Hipersensibilidades I e IV

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❖ São respostas imunológicas
exacerbadas, decorrente de mecanismos
habituais do sistema imune.
❖ O resultado é sempre dano tecidual,
sendo assim prejudiciais ao organismo
❖ São consequências do alto poder
antigênico do patógeno ou a uma
resposta imunológica excessiva
❖ No estado de hipersensibilidade o
indivíduo se torna mais suscetível aos
alérgenos, podendo apresentar outras
alergias concomitantemente.
❖ REAÇÕES HUMORAIS (imediata)
LINFÓCITO B: I (imediata), II (imediata),
III (3 semanas depois).
❖ REAÇÕES CELULARES (tardia)
LINFÓCITO T : IV (reação mais rápida
quando é repetitivamente exposto ao
antígeno).
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I:
➔ São estados inflamatórios de pele e/ou
mucosas
➔ Mediados por IgE com importante
participação dos eosinófilos
➔ Quando há predisposição genética =
ATOPIA
➔ Pode ocorrer como sinais e sintomas
localizados: rinite alérgica, conjuntivite
alérgica, asma brônquica alérgica,
dermatite atópica, urticária e
angioedema, alergia alimentar e alergia
medicamentosa ou de forma
generalizada, levando a choque
anafilático
➔ Apesar de apresentarem manifestações
locais, são doenças sistêmicas e assim,
as reações inicialmente localizadas
podem se tornar repetitivas ou
generalizadas (anafilaxias), aumentando
a morbidade e a mortalidade desses
pacientes
➔ As reações do tipo I generalizadas ou
reações anafiláticas com frequência têm
como causa os medicamentos (mais
frequente em leucoses e viroses)
A marca de doenças alérgicas é a produção do
anticorpo IgE, que é dependente da ativação das
células T auxiliares produtoras de IL-4.
Embora os indivíduos saudáveis não respondam
ou tenham células T inofensivas e respostas de
anticorpos contra antígenos ambientais comuns,
os indivíduos atópicos desenvolvem forte
resposta de células T auxiliares produtoras de
IL-4 e produzem IgE por exposição a essas
substâncias alergênicas.
A sequência típica de eventos na
hipersensibilidade imediata consiste na
1. exposição a um antígeno, ativação dos
linfócitos (células TH2, células T
foliculares auxiliares [TFH] produtoras de
IL-4 e células B), específicos para o
antígeno,
2. produção do anticorpo IgE, ligação do
anticorpo aos receptores Fc de
mastócitos e ativação de mastócitos
através da reexposição ao antígeno,
resultando na liberação de mediadores a
partir de mastócitos e a subsequente
reação patológica.
A ligação de IgE aos mastócitos é também
chamada de sensibilização, porque os
mastócitos revestidos por IgE estão prontos para
ser ativados no encontro com o antígeno (ou
seja, eles são sensíveis ao antígeno).
A Alergia é a doença mediada pelo TH2
prototípico. Muitos dos primeiros acontecimentos
e características patológicas da reação são
desencadeados por citocinas TH2, que podem
ser produzidas por células TFH (foliculares
auxiliares) nos órgãos linfóides e por células TH2
clássicas nos tecidos.
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• As manifestações clínicas e patológicas:
reação vascular e do músculo liso que
desenvolvem-se rapidamente após a
exposição repetida ao alérgeno
(hipersensibilidade imediata) e uma fase
tardia retardada de reação inflamatória.
Estas reações podem ser iniciadas pela ativação
de mastócitos mediada por IgE, mas diferentes
mediadores são responsáveis pelas reações
imediatas versus as de fase tardia.
O fato de os mastócitos estarem presentes em
tecidos conjuntivos e sob epitélios, faz desses
tecidos os locais mais comuns de reações de
hipersensibilidade imediata.
Algumas reações podem ser desencadeadas por
estímulos não imunológicos, como o exercício e
a exposição ao frio, pois induzem a
degranulação dos mastócitos e a liberação de
mediadores sem que haja a exposição ao
antígeno ou a produção de IgE REAÇÕES NÃO
ATÓPICAS.
As reações alérgicas se manifestam de formas
diferentes, dependendo dos tecidos afetados:
➔ erupções cutâneas na pele
➔ congestão nasal,
➔ constrição brônquica
➔ dor abdominal
➔ diarreia
➔ choque sistêmico
➔ forma sistêmica mais extrema →
anafilaxia
os mediadores derivados de mastócitos podem
restringir as vias aéreas para o ponto de asfixia e
produzir colapso cardiovascular, levando à
morte.
O desenvolvimento de alergias é o resultado
das complexas interações gene-ambientes
PRODUÇÃO DE IgE
Os indivíduos atópicos produzem altos níveis
de IgE em resposta a alérgenos ambientais
A quantidade de IgE sintetizada depende da
propensão de um indivíduo a gerar células
T auxiliares específicas de alérgenos que
produzem IL-4 e IL-13, porque estas citocinas
estimulam a mudança da classe dos anticorpos
de células B para IgE. O desenvolvimento de
IL-4 e IL-13 que expressam as respostas das
células T contra
antígenos específicos pode ser influenciado por
uma série de fatores, incluindo os
genes herdados, a natureza dos antígenos e o
histórico de exposição ao antígeno.
O anticorpo IgE é responsável pela
sensibilização dos mastócitos e fornece
o reconhecimento de antígenos para as reações
de hipersensibilidade
imediata. A IgE é o isotipo de anticorpo que
possui a cadeia pesada Ɛ
Ele se liga aos receptores de Fc específicos em
mastócitos e ativa estas células.
NATUREZA DOS ANTÍGENOS
Os antígenos que provocam reações de
hipersensibilidade imediata (alérgenos) são
proteínas ou produtos químicos ligados às
proteínas.
Mais comuns:
➔ proteínas no pólen
➔ ácaros domésticos
➔ pelos de animais,
➔ alimentos e produtos químicos como o
antibiótico penicilina.
Não se sabe por que alguns antígenos induzem
a IL-4 a produzir respostas de células T
auxiliares e de reações alérgicas ao passo que
outros não.
Duas características importantes dos alérgenos
são que os indivíduos são expostos a eles
repetidamente e, ao contrário do que acontece
com microrganismos, eles não estimulam as
respostas imunológicas inatas que estão
associadas à secreção de TH1 e TH17 pelos
macrófagos e células dendríticas indutoras de
citocinas.
A ativação celular crônica ou repetida, na
ausência de uma forte imunidade inata pode
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dirigir as células T CD4+ preferencialmente em
direção à via TH2
A capacidade de um antígeno ser alergênico
também pode residir na sua natureza
química, algumas características são típicas
de alérgenos muito comuns como: baixo a médio
peso molecular, a estabilidade, a glicosilação e a
alta solubilidade em fluidos corporais.As
respostas anafiláticas aos alimentos são
tipicamente induzidas por pequenas
proteínas altamente glicosiladas. Estas
características estruturais, provavelmente
protegem os antígenos da desnaturação e
degradação no trato gastrintestinal e
permite que possam ser absorvidos intactos.
Curiosamente, muitos alérgenos, tais
como a protease de cisteína do ácaro doméstico
Dermatophagoides pteronyssinus e
a fosfolipase A2 presente no veneno de abelhas,
são enzimas, mas a importância da
atividade enzimática no desencadeamento das
reações de hipersensibilidade
imediata não é conhecida.
Uma vez que as reações de hipersensibilidade
imediata são dependentes das
células T CD4+, os antígenos independentes de
células T tais como os polissacarídeos não
podem provocar estas reações a menos que se
liguem às proteínas. Algumas substâncias não
proteicas, como o antibiótico penicilina, podem
induzir fortes respostas de IgE. Estes fármacos
reagem quimicamente com os resíduos de
aminoácidos em proteínas próprias para formar
conjugados hapteno-carreador, que induzem as
respostas de células T auxiliares produtoras de
IL-4 e a produção de IgE. A história natural da
exposição aos antígenos é um importante
determinante da quantidade de anticorpos IgE
específicos que é produzido. A exposição
repetida a um antígeno particular é necessária
para o desenvolvimento de uma reação alérgica
a esse antígeno porque a mudança para o
isotipo IgE e a sensibilização de mastócitos
com IgE deve acontecer antes que uma reação
de hipersensibilidade imediata a um
antígeno possa ocorrer
Os indivíduos com rinite alérgica ou asma
geralmente se beneficiam de uma mudança
geográfica da residência com uma mudança de
pólens de plantas indígenas,embora os
antígenos ambientais na nova residência
possam desencadear um eventual regresso dos
sintomas. Um exemplo dramático da importância
da exposição repetida ao antígeno na doença
alérgica é visto em casos
de picadas de abelha. As proteínas presentes
nos venenos de insetos geralmente
não são motivo de preocupação no primeiro
encontro, porque um indivíduo atópico
não tem anticorpos IgE específicos
preexistentes. No entanto, uma resposta de IgE
pode ocorrer após um único encontro com o
antígeno, e uma segunda picada por
um inseto da mesma espécie pode induzir
anafilaxia fatal! Da mesma forma,
exposições a pequenas quantidades de
amendoim podem provocar reações fatais
em indivíduos previamente sensibilizados.
A ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T AUXILIARES
PRODUTORAS DE IL-4
Nas doenças alérgicas, as células TFH são
necessárias para a diferenciação de células B
produtoras de IgE e as células TH2
desempenham um papel central na reação
inflamatória em tecidos. É provável que as
células dendríticas nos epitélios através dos
quais os alérgenos penetram, capturem os
antígenos, os transportem para os linfonodos de
drenagem, os processe e apresente os peptídios
para as células T CD4+ imaturas. As células T
diferenciam-se em seguida em células TH2 ou
em células T foliculares auxiliares (THF) que
secretam citocinas TH2. Os principais fatores
que estimulam o desenvolvimento do
subconjunto TH2 são as citocinas, em particular
a IL-4, que pode ser produzida por vários tipos
de células. Além disso, a timo linfopoietina
estromal, uma citocina secretada por células
epiteliais na pele, intestino e pulmões, aumenta
a capacidade das células dendríticas
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dos tecidos linfóides e células inatas para
promover a diferenciação de TH2. Os sinais
da diferenciação de células TFH produtoras de
IL-4 são menos bem compreendidos,
mas é provável que seja semelhante aos sinais
da diferenciação de TH2.
As células TH2 diferenciadas migram para locais
teciduais de exposição aos
alérgenos, onde elas contribuem para a fase
efetora inflamatória das reações
alérgicas, descrita mais adiante. As células TFH,
é claro, permanecem nos órgãos linfóides, onde
auxiliam as células B.
Ativação de Células B e a troca para IgE
As células B específicas para os alérgenos são
ativados pelas células TFH nos órgãos linfoides,
como em outras respostas de células B
dependentes de células T. Em resposta ao
ligante de CD40 e às citocinas, principalmente
IL-4 e possivelmente IL-13, produzidos por estas
células T auxiliares, as células B são
submetidas a mudança da cadeia pesada do
isotipo e produzem IgE. A IgE circula
como um anticorpo bivalente e está normalmente
presente no plasma em uma
concentração de menos do que 1 μg/mL. Em
condições patológicas tais como
infecções por helmintos e atopia grave, este
nível pode aumentar para mais do que
1000 μg/mL. A IgE alérgeno-específica
produzida por plasmoblácitos e plasmócitos
entra na circulação e se liga a receptores Fc nos
mastócitos do tecido, de modo que
estas células são sensibilizadas e preparadas
para reagir a um encontro
subsequente com o alérgeno. Os basófilos
circulantes também são capazes de se
ligar à IgE.
As células Th2 secretam citocinas como a : IL-4
que auxilia no recrutamento de basófilos,
eosinófilos e mastócitos, a IL-5 que ativa os
eosinófilos e a IL-13 que estimula as céls
epiteliais a produzirem o muco.
Mastócitos e os basófilos expressam FcƐRI,
ligam-se à IgE e podem ser ativados através da
ligação do antígeno à IgE.
ATIVAÇÃO DE MASTÓCITOS
A ativação dos mastócitos resulta em três tipos
de resposta biológica:
➔ a secreção do conteúdo dos grânulos
pré-formados por exocitose
(degranulação),
➔ a síntese e secreção dos mediadores
lipídicos
➔ a síntese e secreção de citocinas.
As Aminas Biogênicas (HISTAMINA)
Contração das células endoteliais, levando ao
aumento de espaços interendoteliais
➔ aumento da permeabilidade vascular
➔ vazamento de plasma para os tecidos
➔ relaxa a musculatura lisa vascular
➔ resposta de pápula e halo eritematoso da
hipersensibilidade imediata também
causa a contração do músculo liso
intestinal e bronquial. Deste modo, a
histamina pode contribuir para o
➔ aumento da peristalse e do
broncoespasmo associado a alérgenos
ingeridos e
➔ inalados, respectivamente. No entanto,
em algumas doenças alérgicas,
especialmente, na asma, os
anti-histamínicos não são eficazes na
supressão da reação. Além disso, a
broncoconstrição na asma é mais
prolongada do que os efeitos da
histamina, o que sugere que outros
mediadores derivados dos mastócitos
Enzimas e Proteoglicanos(TRIPTASE)
cliva o fibrinogênio e ativa a colagenase,
provocando, assim, danos no tecido, enquanto a
quimase pode converter a angiotensina I em
angiotensina II, degradar as
membranas basais epidérmicas e estimular a
secreção de muco.
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Mediadores Lipídicos (ÁC. ARAQUIDÔNICO)
Derivados do ác. araquidônico como a
prostaglandina D2 atua como um vasodilatador
e um broncoconstritor, promove a quimiotaxia
dos neutrófilos e sua acumulação nos locais
inflamatórios.
Os leucotrienos derivados
de mastócitos são responsáveis pela
broncoconstrição prolongada. Quando injetados
na pele, esses leucotrienos produzem uma de
pápula característica de reação de longa
duração.
Um terceiro tipo de mediador lipídico produzido
pelos mastócitos é o fator de ativação
plaquetária (PAF). O PAF tem ações
broncoconstritoras diretas, provoca a retração
das células endoteliais e pode relaxar o
músculo liso vascular. No entanto, o PAF é
hidrofóbico e é rapidamente destruído por
uma enzima plasmática chamada PAF hidrolase,
o que limita suas ações biológicas.
LTC4, LTD4 e LTE4 constituem o que já foi
chamado de
substância de anafilaxia de reação lenta
(SRS-A) e são tidos como mediadores
importantes da broncoconstrição asmática.
Citocinas
Os mastócitos produzem muitas citocinas
diferentes, que contribuem para a
inflamação alérgica (a reação de fase tardia).
Essas citocinas incluem o TNF, IL-1,
IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, CCL3, CCL4, e vários
fatores estimulantes de colônia, tais como
a IL-3 e o fator estimulante de colônia de
granulócitos- monócitos.
Ativação do eosinófilo
A Reação Imediata
As alterações vasculares precoces, que ocorrem
durante as reações de
hipersensibilidade imediata são demonstradas
pela reação pápula e de halo
eritematoso para a injeção intradérmica de um
alérgeno. Quando um indivíduo que encontrou
um alérgeno previamente e produziu o anticorpo
IgE é desafiado por uma injeção intradérmica do
mesmo antígeno, o local da injeção torna-
se vermelho pela dilatação local dos vasos
sanguíneos cheios de células vermelhas do
sangue. O local em seguida rapidamente incha
como resultado do vazamento do plasma das
vênulas. Este inchaço suave é chamado de
pápula e pode envolver uma área de vários
centímetros de diâmetro de pele.
Posteriormente, os vasos sanguíneos
nas margens da pápula se dilatam e se tornam
cheios de células vermelhas do sangue e
produzem uma borda vermelha característica
chamada de halo eritematoso. A reação
completa da pápula e do halo eritematoso
podem aparecer dentro de 5 a 10 minutos após
a administração do antígeno e geralmente
desaparece em menos de 1h
A resposta imune é mediada por células Th2,
anticorpos IgE e mastócitos. Há a liberação de
mediadores inflamatórios que atuam nos
vasos e músculo liso, além do recrutamento
de células inflamatórias. Ocorre em minutos
após exposição ao antígeno. Ex. Alergias,
Asma Brônquica, Rinite, Anafilaxia.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV:
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➔ É também chamada de hipersensibilidade
celular ou tardia
➔ São mediadas por linfócitos T
➔ Pode ser iniciada por
◆ infecções por bactérias
intracelulares
◆ infecções virais e fúngicas
◆ PPD, Mantoux (teste diagnóstico
da tuberculose
◆ Rejeição crônica a transplantes
◆ Relação enxerto X hospedeiro
Dermatites de Contato- causa principal
Haptenos (toda espécie molecular não
imunogênica ao receptor, que se combina com
uma macromolécula imunogênica carregadorasendo capaz de licitar uma resposta imune
específica no hospedeiro.)
➔ 20% de causa alérgica: borracha, níquel,
cromo, esmalte, cosméticos,
antiperspirantes, cimento, anestésicos
locais com amida ou éster
➔ 80% irritativa: sabões, detergentes,
componentes de fezes e urina.
Apresenta-se de forma eczematosa, podendo
ser útil o uso de corticosteróides tópicos
Apresentação clínica:
Pode ser não eczematosa, podendo ser
acneiforme, liquenóide, purpúrica, hipercrômica,
hipocrômica ou até mesmo com quadro clínico
sistêmico
Fotodermatites:
Fotoalérgicas: protetores solares,
anti-histamínicos tópicos, drogas sistêmica
(clorpromazina, antiinflamatórios não hormonais)
Fototóxicas: (aparentemente não imunológicas):
frutas cítricas (limão, tangerina, laranja...);
drogas sistêmicas (sulfas, tetraciclina,
hipoglicemiantes, antiinflamatórios
não-hormonais)
Hipersensibilidade por doenças infecciosas
há a formação de granulomas constituídos por
linfócitos T citotóxicos, T auxiliares Th1,
monocitos, macrófagos, com necrose central.
Na persistência do agente infeccioso ocorre um
exagero do mecanismo de defesa, culminando
em uma hipersensibilidade celular
No caso de grande disseminação do agente
infeccioso, como na hanseníase lepromatosa, há
o predomínio de linfócito Th1, por indução há lise
tecidual
Os Linfócitos T CD4+ (Th1 e Th17) encontram
antígenos em sítios inflamatórios, sendo
então ativados, liberando interleucinas e
moléculas de adesão. Esse evento facilita a
migração e ativação de leucócitos, levando a
reações inflamatórias. Em alguns casos, os T
CD8+ destroem as células hospedeiras. Ex.
Dermatite de contato, Esclerose Múltipla,
Diabetes tipo I, Artrite Reumatóide.”
Fase de sensibilização Ocorre em torno de 10 a
14 dias no homem.
1) Absorção do hapteno pela pele;
2) Combinação do hapteno com uma proteína
(carreador);
3) Internalização do conjugado
hapteno-carreador pelas células apresentadoras
de antígenos (APC);
4) Migração das células apresentadoras de
antígenos para as áreas corticais dos linfonodos
regionais;
5) Apresentação do conjugado hapteno-proteína
processado (através do MHC II das APC) aos
linfócitos TCD4+ auxiliares;
6) Formação de população de TCD4+ ativados e
uma de memória;