Aula 4 - Doenças Neurodegenerativas

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Laura Ramires T6 1 BBPM IV - Daniel 
DEFINIÇÃO 
• Grupo de doenças não relacionadas que são caracterizados 
por uma deterioração progressiva dos neurônios no SNC, 
resultando em uma variedade de sinais e sintomas 
neurológicos e psiquiátricos 
DOEÇA DE 
ALZHEIMER 
• Doença neurodegenerativa caracterizada por uma perda 
progressiva de habilidades cognitivas, incluindo memória, 
pensamento e habilidades de linguagem, bem como 
mudanças no comportamento 
• É a causa mais comum de demência correspondendo a mais 
de 50% dos casos 
• Acomete 5-10% dos pacientes acima de 65 anos e 20-40% 
daqueles acima de 85 anos 
• A trissomia 21 (síndrome de Down) tem forte associação 
com a doença de Alzheimer (40 anos) 
• Doença de pessoas mais idosas de caráter lento e 
progressivo 
SUBDIVISÕES 
• Tipo esporádico de início tardio da doença de 
Alzheimer: mais comum, acomete pessoas idosas, de 
evolução lenta 
• Tipo esporádico de início precoce (antes dos 65 anos) 
- relacionado a um defeito do gene da Apolipoproteína E 
(ApoE), alelo ε4 
- ApoE é produzida principalmente por astrócitos 
-ApoE transporta colesterol para neurônios por meio de 
receptores ApoE 
- ApoE aumenta a degradação proteolítica de beta-amilóide 
• Tipo familiar de início precoce (<1% dos casos) 
-mutações da proteína precursora de amiloide (PPA) no 
cromossomo 21 
- mutações na presenelina 1 no cromossomo 14 
- mutações na presenelina 2 no cromossomo 1 
PAPEL DA PROTEÍNA BETA-AMILOIDE 
(ABETA) NA CAUSA DA DOENÇA 
ALZHEIMER 
A PROTEÍNA PRECURSORA DE AMILÓIDE 
(PPA): 
• É o precursor da proteína Aβ. 
• É normalmente codificado no cromossomo 21. 
• É endocitada em endossomos em neurônios, onde o 
ambiente ácido favorece a formação de Aβ. 
– O antiepilético Levetiracetam previne esta endocitose. 
• Defeitos no metabolismo de APP por secretases causam 
um aumento em Aβ e um aumento correspondente na 
neurotoxicidade. 
– α-Secretases clivam APP em fragmentos que não 
podem produzir Aβ, clivam a sequência q formaria beta-
amiloides no meio 
– As β-Secretases seguidas por γ-secretetases (a 
presenelina é a unidade catalítica) clivam a APP em 
fragmentos que são convertidos em Aβ. 
• Locais de clivagem da proteína precursora de amiloide. 
As alfa-secretases clivam a proteína precursora de amiloide 
em fragmentos que não podem produzir Abeta. As beta-
secretases seguidas por gama-secretases (presenelina é a 
unidade catalítica) clivam a proteína precursora de 
amiloide em fragmentos que são convertidos em Abeta 
PAPEL DA BETA-AMILÓIDE 
• É neurotóxica e danifica os neurônios nos seguintes 
locais: 
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- estruturas no lobo temporal medial 
- córtex frontal, especialmente o córtex entorrinal (perda de 
olfato) e hipocampo 
- os lobos occipitais geralmente são poupados 
• Abeta também se deposita na parede dos vasos cerebrais 
(angiopatia amilóide) 
• Abeta cora positivamente com vermelho congo e tem 
birrefringência verde-maça na polarização 
PAPEL CENTRAL DA GLICOGÊNIO SINTASE 
QUINASE-3BETA(GSK-3BETA) NA 
NEUROTOXICIDADE DO ABETA 
• Ativação de GSK-3beta causa fosforilação de Abeta, que 
por usa vez causa: 
- disfunção neuronal sináptica 
- sinalização para apoptose neuronal 
• O Abeta fosforilado também tem um feedback positivo 
sobre GSK-3beta, que mantém o ciclo de neurotoxicidade 
• A ativação de GSK-3beta está relacionada com a disfunção 
dentro da via de sinalização Wnt, que é uma família de 
genes normalmente envolvidos em: 
- desenvolvimento neuronal durante a embriogênese 
- função neuronal normal 
- tem feedback negativo com GSK-3beta, o que impede a 
fosforilação de Abeta e seu efeito deletério nos neurônios 
ENZIMA DEGRADORA DE INSULINA (IDE) 
• Envolvida na depuração de Abeta 
• As síndromes de resistência à insulina (DM tipo 2, 
síndrome metabólica) apresentam um risco aumentado de 
desenvolver a doença 
PAPEL DA PROTEÍNA TAU 
• A função normal da proteína tau é manter e apoiar os 
microtúbulos nos neurônios 
• A glicogênio sintase quinase (GSK) ativada aumenta a 
hiperfosforilação da proteína tau 
- este processo faz com que a proteína mude de forma e se 
agrupe em fibras 
- as fibras aparecem como emaranhados neurofibrilares no 
citoplasma 
- estes são melhor visualizados com colorações a base de 
prata 
- neurofibrilas causam disfunção neuronal, incluindo a 
morte do neurônio 
-a enzima Pin 1 (prolil isomerase) normalmente retira o 
excesso de moléculas de fosfato das neurofibrilas, 
restaurando-o à sua forma original 
 → em alguns casos de doença de Alzheimer, essa 
enzima está ausente ou disfuncional 
 
• É uma demência do tipo cortical 
• Depleção de acetilcolina e neurotransmissores em 
neurônios do córtex cerebral: 
- lobos parietais e temporais 
- hipocampo 
- núcleo basal prosencefálico/ de Meynert (presente na 
região septal do lobo frontal) 
 → é a principal fonte de acetilcolina cerebral e possui 
importantes conexões com o sistema límbico (hipocampo) 
• Geralmente não cursa com distúrbios motores 
A HIPÓTESE COLINÉRGICA 
• Tenta explicar muitos dos déficits cognitivos na doença 
(particularmente distúrbios de memória) por deficiência 
de neurotransmissão colinérgica 
• As evidências incluem o fato de que a memória fraca pode 
ser induzida em pessoas normais por drogas 
anticolinérgicas 
• A perda de neurônios de projeção colinérgica no núcleo 
basal de Meynert e a perda da atividade da colina 
acetiltransferase em todo o córtex de pacientes com a 
doença se correlacionam com a gravidade da perda de 
memória 
 
 
 
 
 
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ACHADOS MACRO E MICROSCÓPICOS 
• Atrofia cerebral com dilatação dos ventrículos 
(hidrocefalia ex vácuo = perda de massa cerebral faz um 
vácuo) 
- a atrofia é causada pela perda de neurônios nos lobos 
temporal, frontal e parietal 
- o lobo occipital geralmente é poupado na doença de 
Alzheimer 
• Presença de neurofibrilas no citoplasma dos 
neurônios 
- podem ocorrer em outros distúrbios, incluindo paciente 
adultos mais velhos sem demência, doença de 
Huntington e doença de Niemann-Pick 
• Placas senis (neuríticas) 
- consiste em um núcleo de Abeta rodeado por processos 
celulares neuronais contendo proteína tau, células 
microgliais e astrócitos localizados na substância 
cinzenta do córtex cerebral 
- Abeta cora com vermelho congo e é melhor visualizado 
com manchas de prata 
- embora presentes em idosos normais, as placas senis 
estão marcadamente aumentadas na doença de Alzheimer 
• Angiopatia amilóide 
- a presença de Abeta em vasos cerebrais provoca 
enfraquecimento dos vasos com maior risco de 
hemorragia 
 
 
 
 
 
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ACHADOS CLÍNICOS 
• Sinal precoce é o declínio da memória de curto prazo e 
perda do olfato (causado por disfunção no córtex 
entorrinal). 
• Pacientes com doença leve a moderada apresentam 
apenas defeitos cognitivos. 
• Déficits adicionais se acumulam, incluindo mudanças no 
comportamento, julgamento, linguagem e pensamento 
abstrato. 
• Eventualmente, os déficits funcionais se manifestam 
como uma capacidade reduzida para o autocuidado 
(nosoagnosia). 
• Nenhum déficit neurológico focal está presente no início 
da doença. 
• Os pacientes geralmente morrem de uma infecção 
(geralmente broncopneumonia). 
• A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é útil para 
o diagnóstico diferencial da demência (presença de 
densidades de Aβ) 
• Realizar o MEEN 
DOENÇA DE 
PARKINSON 
• Um grupo de doenças neurodegenerativas progressivas 
que alteram as vias dopaminárgicas envolvidas no 
movimento muscular voluntário 
• A doença de Parkinson acomete 1% da população idosa 
• A incidência aumenta com a idade 
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• A doença de parkinson idiopática é o tipomais comum de 
parkinsnismo 
• Outras causas: 
- encefalite (inflamação do cérebro) 
- isquemia (diminuição do fluxo sanguíneo para o 
cérebro) 
- envenenamento crônico por monóxido de carbono 
(necrose do Globo Pálido) 
- doença de Wilson (distúrbio no metabolismo do cobre) 
- drogas antipsicóticas 
PRINCIPAIS VIAS ATINGIDAS 
• Via mesolímbica: sabe-se que a dopamina está 
relacionada ao pensamento. Esquizofrenia envolve 
aumento da atividade dopaminérgica no mesolímbico 
• Via nigro-estriatal: a dopamina estabiliza os movimentos. 
O mal de Parkinson está relacionado a escassez 
dopaminérgica nessa via 
• Via túbero-infundibular: a dopamina na hipófise inibe a 
prolactina. Na depressão pós-parto ocorre diminuição da 
dopamina 
• Via mesocortical: a dopamina atua no controle do apetite 
DOENÇA DE PARKINSON IDIOPÁTICA 
• Distúrbio neurodegenerativo progressivo caracterizado 
clinicamente por rigidez, tremor de repouso, reflexos 
posturais prejudicados e lentidão de movimento 
(bradicinesia). 
• Tipo de parkinsonismo mais comum (78%). 
• Apresenta forma esporádica (mais comum) e familiar. 
• O início ocorre entre 45 e 65 anos de idade. 
• A distribuição é igual em homens e mulheres. 
• A maior incidência é em brancos; a menor incidência é 
em asiáticos e afro-americanos 
• Evento inicial: degeneração progressiva da substância 
negra mesencefálica (degeneração e despigmentação de 
neurônios na substância negra). 
– A substância negra participa do sistema extrapiramidal 
(automatismo e modulação de movimentos), composto 
também pelos núcleos da base e pelo córtex pré-motor 
frontal. 
• Os neurônios da substância negra são dopaminérgicos 
e inibem os neurônios colinérgicos do corpo estriado, 
através do feixe nigro-estriatal (hipertonia e rigidez). 
• Na doença de Parkinson, o corpo estriado (putâmen e 
núcleo caudado) e o globo pálido interno encontram-se 
ativados. 
• Este último ativa núcleos talâmicos que, por sua vez, 
mandam fibras inibitórias para o córtex pré-motor 
(bradicinesia e hipocinesia). 
• Os neurônios contêm corpos eosinofílicos 
intracitoplasmáticos chamados corpos de Lewy. 
- Contêm neurofilamentos ubiquitinados (danificados), 
bem como agregados de proteínas mal dobradas contendo 
α-sinucleína, proteína tau e β amiloide. 
COMPONENTES DOS GÂNGLIOS DA BASE 
• O caudado faz parte da parede lateral do ventrículo lateral 
• A cápsula interna separa o caudado e o putâmen e o núcleo 
lentiforme e o tálamo 
• Observe a proximidade do núcleo subtalâmico e da 
substância negra com o núcleo pálido. A cápsula interna 
separa o núcleo subtalâmico e o globo pálido 
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ACHADOS CLÍNICOS 
• É caracterizada pela tétrade: 
1. Tremor de repouso do tipo contar dinheiro ou do tipo 
pronação-supinação 
2. Bradicinesia 
3. Rigidez em roda denteada 
4. Instabilidade postural 
• O tremor e a rigidez frequentemente são unilaterais ou 
assimétricos 
• Marcha parkinsoniana: passos curtos, ausência de 
movimentos dos braços e tronco para frente (buscando o 
centro de gravidade) 
• Pode haver congelamento (acinesia) e fáscies de múmia 
(perda de expressão facial) 
• Sinal de myerson: não esgotamento do reflexo de piscar 
após sucessivos toques na glabela 
• A força muscular e os reflexos tendinosos e cutâno-plantar 
estão normais 
• A dificuldade de parar a marcha para frente, para trás ou 
virar para o lado é frequente, sendo chamada propulsão, 
retropropulsão e lateropulsão, respectivamente 
 
DOENÇA DE 
HUNTINGTON 
• Doença neurodegenerativa autossômica dominante 
caracterizada por um declínio na atividade cognitiva, 
movimentos involuntários e distúrbios psiquiátricos 
• Transtorno de repetição de trinucleotídeos (CAG) 
envolvendo o cromossomo 44 
• Aparecimento tardio dos sintomas até o final dos 30 a 40 
anos de idade, sem dominância de gênero 
• Atrofia ou perda de neurônios estriados, que incluem o 
caudado, o putâmen e o globo pálido 
• Achados clínicos: 
- coreia: movimentos involuntários irregulares, rápidos e 
não estereotipados, chamado coreoatetose se tiver uma 
qualidade de contorção (como uma cobra) 
- anormalidades oculomotoras (movimentos rápidos dos 
olhos) 
- parkinsonismo em estágios posteriores 
- depressão 
• Diagnóstico: 
- o teste genético está disponível 
- os estudos de imagem (TC, MRI) mostram atrofia do 
caudado e putâmen