DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS: FISIOPATOLOGIA 
INTRODUÇÃO 
As doenças neurodegenerativas como o próprio nome já 
diz, são doenças em que ocorrem degradação neuronal 
ou degeneração progressiva dos neurônios do SNC, que 
levam ao aparecimento de sintomas e sinais psiquiátricos 
típicos. 
As principais doenças neurodegenerativas conhecidas são 
a Doença de Alzheimer, a Doença de Parkinson e também 
a Doença de Huntington. Todas elas possui mecanismos 
patológicos distintos e próprios. 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
É a doença neurodegenerativas mais comum no mundo 
caracterizada por levar a perda gradual das habilidades 
cognitivas, principalmente de memória, pensamento e 
habilidades de linguagem, bem como mudanças do tipo 
comportamentais (muito comum em idosos com essa 
doença que passam a ter comportamentos infantis, ou 
que remetem a infância). 
É a causa mais comum de demência, correspondendo a 
mais de 50% dos casos, acomete 5 a 10% dos pacientes 
com mais de 65 anos e cerca de 20 a 40% os pacientes 
com mais de 85 anos. Ou seja, apresenta uma ocorrência 
bastante alta em idosos, e tende a aparecer ainda mais 
conforme o avançar da idade. 
Curiosamente, a doença de Alzheimer tem relação intima 
com a trissomia do 21 (Síndrome de Down), fazendo com 
que essa doença pode se manifestar mais rapidamente 
nos indivíduos portadores dessa anomalia genética, com 
cerca de 40 anos de idade. 
A doença de Alzheimer apresenta subdivisões conforme a 
idade com que aparece no indivíduo, ainda que a grande 
maioria tenha uma progressão lenta e gradual: o tipo mais 
comum da doença é a esporádica de início tardio, em que 
ocorre após os 65 anos de idade, existe ainda a esporádica 
de início precoce que ocorre antes dos 65 anos de idade e 
a do tipo familiar de início precoce, que ocorrem em 
menos de 1% dos casos de Alzheimer e está associado a 
mutações no cromossomo 21. 
PROTEÍNA β-AMILÓIDE NO ALZHEIMER 
Na fisiopatologia do Alzheimer deve-se ter em mente que 
ela é provocada pelo acumulo de proteína β amiloide no 
interior dos neurônios, com elevada neurotoxicidade que 
vem a promover a degradação neuronal, é análogo ao que 
o glutamato provoca por exemplo se em altas taxas de 
concentração. 
Existem dois motivos principais para acumulo da proteína 
β amiloide nos neurônios: o primeiro motivo relaciona-se 
com a proteína percursora de amiloide (PPA) responsável 
por produzir a β amiloide, geralmente codificada no 21 
em que sua endocitose em endossomos dos neurônios 
favorece que, no ambiente ácido, a β amiloide seja 
produzida internamente, e um tanto neurotoxica. 
Atualmente, existem alguns farmacos antiepilépticos com 
o Levetiracetam que atua impedindo essa endocitose dos 
neurônios, evitando que a PPA entre nos neurônios, logo, 
devido ao meio ácido seja convertida em β amiloide com 
elevado padrão neurotóxico e degenerativo. 
O segundo motivo para acumulo dessa proteína toxica são 
defeitos metabolismo de PPA por secretases que levam 
ao aumento de Aβ e um aumento correspondente da 
neurotoxicidade. As secretases são enzimas que clivam a 
PPA, no entanto, dependendo do tipo da secretases que 
irão clivar a PPA. Caso a clivagem ocorra por α-secretases, 
os fragmentos resultantes não podem produzir a Aβ, no 
entanto, caso a PPA seja clivada por β-secretases e γ-
secretases ocorre a formação de fragmentos que são 
convertidos em Aβ que levam ao acumulo e toxicidade 
neuronal. 
“Locais de clivagem da proteína precursora de amilóide. 
As α-secretases clivam a proteína precursora de amiloide 
em fragmentos que não podem produzir Aβ. As 
βsecretases seguidas por γ-secretetases (presenilina é a 
unidade catalítica) clivam a proteína precursora de 
amiloide em fragmentos que são convertidos em Aβ” 
 
Então, a proteína Aβ amiloide é uma proteína neurotoxica 
que danifica os neurônios, principalmente: em estruturas 
do lobo temporal medial, no córtex frontal e hipocampo, 
já os lobos occipitais geralmente são poupados. Além 
disso, a Aβ podem se depositar nos vasos cerebrais em um 
quadro denominado de angiopatia amiloide. A Aβ se cora 
de vermelho positivamente e tem birrefringência verde-
maçã com polarização, sendo possível a identificação. 
GLICOGÊNIO SINTASE QUINASE 3β 
Outra molécula enzimática fundamental e relacionado a 
neurotoxicidade é o glicogênio sintase quinase 3β (GSK) 
que responsável por provocar fosforilação da Aβ que leva 
a disfunção neuronal e sináptica e sinalização p/ apoptose 
neuronal promovendo efeitos degenerativos neuronais. 
O Aβ fosforilado também tem um feedback positivo sobre 
o GSK, mantendo o ciclo de ativação e fosforilação que 
levam a apoptose neuronal e prejudica a sinapse entre os 
neurônios mais gradualmente. A GSK tem relação com a 
disfunção dentro da via de sinalização Wnt envolvida em 
desenvolvimento neuronal, função neuronal normal. 
Quando a via de sinalização Wnt está funcionando normal 
não ocorre a fosforilação da proteína beta amiloide e logo 
não ocorre a neurotoxicidade induzindo apoptose neural 
ou seja, a via de sinalização Wnt atua como um feedback 
negativo que impede a fosforilação. 
 
ENZIMA DEGRADADORA DE INSULINA (IDE) 
A enzima degradadora de insulina como o próprio nome 
já diz é responsável por degradar a insulina no organismo 
mas também por degradar a proteína beta amiloide. 
Porém indivíduos resistentes a insulina como os portador 
de diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica não possuem 
insulina suficiente ou possuem déficit de insulina, o que 
faz com que a enzima degradadora também não precise 
desempenhar um papel da degradação, já que não possui 
a insulina para ser degrada. Essa ausência da enzima IDE 
faz com que ocorra o acumulo de proteína beta amiloide 
que leva a neurotoxicidade já tão comentada. 
Em outras palavras, sempre ficar atento a idosos com as 
doenças que levam uma resistência à insulina e que não 
realizam o tratamento corretamente já que possuem uma 
elevada chance de possuir acumulo da proteína beta 
amiloide e desenvolver a doença de Alzheimer gradual. 
 
Curiosamente, essa doença de diabetes associado com a 
doença de Alzheimer é denominada de diabetes do tipo 3 
ou diabetes tipo III em que o paciente desenvolve doença 
de Alzheimer por conta da diabetes descompensada e de 
forma crônica. 
PAPEL DA PROTEÍNA “TAU” 
 A proteína Tau é um tipo de proteína responsável por 
manter os microtubulos organizados nos neurônios a fim 
de permanecer essas células estruturalmente viáveis. 
Porem na presença da GSK ativada aumenta a fosforilação 
das proteínas Tau, provocando desorganização nos 
arranjos das miofibrilas e dos microtubulos que levam a 
morte neuronal devido a disfunção e desorganização das 
estruturas celulares. 
Existe uma outra enzima: Pin 1 (polil isomerase) que é 
responsável por retirar o excesso de moléculas de fosfato 
da proteína tau já que a hiperfosforilaçao é provocada 
pela GSK. Em alguns casos de Alzheimer, essa enzima se 
encontra ausente e logo, ocorre a hiperfosforilaçao da 
proteína Tau e disfunção estrutural dos neurônios. 
 
Nessa imagem é possível perceber a formação da placa 
senil que corresponde ao emaranhado de fibrilas que são 
hiperfosforiladas pela GSK. Além da presença de acumulo 
da proteína beta amiloide em volta do neurônio que está 
sendo lesionado e sofrendo disfunção estrutural. 
Em resumo sabe-se que o Alzheimer é uma doença que é 
causada pelo acumulo ou presença da proteína do tipo 
beta amiloide nas regiões neuronais, nos astrócitos e nos 
vasos cerebrais que podem levar a neurotoxicidade dos 
neurônios e promover a degradação gradual das células 
nervosas. O acumulo dessa substancia toxica pode ocorre 
por inúmeros fatores como problemas no metabolismo 
de PPA, clivagem por secretases do tipo alfa e gama ou 
ainda pela presença de GSK responsável por fosforilar as 
moléculas de beta amiloide e causar apoptose neuronal. 
É uma demência do tipo cortical, causa depleção de Ach e 
de outros neurotransmissores em neurônios do córtexcerebral, principalmente em regiões dos lobos parietais e 
temporais, no hipocampo e no núcleo basal intimamente 
relacionado ao sistema límbico e é a principal fonte de 
acetilcolina cerebral. Geralmente o Alzheimer não afeta 
as áreas motoras do córtex. 
A HIPÓTESE COLINÉRGICA 
A hipótese colinérgica tenta explicar a partir da queda dos 
níveis de acetilcolina relacionada a perda dos neurônios 
principalmente aqueles de transmissão colinérgica devido 
ao acumulo da proteína beta amiloide, todos os sintomas 
cognitivos, principalmente aqueles relacionados a perda 
de memória por deficiência na transmissão colinérgica. 
Em outras palavras, a hipótese colinérgica associa perda 
de neurônios colinérgicos que realizam sinapse no córtex 
devido ao acumulo ou presença da proteína amiloide, que 
faz com que, os níveis de acetilcolina diminuam e assim, 
as funções cognitivas, especialmente a perda de memória 
apareça como sintoma central da doença de Alzheimer. 
Essa hipótese se baseia nas drogas anticolinérgicas em 
pessoas normais provocam como sintomas do uso a perda 
de memória frequente. 
“A perda de neurônios de projeção colinérgica no núcleo 
basal de Meynert e a perda da atividade da colina 
acetiltransferase em todo o córtex de pacientes com a 
doença se correlacionam com a gravidade da perda de 
memória” 
 
 
ACHADOS MACRO E MICROSCÓPICOS DO ALZHEIMER 
O principal achado é a atrofia cerebral com dilatação dos 
ventrículos, já que na doença de Alzheimer ocorre morte 
e destruição dos neurônios, por isso da perda de massa 
cortical principalmente nos lobos temporais e parietais já 
que o lobo occipital é poupado. 
Pode aparecer ainda a presença de neurofibrilas em locais 
como o citoplasma dos neurônios devido a problemas 
estruturais provocados pela perda da proteína Tau devido 
a GSK, além de placas senis bastante visível em achados 
histológicos que consiste em um núcleo de proteína beta 
amiloide rodeado por processos celulares neuronais que 
contem proteína tau, micróglias e astrócitos localizados 
na substancia cinzenta do córtex cerebral. Embora essas 
placas estejam presentes em idosos normais, nos idosos 
com Alzheimer elas aparecem em maiores quantidades. 
Outra complicação já comentada é a angiopatia amiloide 
que consiste na deposição de proteína beta amiloide nos 
vasos sanguíneos cerebrais e que aumentam os riscos de 
hemorragia devido ao enfraquecimento dos vasos. 
 
 
É possível observar nas duas imagens a perda de massa 
cerebral, especialmente substancia cinzenta, além de 
aumento das regiões de sulco em prol do detrimento das 
regiões de giros. Muito comum realizar exames imagem 
para diagnosticar doença de Alzheimer. 
 
Nas duas imagens é possível observar angiopatia amiloide 
caracterizada pela presença dessas estruturas redondas 
próximas as paredes dos vasos cerebrais, deposição de 
proteína beta amiloide, provocando fragilidade da parede 
vascular e aumentando o risco de hemorragias. 
ACHADOS CLÍNICOS DO ALZHEIMER 
O primeiro e mais clássico sinal precoce da doença é um 
declínio da memória de curto prazo e perda de olfato já 
que a doença promove disfunção do córtex entorrinal. Em 
pacientes com doença leve a moderada apresentam 
apenas defeitos cognitivos. 
Com o passar do tempo, os déficits adicionais tendem a 
se acumular, incluindo mudanças comportamentais, além 
de mudanças no julgamento, linguagem e pensamento 
mais abstrato. Eventualmente os déficits funcionais ainda 
se manifestam como uma capacidade reduzida para o 
autocuidado, já que muitas vezes, o paciente começa a se 
esquecer de como realizar atividades básicas de higiene e 
atividades cotidianas. 
No início da doença, nenhum déficit neurológico focal 
está presente e os pacientes com Alzheimer tendem a vir 
a óbito devido infecções, muito relacionadas ao estado do 
paciente, em permanecer acamado, além de dificilmente 
expressarem sinais de dor ou de incomodo, o que tende a 
mascarar as infecções e complicações secundarias a 
doença de Alzheimer. 
A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é útil para o 
diagnostico diferencial da demência, principalmente por 
avaliar a densidade da proteína beta amiloide no córtex 
do paciente, que em casos de Alzheimer apresenta-se um 
tanto quanto elevado. 
DOENÇA DE PARKINSON 
É um grupo de doenças neurodegenerativas progressivas 
que alteram as vias dopaminérgicas envolvidas nos 
movimentos musculares voluntários. A doença Parkinson 
acomete cerca de 1% da população idosa, e sua incidência 
assim como no Alzheimer tende a aumentar com passar 
da idade. 
A doença de Parkinson idiopática, ou seja, aquela em que 
a causa não é necessariamente evidente ou descoberta 
pelos médicos, apenas “acontecem”. Outras causas mais 
conhecidas são encefalites (inflamação do cérebro), além 
de isquemia, envenenamento crônico por monóxido de 
carbono, Doença de Wilson e uso de antipsicóticos. 
A doença de Parkinson idiopática é caracterizada por um 
distúrbio neurodegenerativo progressivo associado em 
um caráter clinico a rigidez, tremor de repouso, reflexos 
posturais prejudicados e lentidão dos movimentos. É o 
tipo de Parkinson mais comum (78%) e apresenta-se em 
formas esporádicas e familiar, ocorre geralmente entre os 
45 e 65 anos de idade, igualmente para mulher e homem 
e mais comum em brancos do que em asiáticos e afros. 
FISIOPATOLOGIA DO PARKINSON 
Pode-se dizer que a causa fisiológica do Parkinson é a 
degeneração seletiva dos neurônios dopaminérgicos e 
consequente queda na produção de dopamina na via 
nigroestriatal responsável pelo controle motor voluntário 
seja pela via direta (receptores D1) ou pela via indireta 
(receptores D2). Existem dois tipos de receptores 
dopaminérgicos metabotrópicos associados a proteína G: 
o receptor D1, associado a proteína Gs excitatório 
localizado no estriado e os receptores Gi inibitórios 
localizados no estriado e na substancia negra. 
 
 
Após perda de 60% dos neurônios e perda de 80% na 
produção de dopamina, surgem os sintomas motores 
como rigidez muscular, tremores e mascaramento facial. 
Inicialmente ocorre uma degeneração mais progressiva 
da substancia negra mesencefálica (degeneração e ainda 
despigmentação de neurônios na substancia negra). Sabe 
se que a substancia negra tem participação no sistema 
extrapiramidal responsável pelo automatismo e também 
pela modulação dos movimentos, juntamente com os 
núcleos da base e pelo córtex pré-motor frontal. 
Os neurônios da substancia negra são dopaminérgicos e 
inibem os neurônios colinérgicos do corpo estriado (que é 
composto pelos núcleos putâmen e núcleo caudado) via 
feixe nigroestriatal, provocando rigidez e hipertonia. 
Na doença de Parkinson, o corpo estriado e o globo pálido 
interno encontra-se ativados, e o próprio globo pálido 
ativa núcleos talâmicos que por sua vez, enviam fibras 
inibitórias para o córtex motor, causando bradicinesia e 
hipocinesia. Ou seja, os núcleos da base, em especial, o 
globo pálido, envia sinais ao tálamo que irão inibir por sua 
vez o córtex pré-motor. 
ACHADOS MICRO E MACROSCÓPICOS 
 
Nessa imagem é possível observar a perda dos neurônios 
no mesencéfalo, mais especificamente na substancia 
negra em que os neurônios aparecem mais escuros nos 
pacientes normais, enquanto nos portadores da doença 
de Parkinson, aparece muito mais claro. Na histologia é 
possível se observar ainda os corpos de Lewy, um achado 
microscópico importante e muito característico. 
Na doença de Parkinson é bastante comum se encontrar 
os corpos de Lewy que contém neurofilamentos muito 
danificados, juntamente com agregados de proteínas mal 
dobradas contendo alfa sinucleina, proteína tau e 
proteína beta amiloide. 
 
 
ACHADOS CLÍNICOS DA DOENÇA DE PARKINSON 
Os achados clínicos da doença de Parkinson são clássicos 
e fáceis de identificar, geralmente caracterizados pela 
tétrade: tremor de repouso do tipo “contar dinheiro” ou 
do tipo pronação-supinação, bradicinesia, rigidez em 
“rodadenteada” e instabilidade postural. 
A marcha parkinsoniana é uma característica um tanto 
quanto comum, e extremamente fácil de identificar nos 
pacientes portadores de Parkinson: passos são curtos, 
com ausência de movimentos dos brações e o tronco 
inclinado para frente em busca de um ponto equilíbrio, 
nota-se ainda que, o tremor e a rigidez frequentemente 
são unilaterais ou assimétricos. 
 
Pode haver ainda o congelamento da face “acinesia” e a 
face conhecida como face de múmia muito característica 
em que ocorre perda de expressão. O sinal de Myerson é 
um achado comum que consiste no não esgotamento do 
reflexo de piscar após sucessivos toque na glabela. 
Além disso, a força muscular e os reflexos tendinosos e 
cutâneo-plantar estão normais, a dificuldade de parar a 
marcha para frente e para trás ou virar para o lado é de 
certa forma frequente, sendo chamada de propulsão, 
retropulsão e lateropulsão, respectivamente. 
 
O DaTscan (injeção de Ioflupano I 123) é um agente 
radiofarmacêutico que é injetado nas veias de um 
paciente em um procedimento conhecido como imagem 
de tomografia computadorizada por emissão de fóton 
único (SPECT). 
DOENÇA DE HUNTINGTON 
É uma doença neurodegenerativa autossômica, e logo, de 
caráter genético dominante caracterizado por um declínio 
na atividade cognitiva, movimentos involuntários e por 
distúrbios psiquiátricos. 
É causada por mutações, conhecidas como transtorno de 
repetição de trinucleotideos (CAG) envolvendo o cromos. 
número 4. Ocorre o aparecimento dos sintomas tardios 
até o final dos 30 a 40 anos de idade, sem dominância de 
gênero igual a doença de Parkinson. 
Essa doença é causada por uma atrofia ou perda dos 
neurônios estriados, que incluem o núcleo caudado, o 
putâmen e o globo pálido. 
ACHADOS CLÍNICOS 
Os principais achados clínicos são Coréia que consiste em 
movimentos involuntários irregulares, rápidos e do tipo 
não estereotipados, além de anormalidade oculomotora, 
parkinsonismo em estágios superiores e até depressão. 
O diagnostico pode ser realizado por teste genético ou 
por estudos de imagem como TC e MRI que mostram as 
atrofias no núcleo caudado e no putâmen. 
 
Atrofia estriatal na doença de Huntington. Atrofia 
característica do núcleo caudado (C) e putâmen (P). Há 
também alargamento generalizado dos sulcos cerebrais.