Neurobiologia da Depressão-Farmacologia

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Resumo-Neurobiologia da Depressão 1
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Resumo-Neurobiologia da 
Depressão
O que é a depressão e quais as suas principais características?
A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos (definidos como distúrbios 
do humor); pode variar de alteração muito leve, beirando a normalidade, até a 
depressão grave (psicótica), acompanhada de alucinações e delírios. No mundo 
inteiro, a depressão é importante causa de incapacidade e de morte prematura. 
Além do risco significativo de suicídio, os indivíduos depressivos têm a 
probabilidade de morrer de outras causas, como cardiopatia ou câncer. A 
depressão é um distúrbio heterogêneo cujos pacientes apresentam um ou mais 
sintomas centrais e, geralmente, está associada a outras condições 
psiquiátricas, incluindo ansiedade, distúrbios alimentares e dependência de 
fármacos
Quais são as três principais monoaminas relacionadas com a depressão?
Serotonina, Noradrenalina e Dopamina
Quais os principais sintomas da depressão?
A depressão é classificada como depressão maior (depressão unipolar) ou 
depressão bipolar (doença maníaco-depressiva).O risco durante a vida de 
depressão unipolar é de aproximadamente 15%. As mulheres são duas vezes 
mais acometidas do que os homens. Os episódios depressivos são 
caracterizados por humor deprimido ou triste, preocupação pessimista, 
diminuição do interesse pelas atividades normais, alentecimento mental e falta 
de concentração, insônia ou aumento do sono, perda ou ganho significativo de 
peso devido à alteração dos padrões alimentares e de atividade, agitação ou 
atraso psicomotor, sentimentos de culpa e inutilidade, diminuição da energia e 
da libido e ideias suicidas, que ocorrem na maioria dos dias por um período de 
pelo menos duas semanas. Em alguns casos, a queixa principal dos pacientes 
envolve dor somática ou outros sintomas físicos e pode representar um desafio 
de diagnóstico para médicos de atenção primária. Os sintomas depressivos 
também podem ocorrer secundários a outras doenças, como hipotireoidismo, 
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doença de Parkinson e doenças inflamatórias. Além disso, a depressão 
frequentemente complica o tratamento de outras doenças (p. ex., traumatismo 
grave, câncer, diabetes e doenças cardiovasculares).
Cerca de 10-15% das pessoas com depressão grave tentam suicídio em algum 
momento. Dessa forma, é importante que os sintomas de depressão sejam 
reconhecidos e tratados em tempo hábil.
Quais os principais sintomas emocionais da depressão?
Humor depressivo, ruminação excessiva de pensamento negativo, 
infelicidade, apatia e 
pessimismo;
Autoestima baixa: sentimentos de culpa, inadequação e sentimento de 
feiura;
Indecisão, perda de motivação;
Anedonia, perda da sensação de recompensa
Quais os principais sintomas biológicos da depressão?
Retardo do pensamento e da ação;
Perda de libido;
Distúrbios do sono e perda de apetite.
Quais são os dois tipos de depressões existentes e quais são as suas 
principais características?
Há dois tipos distintos de síndrome depressiva, a saber: depressão unipolar, na 
qual as alterações de humor são sempre na mesma direção; e distúrbio bipolar, 
no qual a depressão se alterna com a mania. A mania é, na maioria dos 
aspectos, exatamente o oposto, com exuberância, entusiasmo e autoconfiança 
excessivos, acompanhados de ações impulsivas, combinando-se esses sinais 
frequentemente com irritabilidade, impaciência e agressividade e, algumas 
vezes, delírios de grandeza do tipo napoleônico. Como com a depressão, o 
humor e as ações são impróprios para as circunstâncias. 
A depressão unipolar é comumente não familiar (cerca de 75% dos casos), 
associa-se claramente aos eventos estressantes da vida e, em geral, é 
acompanhada de sintomas de ansiedade e agitação; esse tipo algumas vezes é 
denominado depressão reativa. Outros casos (cerca de 25%, algumas vezes, 
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denominados depressão endógena) mostram padrão familiar, não estão 
relacionados com óbvios estresses externos e têm sintomatologia um tanto 
diferente. Essa distinção é feita clinicamente, mas há poucas evidências de que 
os antidepressivos mostrem seletividade significativa entre essas afecções. 
O distúrbio bipolar, que geralmente aparece no início da vida adulta, é menos 
comum e resulta em depressão e mania oscilando durante período de algumas 
semanas. Pode ser difícil diferenciar o distúrbio bipolar leve da depressão 
unipolar. Além disso, os episódios de mania bipolar podem ser confundidos com 
episódios de psicose esquizofrênica. Há forte tendência hereditária, mas não 
foram identificados genes de suscetibilidade específicos através de estudos de 
ligação genética de famílias afetadas ou por comparação entre indivíduos 
afetados e não afetados.
Quais as principais áreas do Sistema Nervoso que podem ser afetadas na 
depressão?
A depressão não pode ser atribuída à atividade neuronal alterada dentro de 
somente uma região cerebral; em vez disso, o circuito que liga as diferentes 
partes no cérebro pode estar afetado. Os estudos de imagens cerebrais 
indicaram que o córtex pré-frontal, a amídala e o hipocampo podem estar 
envolvidos em diferentes componentes desses distúrbios.
O que é a teoria das monoaminas sobre a depressão?
A teoria das monoaminas da depressão afirma que a depressão pode ser 
causada por déficit funcional de transmissores de monoaminas, norepinefrina e 
5-hidroxiptamina (5-HT), em certos locais do cérebro, enquanto a mania resulta 
de excesso funcional. Essa teoria ainda não foi totalmente comprovada e existe 
diversas dúvidas e ambiguidades. 
A teoria das monoaminas, proposta em 1965, sugere que a depressão 
resulta de transmissão monoaminérgica funcionalmente deficiente 
(norepinefrina e/ou 5- hidroxitriptamina) no sistema nervoso central. 
A teoria baseou-se na capacidade de os antidepressivos conhecidos 
(antidepressivos tricíclicos e inibidores da monoamino-oxidase) facilitarem a 
transmissão monoaminérgica, e de fármacos, como a reserpina, causarem 
depressão. 
Estudos bioquímicos sobre pacientes depressivos não sustentam 
claramente a hipótese das monoaminas em sua forma simples. 
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Embora a hipótese das monoaminas em sua forma simples seja insuficiente 
como explicação de depressão, a manipulação farmacológica da 
transmissão de monoaminas continua a ser o enfoque terapêutico mais 
bem-sucedido. 
Evidências recentes sugerem que a depressão pode associar-se à 
neurodegeneração e à redução da neurogênese no hipocampo. 
Enfoques atuais concentram-se em outros mediadores (p. ex., hormônio 
liberador de corticotrofina), nas vias de transdução de sinais, em fatores de 
crescimento etc., mas as teorias continuam imprecisas.
Qual a relação dos mecanismos neuroendócrinos com o quadro de 
depressão?
Os neurônios hipotalâmicos que controlam a função hipofisária recebem 
aferências noradrenérgicas e de 5-HT, que controlam a descarga dessas 
células. As células hipotalâmicas liberam hormônio liberador de corticotrofina 
(CRH), que estimula as células hipofisárias a secretar hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH), levando, por sua vez, à secreção de cortisol. A 
concentração plasmática de cortisol geralmente é elevada nos pacientes 
depressivos. Outros hormônios no plasma também são afetados; por exemplo, 
a concentração de hormônio do crescimento se reduz e a de prolactina 
aumenta. Embora essas alterações sejam compatíveis com deficiências na 
transmissão de monoaminas, não são específicas de síndromes depressivas. 
O hormônio liberador de corticotrofina distribui-se amplamente no cérebro e tem 
efeitos comportamentais que são distintos de suas funções endócrinas. Injetado 
no cérebro de animais de experimentação, o CRH simula alguns aspectos da 
depressão no homem, tais como diminuição da atividade, perda de apetite e 
aumento dos sinais de ansiedade. Além disso, as concentrações de CRH no 
cérebro e no líquido cerebroespinhal de pacientes depressivos estãoaumentadas. Portanto, a hiperfunção do CRH, bem como a hipofunção das 
monoaminas, pode associar-se à depressão. O aumento nos níveis de CRH 
está associado ao estresse e, em muitos casos, a depressão é precedida por 
períodos de estresse crônico.
Foi também relatada a ocorrência de desregulação da glândula tireoide em 
pacientes deprimidos. Até 25% dos pacientes deprimidos apresentam função 
anormal da tireoide. Essas anormalidades incluem redução da resposta da 
tireotrofina ao hormônio de liberação da tireotrofina e a elevações dos níveis 
circulantes de tiroxina durante estados deprimidos. Com frequência, o 
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hipotireoidismo clínico ocorre com sintomas depressivos, que desaparecem com 
a suplementação com hormônio tireoidiano. 
Os hormônios tireoidianos também são usados em associação com 
antidepressivos convencionais para aumento dos efeitos terapêuticos desses 
últimos. Por fim, os esteroides sexuais também estão implicados na 
fisiopatologia da depressão. Acredita-se que os estados de deficiência de 
estrogênio, que ocorrem nos períodos pós-parto e pós- -menopausa, 
desempenham uma função na etiologia da depressão em algumas mulheres. 
De forma semelhante, a deficiência grave de testosterona nos homens está 
algumas vezes associada a sintomas depressivos. A terapia de reposição 
hormonal em homens e mulheres com hipogonadismo pode estar associada à 
melhoria do humor e à diminuição dos sintomas depressivos.
O que é a hipótese neurotrófica da depressão e quais os pros e contras 
para essas hipótese?
Há evidências substanciais sobre a importante função desempenhada por 
fatores de crescimento dos nervos, como o fator neurotrófico derivado do 
encéfalo (BDNF, de brain-derived neurotrophic factor), na regulação da 
plasticidade neural, resiliência e neurogênese. Os dados sugerem que a 
depressão está associada a uma perda do suporte neurotrófico, e que as 
terapias antidepressivas efetivas aumentam a neurogênese e a conexão 
sináptica nas áreas corticais, como o hipocampo. Acredita-se que o BDNF 
exerça a sua influência sobre a sobrevida neuronal e efeitos de crescimento ao 
ativar a tirosina-cinase do receptor B tanto nos neurônios como na glia. 
Estudos realizados em animais e em seres humanos indicam que o estresse e a 
dor estão associados a uma queda dos níveis de BDNF, e que essa perda de 
suporte neurotrófico contribui para a ocorrência de alterações estruturais 
atróficas no hipocampo e, talvez, em outras áreas, como o córtex frontal medial 
e o cingulado anterior. Sabe-se que o hipocampo é importante tanto na memória 
contextual como na regulação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR). 
De forma semelhante, o cingulado anterior desempenha uma função na 
integração dos estímulos emocionais e funções de atenção, enquanto se 
acredita também que o córtex frontal orbital medial desempenha um papel na 
memória, na aprendizagem e nas emoções. Estudos sugerem que a depressão 
maior está associada a uma perda de 5 a 10% do volume do hipocampo, 
embora alguns estudos não tenham reproduzido esse achado. A depressão e 
os estados crônicos de estresse também têm sido associados a uma perda 
substancial de volume do cingulado anterior e do córtex frontal orbital medial. A 
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perda de volume em estruturas como o hipocampo também parece aumentar 
em função da duração da doença e quantidade de tempo durante o qual a 
depressão permanece sem tratamento. 
Outra fonte de evidências que sustentam a hipótese neurotrófica da depressão 
provém de estudos dos efeitos diretos do BDNF sobre a regulação emocional. A 
infusão direta de BDNF no mesencéfalo, no hipocampo e nos ventrículos 
laterais de roedores tem um efeito semelhante ao dos antidepressivos em 
modelos animais. Além disso, todas as classes conhecidas de antidepressivos 
estão associadas a um aumento dos níveis de BDNF em modelos animais com 
a administração crônica (mas não aguda). Esse aumento nos níveis de BDNF 
está consistentemente associado ao aumento da neurogênese no hipocampo 
nos modelos animais. Outras intervenções consideradas efetivas no tratamento 
da depressão maior, inclusive a eletroconvulsoterapia, também parecem 
estimular acentuadamente os níveis de BDNF e a neurogênese no hipocampo 
de modelos animais. Os estudos conduzidos em seres humanos parecem 
confirmar os dados obtidos de animais sobre a função dos fatores neurotróficos 
nos estados de estresse. 
Estudos realizados em camundongos com nocaute (supressão) para o BDNF 
nem sempre demonstraram aumento do comportamento depressivo ou ansioso 
esperado no caso de deficiência de BDNF. Além disso, alguns estudos 
conduzidos em animais verificaram uma elevação dos níveis de BDNF após 
alguns tipos de estresse social e um aumento, em vez de redução, dos 
comportamentos depressivos com injeções de BDNF nos ventrículos laterais. 
Uma explicação proposta para os achados discrepantes na função dos fatores 
neurotróficos na depressão reside na existência de polimorfismos para o BDNF, 
que poderiam produzir efeitos muito diferentes. Constatou-se que mutações no 
gene BDNF estão associadas a uma alteração do comportamento de ansiedade 
e do comportamento depressivo em estudos tanto de animais como de seres 
humanos. Por conseguinte, a hipótese neurotrófica continua sendo 
intensamente pesquisada e tem produzido novas perspectivas e alvos 
potenciais do tratamento do TDM.
Possíveis mecanismos envolvidos na depressão:
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As principais vias pró-depressivas envolvem o eixo hipotalâmico-hipofisário-
suprarrenal, que é ativado pelo estresse e, por sua vez, potencializa a ação 
excitotóxica do glutamato, mediada pelos receptores NMDA e altera a 
expressão de genes que promovem apoptose neural no hipocampo e córtex 
pré-frontal. As vias antidepressivas envolvem as monoaminas norepinefrina 
(NE) e 5-hidroxitriptamina (5-HT), que atuam sobre os receptores acoplados à 
proteína G, e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que atua sobre o 
receptor ligado a quinases (TrkB), ativando genes que protegem neurônios 
contra apoptose e também promovem neurogênese.
Quais as áreas do Sistema Nervoso envolvidas com os sintomas 
depressivos?
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Quais os níveis de gravidade da depressão?
Depressão Leve: Presença de 5 a 6 sintomas depressivos. Paciente 
apresenta um sofrimento manejável. Pouco prejuízo no funcionamento 
social e profissional. O uso de drogas não está estabelecido nesse estágio. 
Nesse caso medidas não farmacológicas como exercício físico, higiene do 
sono, psicoterapia e acompanhamento ambulatorial são recomendados.
Depressão moderada: O número de sintomas, intensidade e/ou prejuízo 
funcional estão entre o "leve" e o "moderado". Necessário o uso de 
antidepressivos.
Depressão Grave: 7 a 9 sintomas depressivos. Sofrimento grave e não 
manejável. Grande interferência no funcionamento social e profissional. 
Necessário o uso de antidepressivos.