Se um implante forma pus, nao significa que foi rejeitado. Após cirurgias, a piogenese local indica contaminação na cirurgia ou após a cirurgia.
Os fenomenos vasculares envolvidos na formação de um infiltrado inflamatório se iniciam com a inversão do fluxo para diapedese dos leucocitos. A diminuição do fluxo fará com que os leucocitos fluam rente ao endotélio por causa do peso celular, aderindo à parede e atravessando por quimiotaxia (aderindo por causa das selectinas e integrinas, atraido por fatores quimiotaticos). Os principais fatores qumiotaticos sao leucotrienes, complementos C5a, C3a e C4a, quimiocnas, citocina, GFs e PAF. Os principais são leucotrienes e os complementos.
Os eosinofilos e basofilos nao trabalham diretamente numa inflamação aguda. Em caso de parasitoses e alergias os PMN neutrofilos sao substituidos por PMN eosinofilos. Os basofilos são mastócitos que acabaram de sair da medula e estão chegando aos tecidos.
Uma bactéria invasora nos tecidos induzem a uma inflamação porque possuem enzimas e proteinas que matam celulas além de serem incomuns, de modo que gera proteinas livres no organismo, sendo interpretado como uma agressão.
Até agora estudamos sobre a inflamação aguda – reação e destruição tecidual, com histaminas, cininas e prostaglandinas, que aumentam edemas e dor sobre os filetes neurais. Após 24 – 72h, procede-se à resolução do processo inflamatorio, numa atividade de reparo. Nisso, os neutrofilos recrutados saem de cena quando seu trabalho se completa. Ao fim, os macrofagos aparecem para fagocitar os restos celulares, fazendo a limpeza o campo de batalha, estimulando a angiogenese sobre a area agredida, de modo a levar sangue para facilitar o reparo. A limpeza tambem fará mediadores para atrair celulas tronco e entre outras para recompor a região. Essa massa de celulas no reparo é conhecida como tecido de granulação, que gradualmente se tornará o novo tecido conjuntivo da área – a REPARAÇÃO! A cronificação ocorre quando nao se pode resolver o problema com a inflamação. Com isso, os macrofagos sao chamados para envolver o agressor e isolá-lo, mesmo que não consigam matá-lo. Essa é a evolução da fase aguda para a cronica, onde se forma um granuloma. O granuloma pode tornar-se um tecido de granulação caso haja sucesso na eliminação. Nos granulomas, alguns macrofagos velhos se unem aos mais jovens para prolongar a vida, formando celulas multinucleadas. O granuloma é visto como persistencia do agente agressor. A regeneração é comum para tecidos nao conjuntivos, repondo tecido perdido com partes adjacentes do mesmo. Quando impossivel, o espaço é preenchido com tecido conjuntivo, compondo uma fibrose cicatrical
· Inflamaçoes agudas sao exsudativas, sintomaticas, incapacitante, destrutiva, inespecifica e neutrofilica. Inflamação cronica sao pouco exsudativas, baixa sintomatologia, nao incapacita, mais proliferativa, tende a ser especifica e macrofágica. 
Uma inflamação aguda pode cronificar-se por incapacidade celular na eliminação de um componente persistente, como por exemplo um pino de metal alojado no tecidos. Isso fará com que macrofagos e fibras isolem esse material até que seja eliminado. Também pode acontecer por falta de acesso das celulas ao agressor, como em inflamaçoes periapicais e tambem pode ocorrer por agressão perisitente e repetitiva. Na paracoccioidemicoses, o fungo agressor nao consegue ser digerido pelas celulas inflamatórias, formando granulomas. Esses granulomas tem funcionamento completo se o individuo está saudavel. A leishmaniose, tuberculose e ranseniase sao outros exemplos de doenças em que o invasor nao consegue ser eliminado facilmente.
Junto com os macrofagos, sempre terao linfocitos e plasmocitos. O macrofago fagocita gordura e restos celulares. 
Quanto à distribuição de nucleos de uma multinucleada, as de langhans há melhor organização*
O SFM envolvem todos os macrofagos do organismo, sendo monocitos, macro. Fixos, macro. Alveolares, celulas de Kupffer, celulas microgliais, osteoclastos, celulas de langerhans (no epitelio) e outros macrofagos. Os nomes SRE e histiocitos entraram em desuso.
Neutrofilos sao celulas terminais, de vida curta, fica 10h na circulaçao, fica de 48-72 h na inflamaçao, sao microfagos, suicidas e letais, enzimas, pirogenos e mediadores (...)
O macrofago quando fagocita o antigeno, o digere, processa as proteinas e as apresenta na superficie celular, informando ao linfocito T4, coordenará a ação contra essa proteina. O T4 informa o T8, que produzirá mediadores ou atuará diretamente sobre o corpo estranho. O linfocitoB pode ser ativado pelo T4 para se transformar em plasmocitos para produzir anticorpos.
Há alguns tipos de granulomas, dependendo da substancias que estimulam resposta imune – cimentos, guta-percha, celulose, metais e plasticos (não em proteina, não há rejeição – corpos estranhos); bacterias, fungos parasitas e silica geram uma rejeição, uma resposta imune e inflamaçao porque possuem proteinas estranhas. Granulomas por elementos estranhos sao reaçoes a materiais que não possuem proteinas. Imunogranulomas possuem respostas imunes conjugadas à inflamação, uma vez que reage a corpos proteicos incomuns.
Em Granulomas de corpo estranho, os corpos estranhos provocam uma reação inflamatoria que se cronifica, mas sem nenhuma continuidade imunológica, podendo haver persistencia e manutenção de processo, eliminação do agressor e reparo ou reagudecimento (por infecção secundaria local ou por anacorese em bacteremias transitorias). Bacteremias transitorias sao rapidas porque os linfocitos e macrofagos as consomem rapidamente, nao podendo sair do vaso naturalmente, apenas em casos de inflamação onde os vasos estao permeaveis. Ou seja, se fixarão em lugares previamente lesados – comum em pessoas imunodeficientes. Como boa parte das celulas e componentes sao produzidas no figado, o uso do alcool pode trazer tal debilidade organica.
A predominancia de macrofagos, linfocitos e mediadores de resposta imunologica indicam um granuloma imunogenico, formado em resposta a produtos virais, fungicos e entre outros biologicos e proteicos que nao foram digeridos ao final da inflamaçao aguda. O granuloma de tuberculose pode ficar inativo por anos, mas uma debilidade organica pode alavancar a doença.
Certas doenças são consideradas como negligenciadas, como a Leishamaniose. 
Implantes osseointegrados procedem para o reparo porque é um corpo inerte – não é proteina, nem é do proprio corpo, nao desencadeando resposta imune ou inflamação - (titanio e zirconio), havendo granulomas ou inflamção aguda apenas por causa da cirurgia ou por bacterias no local. Tanto para antigenos, corpo estranho ou corpo inerte vai acontecer uma inflamação aguda, evoluindo diferente para cada um, podendo cronificar em granuloma imunológico ou de corpo estranho ou indo para resolução, formando tecido de granulação em corpos inertes – reparo.
As glandulas suprarrenais possuem porçoes medulares e corticais. A medula produz catecolaminas e cortex produz aldosteronas, cortisol e androgenos – corticoides são compostos medicinais que imitam o cortisol e outros hormonios corticais, como os remedios anti-inflamatorios. Os hormonios renais são liberados em excesso no sangue para situaçoes de perigo, dando foco apenas ao musculo, olhos e cerebro. O stress intenso libera muitos corticoides no sangue, aumentando a chance de infecçoes e cancer por bloqueio constante da inflamação. 
· A inflamação em partes osseas influencia os clastos a reabsorverem osso por efeito de prostaglandinas.
As gram- sao resistentes ao exsudato porque o LPS é muito agressivo, bloqueando sistemas enzimaticos e estressando mais as celulas e liberando em peso os mediadores que causam dor. Alem disso, a tripla camada das gram- dificulta seu rompimento, aumentando mais o volume de mediadores. Os LPS ou endotoxinas induzem maior estresse, aumentam o nivel de mediadores, amplificam o fenomeno, ampliam a area inflamatoria, potencializam sinais e sintomas inflamatorios. As bacterias aprenderam a formar biofilmes microbianos para se proteger da agressão das células inflamatorias, como forma de resistencia, mergulhados em um gel. A cronificação do biofilme microbiano ocorre com o acumulo de biofilme no apice.
A formação da linfa ocorre quando o liquido arteriolar sai do vaso por diferença de pressão, de modo a nutrir ou até lidar com invasores. O normal é que volte pela extremidade venular por queda de pressão hidrostatica. A pressão osmotica é maior e nunca diminui por nao sair proteinas dos vasos, enquanto a pressão hidrostatica cai. Sempre sairá mais das arteriolas do que chega nas venulas – o excesso em tecido será transportado pelos vasoss linfaticos aos linfonodos para filtrar a linfa. Na inflamação, como há o aumento da permeabilidade vascular e saida de proteinas, há a tendencia de queda de pressao osmotica, voltando mais exsudarto aos vasos. Esse procedimento pode causar situaçoes de inflamação e dor em qualquer outro ponto do corpo. Portanto, nao pode-se dizer que há inflamação em todo o corpo, mas os sintomas podem se espalhae como repercussão sistemica. 
Pouco volume de exsudato em sangue trz pouco efeito sistemico por diluição dos mediadores. Um linfonodo inflamado está edemaciado porque absorveu todo o exsudato da região. Esses mediadores de exsudatos atuam sobre as proteinas musculares (actina e miosina), dificultando seu deslizamento, trazendo mialgia, astenia, cefaleia (quimioceptores dos vasos cerebrais permitem sua dilatação, aumentando a pressão intracraniana.) Os efeitos sistemicos envolvem toxicemia e aumento de pressao intracraniana. Pode acontecer bacteremia e anacorese (bacterias transitando pelos vasos e fixando-se em orgaos), leucocitose (aumento da quantidade de leucocitos com objetivo de eliminar a ameaça) e febre. O maior volume de bacterias no sangue pode bagunçar nossos sistemas, botando nossa vida em risco – septcemia ou Sepse. Isso ocorre porque o organismo nao consegue organizar a reação, uma verdadeira anarquia biologica – o problema não são as bacterias.
A febre, no contexto de inflamação aguda, funciona como um sinal ou sistema de defesa que entrou em inconveniencia, sem realizar a mesma função que em outros animais. Os neutrofilos liberam diversos mediadores como IL-1, IL-6 e TNF (pirógenos - endogenos), que quando em circulação sanguinea, vão para o cerebro, ondem agem no hipotalamo. O hipotalamo tem o mecanismo de controle da temperatura corporal. O hipotalamo induzirá á produção de prostaglandinas que estimula mecanismos que evitam perda de calor e aumenta a produção de calor. Tal mecanismo nao funciona no ser humano, sendo apenas um vestigio inconveniente.
Biopatologia da cura
A regeneração ocorre quando um tecido lesado começa a proliferar diretamente, sem intermediarios, não dependendo da inflamação. Normalmente ocorre em tecidos não-conjuntivo como em visceras (figado, rins, glandulas; epitelios e nervos perifericos). A reparação, por sua vez, é dependente da inflamação, acontecendo essencialmente em tecido conjuntivo como derme, submucosas, tecido osseo, cartilaginoso e adiposo, que se reparam a partir do tecido de granulação. Portanto, dizer que ossos regeneram é incorreto. Lembrando que ambos os mecanismos podem deixar marcas, sinais ou cicatrizes – mesmo assim nao é sinonimo de reparação.
· Reparação:
É a ultima fase da inflamação. Um bom exemplo é a reparação ossea que ocorre ao final de cirurgias ortognaticas, osseointegração de implantes. É importante que se aprenda os nomes corretos, sabendo diferenciar corretamente os dois termos.
A reconstrução tecidual depende da angiogenese, ocorrendo em situaçoes de doenças, traumatismos e cirurgias, todos dependentes da reconstrução tecidual. Para uma reparação começar é necessario ter uma area limpa, sem ameaças. Os macrofagos irão limpar a regiao.
O tecido de granulaçao se formará por vasos, tecido conjuntivo em formação e macrofagos, que são fundamentais no processo de reparo por limpar a area. A reparaça com a fase 1: inflamação e ou coagulo; 2: formação de um tecido de granulação; fase 3: maturação e remodelação tecidual. A fibrina que acompanha o exsudato guiará a formação do novo tecido. A rede de fibrina servirá para ancorar as celulas do reparo. Os requisitos basicos para reparação envolvem a eliminação do agente agressor e reabsorção do exsudato (ambiente limpo). Um dos eventos chaves para tal evento é a formação de novos vasos – os macrofagos são os principais produtores de mediadores do reparo – guiados pelos macrofagos. As plaquetas sao outras celulas sanquineas carregadas de mediadores.Essas, se agrupam sempre que encontram areas favoraveis, liberando mediadores em peso para angiogenese. Os mediadores terao funçao de proliferaçao, quimiotaxia, migração, adesao, diferenciação e sintese. A rede de fibrina serve de guia e ancoragem de plaquetas, a fibronectina juntamenta favorecerá a formação de suporte. Os vasos novos se formando se apoiam sobre essa rede de fibrinas para formar novas redes vasculares. Assim, o tecido de granulação passará de tecido conjuntivo imaturo e depois para maduro.
Há uma cronologia para reparação de ferida cutanea – no primeiro dia há neutrofilos, edema, tumefação e dor; no segundo dia tem macrofagos e limpeza da área e uma fina camada epitelial; no terceiro diaa o tecido de granulaçao ja elimina coagulo, no quinto dia tem o tecido de granulação com colageno, epitelio quase normal e menor tumefação, lá pelo setimo dia a sutura pode ser removida com alguma resistencia de tensão. No 10° dia há um tecido conjuntivo normal com fibroblastos e fibrilas colagenas, no 15° dia o tecido conjuntivo ta quase normal, no 30° dia tem 50% de resistencia na ferida e no 90° dia há marges e marcas discretas e rosadas, com resistencia de 80% na ferida.
Um tecido de granulação é caracterizado por infiltrado de macrofagos, ploriferação endotelial e proliferação fibroblastica. Numa area perimplantar há melhor reparaçao por integração com implante, o que reduz o volume de tecido a ser reparado.a reparação quanto a proximidade de margens é mais rapido, uma vez que aproxima aproxima paredes e margens, diminuindo area que deve reparar, além de evitar o ressecamento do coagulo e formação de biofilme bacteriano – reparação por primeira intensão. Em caso de margens distantes e outros fatores, nao é possivel fechar margens, deixando maior risco e marcas. Há uma melhor opitimização por primeira intensão, quando nao é possivel fica por segunda intensão sob risco.
A resistencia da ferida após a sutura é recuperada em 70%, caindo para 10% quando se remove a sutura, aumentando bem em 1 mese estabilizando até 80% após 3 meses. Os fibroblastos tornam miofibroblastos na area, com uma habilidade de se contrair ao receber a actina. Feridas circulares têm sinal linear, sinal estelar/cruz em feridas quadradas ou retangulares – deformação ocorre na contração de reparação.
Lesoes maiores de reparo podem acontecer em casos de desorganização hormonal – granuloma piogenico pode ser causado por um tecido de granulação excessivo (mesmo nao formando granuloma – nao é piogenico nem granuloma o nome está errado). Pode ser conhecida como hiperplasia angioblastica em paises escandinavos. Tal problema ocorre mais em gravidas, adolescentes e mulheres que tomam contraceptivos -> hormonios angiogenicos. Pode-se formar em volta de implantes.
Cicatrizes hipertroficas – cicatrizes que tornaram-se maiores do que previsto por interpéries do ambiente, fazendo com que os tecidos nao fiquem em posição correta
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Queloides – doença genetica que afeta grupos etnicos. Conforme seu nome, é parecido com neoplasia. Queloides envolvem tecidos vizinhos, nao desaparece com o tempo, aumenta gradativamente e apresenta recidiva. Histologicamente observa-se um colageno muito bem formado. Nao ocorre em palmas e plantas, palpebras superiores, penis, bolsa escrotal e auréola. É uma condição que nao se manifesta em crianças. Em caso de queloide, não é recomendavel formar queloide
Podem ocorrer fibromas odontogenicos perifericos e lesoes perifericas de celulas gigantes.
São doenças que aparecem na tentativa de reparar a área. Exceto o queloide, todas as outras 4 doenças tem bom prognostico. 
As interferencias na reparação pode ser feita por faotres locais como: contaminação por MO, sendo necessario escolher bem os fios de sutura, irrigação deficiente pode acarretar necrose local, uma vez que o reparo nao pôde promover a circulaçao local, mobilidade impossibilita o reparo osseo. Corpos estranhos é um componente que atrapalha. Os efeitos sistemicos de atraso ao reparo envolvem a diabete melito, uma vez que o tecido de granulação nao se forma da maneira correta se a glicose não fornece energia às celulas. As anemias impedem a oxigenação correta da celula, nao tendo energia o suficiente para reparar – ambas a situação, se controladas, podem trazer de volta a capacidade de reparar. Pacientes que tomam corticosteroides em uso continuado atrapalha a sintese de colageno.
-Regeneração:
Essa modalidade nao depende de tecido de granulaçao, formando tecido a partir de si mesmo. Um exemplo dessa habilidade é o figado, que é capaz de formar outro completo apartir de 25% que sobram após doação. O rim nao consegue regenerar por causa da complexidade do tecido. O figado para de se recompor quando encontra certa densidade entre celulas, de modo que bloqueia os receptores a mediadores. Os inimigos (da HP) do figado podem ser o alcool e o virus da hepatite, que matam hepatocitos e cessam sua habilidade de proliferação. O espaço deixado será preenchido por tecido conjuntivo – a cirrose hepatica alcoolica é formada quando há mais tecido conjuntivo do que hepatocitos propriamente ditos.
As capacidades regenerativas depende totalmente do ciclo celular: uma célula, após a mitose, poderá suas funçoes (células epiteliais – labeis – que normalmente se proliferam constantemente), progredir para sintese (duplicação) e se preparar para a mitose (G1 – S – G2 – M). Após a mitose, a celula pode entrar em quiescencia (fibroblstos) como celulas estaveis (G0) e celulas permanentes. As células de maior proliferação estão na lingua e medula ossea.
Os fatores determinantes da regeneração estão na capacidade mitotica do tecido, dependendo da extensão e tipo do dano. Na cauda do lagarto, quando cortada, formam-se novas celulas tronco (desdiferenciação), regenerando o membro por regeneração axial/epigenética (baseada na desdiferenciação – formação de blastema com formação do membro em 13-21 dias).
No humano, o grau de proliferação da pele varia de 12 a 75 dias, o epitelio gengival de 8 a 40 dias e epitelio juncional de 4 a 11 dias. Os melanocitos produzem a melanina que protegerá o nucleo de queratinocito. Contudo, em regioes de cicatrizaçao, o melanocito nao consegue se proliferar no mesmo ritmo, deixando a cicatriz mais esbranquiçada. Os melanocitos tem distribuição igual pelo corpo por ter tendencia a se repelirem entre si. Em celulas cancerigenas não há a mesma adesão, o que facilita a dispersão de metastase – o melanoma maligno é o cancer mais malegno (MALEGNO), uma vez que as celulas ja se repelem naturalmente, tendo maior dispersão em caso de hiperplasia.
Em caso de ulceração, o numero grande de receptores expostos, havendo mitose em todas as camadas, gerando celulas estressadas com muito mediadores e uma intensa proliferação epitelial, o que induz a regeneração tecidual. A junção de bordas da lesao forma-se por lingueta e recobrimento epitelial, levando a uma regeneração completa, em que nao se deixa marcas. Nas lesoes as celulas do conjuntivo depositarão fibronectina, ocorrendo migração epitelial em 24h, proliferação em ate 36h e levando à remodelação do tecido e maturação. A sutura/cooptação de margens reestabelece com eficiencia a continuidade do epitelio, facilitando e agilizando a regeneração. Toda regeneração oral é mais rapida por causa da saliva. Na saliva, contem o EGF produzido por celulas epiteliais, estimulando-as à proliferação. O EGF está no suor – contudo, o volume não é o suficiente para agilizar a regenração da pele com tanta eficiencia. Uma curiosidade é o aumento exponencial de EGF salivar quando a boca é ulcerada por instrumentos cirurgicos. 
-Principio de regeneração epitelial Saucerização óssea 
Os dentes são a unica estrutura que está no meio interno e externo ao mesmo tempo. Os restos epiteliais de malassez no tecido periodontal evita que o osso fasciculado alcance o cemento, promovendo a anquilose. Esses restos epiteliais continuamente produzem EGF para manter-se e promover a reabsorção óssea. Portanto, nunca haverá epitelio onde háosso, sempre havendo um tecido conjuntivo intermediando – distancias biologicas de proteção. O epitelio juncional é grosso o suficiente para aguentar as forças. A saucerização é como o aprofundamentodo osso alveolar.
Distancias biologicas devem ser mantidas por segurança – epitelios devem estar longe de osso. Por isso, preparos subgengivais podem interromper esse espaço e por o epitelio juncional junto à crista ossea, ativando a reabsorção de tal. Na abertura de uma cavidade para implante, formam-se angulos de 90°, que serão arredondados por indução de reabsorção na inflamação formada. Haverá a formação de um epitelio juncional ao redor do implante (perimplantar) para mimetizar um dente natural. Contudo, a proximidade que esse epitelio toma do tecido osseo favorece sua reabsorção – saucerização. Todo implante formará saucerização, não sendo algo ruim – tenta, assim imitar o dente natural.
Como se contextualiza a regeneração epitelial na adaptaçao de implantes – formação do epitelio juncional regenerado e saucerização.
-Regeneração neural periferica 
Nervos sao compostos por conjuntos de axonios evoltos em epineuro e perineuro. Ao seccionar um nervo, forma-se um coto proximal (pericario) e distal (terminal). Da parte proximal, partirao neurofibrilas e do distal as celulas de schwann e fibroblastos formarao tubulos. Algumas dessas neurofibrilas encontrarão esses tubulos, que levarão essas fibrilas para o coto distal, onde se fixarão. Esse processo de regeneração ocorre dentro de 3 meses. Isso só é possivel em nervos perifericos, em caso de neuronios de nervos centrais, essas celulas são permanentes e dificilmente se regeneram. O que influencia a regeneraçao é a distancia entre cotos, seu alinhamento e a interposição de qualquer outra estrutura. Se nao há encontro, sobra um emaranhado de neurofibrilas e fibroblastos/Schwann perifericos, formando nodulos pequenos denominados neuromas de amputação/traumatico, como uma neoplasia em areas de amputação. Os neuromas podem causar parestesia, anestesia na regiao afetada. Neuromas traumaticos laterais se formam quando a agulha de anestesia fere parte de um nervo.
-Regeneração Muscular
Esta é muito limitada, tal qual a regeneração neural. Portanto, em cirurgias é recomendado afastá-los mas não secciona-los, uma vez que sua contração distancias os polos e dificultando encontro e regeneração. Quando lesionado, há inflamação. Ao terceiro dia há a formação de brotos finos, celulas satelites e varios nucleos. Nisso há encontro de cotos, sobreposição e fusao, havendo regeneração completa em 3 meses.
-Células tronco 
São celulas praticamente embrionarias que reparam áreas que seriam dificilmente regeneradas. Podem ser teciduais (nos proprios tecidos), embrionarias (podem formar qualquer estrutura a partir de uma celula embrionaria). Seu uso pode reestabelecer a cura, mesmo que proibida. A coleta de celulas tronco embrionarias envolve muito preceitos religiosos, eticos ou morais, o que dificulta sua pesquisa por veto governamental. Quando é tecidual, de medula óssea por exemplo, pode ser utilizada para regeneração de outros tecidos sem impedimento ético de pesquisa. Contudo, não se consegue impedir que haja neoplasias. Foi descoberto que qualquer celula humana pode voltar a ser uma celula pluripotente (iPCS) quando em laboratorio. Esse procedimento é proibido se não indicado sua origem, também nao podendo realiza-lo em terapeutica clínica (deve ser autorizado pelo comitê de ética para caráter experimental).
Tanto os sistemas de reparação quanto regeneração são importantissimos para reestabelecimento de função e integridade. Se a regeneração nao pode proliferar, o espaço vazio que sobra é completo com uma fibrose cicatricial com tecido de granulação preenchido com tecido conjuntivo fibroso