Malária: Doença Infectoparasitária

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MALÁRIA
Ananda Martins - Medicina UEMA
INTRODUÇÃO
● Doença febril infectoparasitária causada por protozoários do gênero Plasmodium sp
● Considerado endêmica, concentrando-se em regiões tropicais e subtropicais
● Cinco plasmódios capazes de infectar o homem: Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum;
Plasmodium malariae; Plasmodium ovale (restrito à África) e Plasmodium knowles (restrito
ao sudeste asiático)
● P. falciparum é responsável pelas formas graves de malária
● Hospedeiro definitivo é o homem
● O hospedeiro intermediário é o mosquito.
● O plasmodium é aflagelado e se reproduz de duas formas no ciclo evolutivo:
- Forma assexuada (esquizogonia), quando no hospedeiro definitivo
- Forma sexuada (esporogonia), quando no hospedeiro intermediário
CICLO EVOLUTIVO
Ciclo pré-eritrocitário (hepático)
● Ao picar o humano, o mosquito infectado injeta no sangue esporozoítos do plasmídio
● A primeira célula infectada é o hepatócito
● O esporozoíto liga-se à membrana do hepatócito utilizando uma proteína de revestimento
denominada CSP
● Ao penetrar no hepatócito, torna-se um criptozoíta → primeiro ciclo de reprodução assexuada
- esquizogonia tecidual
- Esquizogonia: núcleo do parasito se divide várias vezes sem que haja divisão do citoplasma
→ origem de vários núcleos filhos envoltos na mesma membrana citoplasmática
- Esquizonte: forma multinucleada do parasito
- O citoplasma, então, é condensado ao redor de cada núcleo
- A célula filha, produto da esquizogonia, é a forma merozoíta do plasmódio
● O processo dura o tempo de incubação da malária (6 a 16 dias)
● As merozoítas se acumulam nos hepatócitos e se rompem, liberando sinusoides hepáticos e
infectando hemácias.
● Cada espécie libera uma quantidade diferente de merozoítos
- P. falciparum = 40.000
- P. vivax = 10.000
- P. malariae = 2.000
Ciclo eritrocitário (hemácia)
● As merozoítas invadem as hemácias
● Nas hemácias, começam o ciclo reproduzito assexuado da esquizogonia eritrocitária →
responsável pelos sinais e sintomas
● Dentro do eritrócito, a merozoíta amadurece e torna-se a trofozoíta.
● A medida que o parasita se reproduz, ele metaboliza a hemoglobina, formando o pigmento
malárico → a hemozoína
● Durante um período que varia de 48 a 72h, o parasito se desenvolve no interior da hemácia até
provocar sua ruptura
● Há liberação de novos merozoítos que irão invadir novas hemácias
Reprodução sexuada - ciclo do mosquito
● Ocorre no estômago do mosquito
● Diferenciação dos gametócitos em gametas e fusão, formando um zigoto
● O zigoto de transforma em oocineto (forma móvel) que migra até a parede do intestino do
inseto, formando o oocisto
● No oocisto, se desenvolvem os esporozoítos
● O ciclo dura de 10 a 12 dias
● Os esporozoítos produzidos no oocisto migram até as glândulas salivares do inseto
DIFERENÇAS ENTRE OS PLASMÓDIOS
● Ciclo hepático: P. vivax e P. ovale → responsável pelas recidivas da doença e resistentes a
antimaláricos
● A P. vivax utiliza fator Duffy para penetrar as hemácias enquanto a P. falciparum utilizada
receptor de membrana (glicoforina A)
● Duração da esquizogonia eritrocitária, que determinará a periodicidade dos ataques febris da
malária → dois dias para terminar a esquizogonia e um dia de febre
- P. vivax e P. falciparum (esquizogonia eritrocitária de 48h): febre ocorre a cada três dias →
febre terçã benigna (P. vivax) e febre terçã maligna (P. falciparum)
- P. malariae (esquizogonia de 72h): febre ocorre a cada quatro dias (febre quartã)
- P. malariae tem preferência por hemácias velhas, P. vivax por hemácias jovens e P. falciparum
por hemácias em qualquer fase evolutiva
EPIDEMIOLOGIA
Transmissão pelo vetor
● No Brasil, o principal vetor é o Anopheles darlingi.
● A doença pode se comportar como doença do trabalho, acometendo garimpeiros, agricultores
e motoristas de caminhão
● Construção de moradias próximo à mata aumenta o contato do vetor com o homem
Transmissão parenteral
● Pode ser transmitida por: hemotransfusão, compartilhamento de agulhas contaminadas,
transplante de órgãos, congênita.
● A forma transmitida nesses casos é a merozoíta
PATOGÊNESE
● Pontos em comum em relação aos diferentes Plasmodium: crises febris e anemia
● Febre: produzida indiretamente pela liberação de substâncias do estroma hemático logo após a
ruptura desta célula
- O pigmento malárico estimula na produção e liberação de citocinas como IL-1 e TNF-alfa
● A anemia é multifatorial
- A ruptura das hemácias causa hemólise intravascular
- Se parasitemia alta → hemoglobinúria franca, coloração marrom-avermelhada da urina
- Hemólise extravascular: causada por hemácias parasitadas que possuem alterações
importantes na composição de membrana e deformidade, levando à destruição precoce pelos
macrófagos.
- Bloqueio microvascular (na P. falciparum): sequestro de hemácias nos capilares dos órgãos
como cérebro, rins, pulmão, placenta, etc.
- Isso ocorre após surgimento de múltiplas protuberâncias arredondadas na superfície do
eritrócito, determinando adesão das hemácias parasitadas às células endoteliais dos capilares e
vênulas (citoaderência) → formação de obstrução microcirculatória e disfunção orgânica
(explicando malária cerebral, renal, pulmonar e placentário)
● Presença de esplenomegalia e hiperfuncionante (hiperesplenismo)
FORMA GRAVE - P. FALCIPARUM
● Alto grau de parasitemia → superior a 250.000 parasitas por mm³
● Invade células de qualquer idade, podendo acometer mais de 5% de todas as hemácias
● Concentração maior de parasitos → mais hemácias rompidas → maior agudização da anemia
e liberação de fatores que estimulam a produção do TNF-alfa
● O plasmódio consome grande quantidade de glicose (respiração anaeróbica), produzindo
ácido lático
● Grande carga parasitária → hipoglicemia e acidose láctica
IMUNIDADE
● O sistema imune consegue conter parcialmente a parasitemia mas sem conseguir erradicar o
protozoário
● A imunidade é adquirida lenta e progressivamente após estímulos antigênicos constantes
(infecções repetidas pelo mesmo parasita)
- Não é uma imunidade completa; não evita infecção ou erradicação do protozoário mas reduz
grau de parasitemia e gravidade de sintomas → “semi-imunidade”
- Desaparece após seis meses de ausência completa de estímulo antigênico
Proteção natural
● Indivíduos com traço falcêmico (heterozigotos para o gene da HbS)
● O gene HbS presente nas hemácias inibe o crescimento e desenvolvimento do plasmódio, em
decorrência da alteração na morfologia da célula. O resultado é redução do grau de
parasitemia.
● A betatalassemia, o parasita encontra piores condições para o crescimento intraeritrocitário,
devido ao maior percentual de HbF
● Na alfatalassemia, a menor concentração de hemoglobina é o fator principal
QUADRO CLÍNICO
● Sintomas inespecíficos, seguindo de crises febris periódicos, anemia e hepatoesplenomegalia
● P. vivax e P. malariae seguem curso benigno, com mortalidade praticamente ausente
● Formas perniciosas → formas graves e potencialmente fatais
Malária por P. vivax
● Febre terçã benigna
● Sintomas inespecíficos: mal-estar, fadiga, náuseas, febrícula, discreta cefaléia
● Período de incubação: 12 a 16 dias
● Crises febris diariamente e, com a evolução da infecção, crises febris a cada 48h
- Período de frio: iniciando abruptamente, durando 30 a 60 minutos, marcado por intenso
calafrio e tremores, náuseas, vômitos e mialgia (sensação de frio porém com febre alta)
- Período de calor: durando 4 a 8 horas, grande sensação de calor e febre (41 °C) → fácies
congesta, olhos brilhantes (possibilidade de hemorragia conjuntival), pulso cheio, pele seca,
eventuais náuseas e vômitos.
- Período de sudorese: queda da temperatura, desvanecendo os sintomas agudos e
estabelecendo sudorese profunda → sensação de alívio
● Caso a parasitemia não esteja erradicada, os acessos maláricos se repetem durante algumas
semanas
● Demais sintomas: febre, calafrios, sudorese, esplenomegalia, hepatomegalia, palidez
cutâneo-mucosa, icterícia, vômitos, cefaleia, diarreia e dispneia. Complicações fatais:rotura
esplênica espontânea.
● Laboratório: anemia normocítica normocrômica, de grau leve a moderado, leucopenia com
eventual desvio à esquerda.
- Hiperbilirrubinemia indireta, aumento de LDH e redução da haptoglobina.
● Sem tratamento, o paciente evolui com episódios de recidiva da doença ao longo dos
próximos 4 anos, quando então se extingue, de forma natural, a atividade parasitária.
Malária por P. falciparum
● O período de incubação ocorre de 8 a 12 dias
● Sintomas inespecíficos de início de crises febris semelhantes aos da malária vivax
● A anemia costuma ser mais grave
● Presença de trombocitopenia e leucopenia
● Hepatoesplenomegalia
● Mecanismo de recrudescências: fenômeno explicado pela persistência de um certo grau de
parasitemia que a resposta imune não consegue eliminar (diferente de recidiva)
Malária grave ou “perniciosa” - complicações
1. Malária cerebral
● Início pode ser gradual ou súbito, marcado por cefaleia, delirium, convulsões e coma.
● Exame neurológico: hiper-reflexia tendinosa e sinal de Babinski bilateral
● TC de crânio: edema cerebral, líquor com pressão elevada, hiperproteinorraquia e discreta
pleocitose.
● Fisiopatologia: bloqueio microvascular, precipitado de citoaderência das hemácias infectadas
→ isquemia cerebral difusa
● Quadro neurológico pode ser completamente revertido após tratamento.
● Taxa de letalidade de 20 a 50%
2. Malária renal
● Ocorre em 65% dos casos
● Fatores que atuam no rim causando IRA: hipovolemia, vasoconstrição, hemoglobinúria,
deposição de imunocomplexos nos glomérulos, coagulação intravascular disseminada…
● Quadro clínico: oligúria, elevação de ureia e creatinina
3. Malária hepática
● Marcada pela icterícia
● Hiperbilirrubinemia com predomínio de fração conjugada
● Alta de aminotransferases
4. Malária intestinal
● Extenso comprometimento do tubo digestivo
● Quadro clínico: diarréia profusa (às vezes sanguinolenta) intensa prostração e eventual
colapso circulatório
● Tende a ser afebril
5. Malária pulmonar
● Complicação mais grave de todas
● Edema pulmonar não cardiogênico (SRDA)
● Taquipneia e insuficiência respiratória, necessitando de ventilação mecânica
● Radiografia: infiltrados pulmonares difusos bilaterais.
● Letalidade superior a 80%
6. Hipoglicemia
● Causadas por: consumo de glicose pelos parasitas, depleção de estoques hepáticos de
glicogênio e diminuição da ingesta alimentar durante os primeiros sintomas da doença
● Em crianças: associada a um comprometimento da gliconeogênese hepática e aumento do
consumo de glicose por tecidos periféricos hipermetabólicos
● Em adultos: associada à hiperinsulinemia, resultando em estímulo às ilhotas pancreáticas por
fatores derivados do plasmodium ou administração venosa de quinino
7. Acidose láctica
● Causada por: oferta reduzida de oxigênio aos tecidos, produção de lactato pela glicólise
anaeróbica pelos parasitas, redução do fluxo hepático, indução da produção de lactato pelo
TNF-alfa
8. Outras complicações
● Coagulação intravascular disseminada e sepse
Malária por P. malariae
● Febre quartã
● No Brasil, são raras
● Período de incubação de 30 a 40 dias
● Quadro clínico semelhante ao P. vivax porém com acessos maláricos a cada 72h → “febre
quartã”
● Com recrudescência semelhante à malária falciparum
● Pior complicação: síndrome nefrótica
MALÁRIA EM GESTANTES
● Causa abortamento, morte neonatal, parto prematuro e baixo peso ao nascimento
● P. falciparum: sequestro eritrocitário da placenta → insuficiência uteroplacentária
● Risco pequeno de transmissão congênita
MALÁRIA CRÔNICA
● Fraqueza, surtos intermitentes de febre, anemia intensa, icterícia leve e hepatoesplenomegalia
● A lesão hepática não evolui para cirrose ou fibrose hepática
SÍNDROME DA ESPLENOMEGALIA TROPICAL
● Ou “síndrome da malária hiper-reativa”
● Acomete geralmente adulto jovem, raça negra
● Volumosa hepatoesplenomegalia, anemia e sintomas gerais
● Hiperesplenismo → pancitopenia no hemograma
● Hipoalbuminemia com hipergamaglobulinemia (semelhante ao calazar)
● Diagnóstico diferencial: síndrome mieloproliferativas, linfoproliferativas, calazar,
esquistossomose.
● Aumento de suscetibilidade às infecções → risco de sepse
Critérios para diagnóstico
● Esplenomegalia volumosa
● Hipergamaglobulinemia acentuada
● Altos títulos de anticorpos circulantes
● Infiltração linfocitária sinusoidal hepática
● Hiperesplenismo acentuado
DIAGNÓSTICO
● Confirmado pela hematoscopia: esfregaço ou gota espessa
● Pode ser utilizado também imunotestes rápidos, testes moleculares (PCR)
● Diagnóstico diferencial: deve ser feito com outras síndromes febris
TRATAMENTO
P. vivax, P. ovale e P. malariae
● Cloroquina VO por 3 dias + primaquina VO por 7 dias
Cloroquina
● Adultos: cloroquina 25 mg/kg como dose total no transcorrer de 3 dias
● Bem tolerada e pode ser utilizada em gestantes
Primaquina
● Combate recaídas (hipnozoítas)
● Dose de 0,50 mg/kg de peso, diariamente, durante 7 dias
● Contraindicado para gestantes e crianças com menos de 6 meses de idade
OBS: não é utilizado a primaquina em caso de P. malariae
P. falciparum
Forma não grave
● Primeira escolha: artemeter + lumefantrina VO por 3 dias + primaquina dose única no
primeiro dia OU artesunato + mefloquina VO por 3 dias + primaquina dose única no primeiro
dia
● Segunda escolha: quinina VO por 3 dias + clindamicina VO por 5 dias + primaquina VO dose
única no 1° dia
Forma grave
● Primeira escolha: derivados da artemisinina
- Artesunato IV por 6 dias + clindamicina IV por 7 dias OU artemeter IM por 5 dias +
clindamicina IV por 7 dias
● Segunda escolha: quinina EV associada a clindamicina EV
- Dose de ataque de 20 mg/kg de dicloridrato de quinina, diluída em 10 ml/kg de solução
glicosada a 5% por infusão EV durante 4 horas.
- Dose de manutenção (8h depois): 10 mg de sal/kg, diluídos em 10 ml de SG 5%/kg durante 4
horas
- A clindamicina é feita na dose de 20 mg/kg/dia, endovenosa, diluída em solução glicosada a
5% (1,5 ml/kg de peso), infundida gota a gota, em uma hora, durante sete dias.
● Tratamento de suporte: reposição de glicose, hemotransfusão em caso de anemia, hidratação
venosa, diálise e hemodiálise, ventilação mecânica...
PROFILAXIA
● Combate ao mosquito transmissor
● Medidas que reduzem a exposição à picada do mosquito
● Quimioprofilaxia: indicada apenas em situações específicas → risco de adoecer de malária
grave superior ao risco de eventos adversos graves
- Cloroquina (5 mg/kg até 300 mg 1x por semana), mefloquina (5 mg/kg até 250 mg 1x por
semana) e doxiciclina 100 mg/dia
- Começar uma semana antes de viagem para área endêmica e manter até quatro semana após a
saída da área endemica.