Fisiopatologia - Doença de Parkinson

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Maria Eduarda Zen Biz | ATM 2025.1 
7° fase Medicina | 2022.2 
Fisiopatologia 
UCXIX 
Doença de Parkinson
Parkinsonismo 
Parkinsonismo é um termo que designa um grupo de 
doenças, com etiologia diversa, mas que tem têm em 
comum a presença de manifestações clinicas 
parkinsonianas: 
 Tremor 
 Rigidez 
 Bradicinesia 
 Instabilidade postual 
Tipos: 
1. Doença de Parkinson ou Parkinsonimo primário 
2. Parkinsonismo secundário: refere-se a um grupo de 
doenças com características semelhantes àquelas da 
doença de Parkinson, mas que têm uma etiologia 
diferente. 
3. Parkinsonismo atípico: engloba doenças 
neurodegenerativas que têm algumas características 
semelhantes àquelas da doença de Parkinson, mas 
apresentam características clínicas diferentes. Inclui: 
Atrofia multissistêmica, Paralisia supranuclear 
progressiva, Demência com corpos de Lewy, Doença de 
Wilson e degeneração corticobasal. 
Parkinsonismo primário: doença de Parkinson 
 Representa o segundo distúrbio degenerativo mais 
comum, após a doença de Alzheimer. 
 A média etária de início da doença é de 
aproximadamente 57 anos 
A Doença de Parkinson é uma doença crônica degenerativa 
lentamente progressiva do SNC. É caracterizada por uma 
diminuição intensa da produção de dopamina, 
neurotransmissor que auxilia na realização dos movimentos 
voluntários do corpo de forma automática. 
OU SEJA: liberação insuficiente de DOPAMINA → resposta 
motora voluntária inadequada 
Etiologia: genética, contato com neurotoxinas ambientais, 
envelhecimento, mecanismos imunológicos e inflamatórios, 
anormalidade mitocondriais, estresse oxidativo 
 Genética: Vários genes anormais foram identificados. 
Em todo o mundo, a mutação do gene LRRK2 é a 
mutação mais predominante nos casos esporádicos da 
doença de Parkinson em pacientes ≥ 50 anos (em cerca 
de 2%). É a mutação autossômica dominante mais 
preponderante das formas hereditárias da doença. 
o A proteína α-sinucleina está associada a fenótipos 
mutantes da doença 
o Genes parkin DJ-1 e PINK-1 
 Anormalidades mitocondriais: A disfunção 
mitocondrial tem sido estudada como um dos possíveis 
mecanismos para causar degeneração neuronal. A baixa 
expressão de PGC-α (receptor ativado por 
proliferadores de peroxissoma gama) relacionada com 
mutações no gene parkin (PARK2), leva a um aumento 
das ROS desencadeando a morte celular através do 
stress oxidativo mitocondrial. Mutações nas proteínas 
PINK (proteína que protege da disfunção mitocondrial 
(codificada pelo PARK6), DJ1 (codificado pelo PARK7) e 
LRRK2) têm sido associadas a disfunção mitocondrial. A 
redução na atividade do NADH Co Q1 redutase levaria a 
uma produção excessiva de radicais peróxidos. Neste 
caso, uma deficiência na cadeia respiratória poderia 
gerar produtos de oxidação e desencadear uma série de 
processos que levaria à toxicidade celular, e 
consequente morte neuronal progressiva. 
 Neurotoxinas: DP com maior frequência em indivíduos 
que residem na área rural e utilizam água de poço e que, 
possivelmente, estariam expostos a quantidades 
elevadas de produtos químicos industriais como 
manganês, mercúrio, cianeto. A elevação do cálcio 
citosólico e a exposição a determinados fatores 
ambientais (neurotoxinas) aumenta a produção de ROS. 
Os agregados solúveis de oligómeros αsynucleína 
aumentam a permeabilidade celular a íons cálcio 
levando à neurotoxicidade e morte 
 Stress oxidativo: ocorre pela produção descontrolada 
de espécies reativas de O e N, através do metabolismo 
da dopamina, de disfunções mitocondriais e de 
neuroinflamação, sendo um fator que contribui para o 
desenvolvimento e agravamento da DP, potenciando a 
neurodegeneração. 
 Resposta inflamatória: A neuroinflamação crônica está 
associada à perda de neurônios na DP. A microglia tem 
um papel importante no controlo da neuroinflamação e 
a sua ativação excessiva leva à morte dos neurônios 
dopaminérgicos. O sistema imunitário inato através de, 
por exemplo, células de glia ativadas, liberta citoquinas 
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pró-inflamatórias e ROS levando a inflamação e stress 
oxidativo neuronal 
 Mecanismos imunes/inflamatórios: Os linfócitos T 
CD4+ estão, também, envolvidos no processo de 
neurodegeneração. Existem alguns fatores 
desencadeadoras da neuroinflamação, nomeadamente 
o aumento da concentração de neuromelanina (um 
metabolito derivado da metabolização da dopamina), e 
alterações em certos genes e proteínas associados à DP, 
tais como, LRRK2 e as, que foram mencionados como 
ativadoras da micróglia 
 Envelhecimento: todos os indivíduos saudáveis 
apresentam morte progressiva das células nervosas que 
produzem dopamina. Algumas pessoas, entretanto, 
perdem essas células (e consequentemente diminuem 
muito mais seus níveis de dopamina) num ritmo muito 
acelerado e, assim, acabam por manifestar os sintomas 
da doença 
Uma característica patológica da doença de Parkinson é a 
presença de corpos de Lewy no sistema nigroestriatal. Os 
corpos de Lewy são observados na substância nigra, com 
sinais claros de perda neuronal. Com a progressão da 
doença, a perda maciça de neurônios dopaminérgicos é 
acompanhada pelo acumulo de corpos de Lewy 
 O acumulo de α-sinucleína na forma de agregados 
filamentosos intracelulares é uma das características 
patológicas das doenças neurodegenerativas 
 A proteína α-sinucleína na forma fibrilar é o principal 
componente dos corpos de Lewy, presentes tanto nas 
formas esporádicas como familiares da Doença de 
Parkinson. 
 A sinucleína pode se acumular em várias outras partes 
do sistema nervoso. Acredita-se que o “espalhamento” 
dos corpos de Lewy no sistema nervoso é uma 
consequência da propagação célula-células da 
sinucleína, que pode ocorrer via etapas sequenciais da 
sua secreção (por excitose) de uma célula e 
internalização (por endocitose) em outra célula. 
 Os corpos de Lewy surgem em sequência temporal, e 
vários especialistas acreditam que a doença de 
Parkinson seja um desenvolvimento relativamente 
tardio de uma sinucleinopatia sistêmica. 
o Outros sinucleinopatias (transtornos de deposição 
de sinucleína) incluem demência com corpos de 
Lewy e atrofia multissistêmica. 
o A doença de Parkinson podem compartilhar as 
características de outras sinucleinopatias, como 
disfunção autonômica e demência. 
Fisiopatologia: a deficiência na transmissão dopaminérgica 
na via nigroestriatal consequência do processo degenerativo 
que acomete os neurônios mesencefálicos nigrais. Na 
doença de Parkinson há perda dos neurônios pigmentados 
da substância negra, lócus cerúleo e degeneração de outros 
grupos de células dopaminérgicas do tronco encefálico. Isto 
vai afetar os gânglios da base. 
 Os gânglios da base são um conjunto de estruturas 
cerebrais constituídos por massas de substância 
cinzenta localizadas profundamente à substância 
branca no telencéfalo. Incluem: o corpo estriado (núcleo 
caudado e putamen), globo pálido, substância negra 
(onde há produção de dopamina), núcleo subtalâmico 
 Os núcleos da base fazem parte do sistema motor 
acessório, pois não são os responsáveis por iniciar o 
movimento propriamente dito, essa função pertence ao 
córtex motor primário. No entanto, juntamente com o 
Cerebelo, possuem importante função no ajuste fino 
dos movimentos motores. 
 A perda dos neurônios dopaminérgicos da substância 
negra resulta na depleção da dopamina e causa muitas 
das manifestações motoras da doença de Parkinson 
 Os núcleos da base exercem sua ação no movimento 
através de duas vias: 
o A via direta (favorável à execução do movimento) 
o A via indireta (desfavorável à excecução do 
movimento) 
 O aumento ou diminuição da atividade de qualquer uma 
delas pode levar a uma alteração significativa no 
controle motor, como podemos observar na Doença de 
Parkinson. 
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Via direta dos núcleos da base: se inicia através de um 
estímuloatravés de Glutamato (excitatório) proveniente do 
córtex cerebral, que estimula o núcleo Estriado. A seguir, 
este núcleo inibe o Globo Pálido Interno através do 
neurotransmissor GABA (inibitório). Por sua vez o Globo 
Pálido Interno não executa a sua função de inibir o Tálamo. 
Com o Tálamo “livre” (sem estímulo inibitório) do globo 
pálido, ele retorna o estímulo excitatório ao córtex que dá 
continuidade ao estímulo até a medula espinhal para realizar 
o movimento, ou seja permanece ativado 
Via indireta dos núcleos da base: é contra à execução dos 
movimentos, de forma oposta à via direta. Ela inicia da 
mesma forma que a via direita, com um estímulo excitatório 
vindo do córtex cerebral até o núcleo Estriado. O núcleo 
estriado inibe o Globo Pálido Externo (e não o Interno). Com 
o Globo Pálido Externo inibido, o núcleo Subtalâmico fica 
“livre” para estimular o Globo Pálido interno, que, por sua 
vez, inibe fortemente o Tálamo, impedindo que a 
informação chegue no córtex e que ocorra o movimento. 
Além do circuito básico das vias direta e indireta, existe mais 
uma conexão, de vai e vem, entre o estriado e a parte 
compacta da substância negra. O neurotransmissor que faz 
a conexão de volta para o estriado é a dopamina. Essa outra 
conexão, entre a substância negra e o estriado, indica que a 
dopamina é excitatória (via receptores D1) na via direta, e 
inibitória (via receptores D2) na via indireta. Na doença de 
Parkinson, as células da parte compacta da substância 
negra degeneram, diminuindo a excitação pela via direta 
(D1), e reduzindo a inibição por meio da via indireta (D2). 
 A dopamina liberada do estriado tende a incrementar a 
atividade da via direta e reduzir a atividade da via 
indireta→ a depleção de dopamina teria efeito indireto. 
Isto leva a inibição do globo pálido externo que 
consequentemente inibe o globo pálido interno (pelo 
excitação do núcleo subtalâmico) 
 A perda de neurônios dopaminérgicos resulta em um 
anormal alto rendimento de eferentes gabaérgicos → 
isto leva a uma inibição aumentada do tálamo como 
também como a redução do estímulo excitatório para o 
córtex motor → comprometimento da resposta 
excitatória promotora do movimento 
Fisiopatologia do tremor: Os gânglios da base iniciam um 
episódio de tremor, enquanto o circuito cerebelo-tálamo-
cortical produz a amplitude do tremor. Os circuitos 
convergem no córtex motor (MC). Múltiplos sistemas de 
neurotransmissão estão envolvidos, incluindo a área 
dopaminérgica retroubral (RRA) (que influencia o circuito 
cerebral do tremor através dos gânglio da base e núcleo 
lateral posterior (VLp), do lócus cerúleo (LC) 
(noradrenérgico), e o núcleo da rafe (serotoninérgico). O 
cerebelo é o único alvo no caso de tremor postural. 
Manifestações clínicas: 
 Tremor de repouso: é mais evidente em momentos de 
inatividade, apresentando um padrão típico de “rolar 
pílulas” quando afeta as mãos. Torna-se mais evidente 
em momentos de ansiedade, excitação emocional e 
estresse 
 Bradicinesia: é caracterizada pela diminuição da 
velocidade e da amplitude dos movimentos. Esse 
componente está relacionado a alterações no modo de 
andar, uma vez que o indivíduo tende a arrastar as 
pernas, a executar passos mais curtos e a possuir 
sensação de instabilidade. Ainda, o paciente pode 
apresentar festinação (aceleração) e bloqueio de 
marcha. Outra característica importante é a dificuldade 
de realizar tarefas simples, como abotoar roupas e 
amarrar cadarços. 
 Rigidez: é marcada por aumento do tônus muscular e da 
resistência à movimentação passiva, podendo 
apresentar-se no padrão de “cano de chumbo”, quando 
ocorre um resistência tônica suave durante a 
movimentação passiva, ou no padrão de “roda 
denteada”, quando ocorre uma sobreposição do tremor 
e da rigidez. 
 Instabilidade postural está relacionada a uma postura 
flexionada e ao desequilíbrio, apresentando 
probabilidade aumentada de ocorrência de quedas e 
machucados. 
Os sinais e sintomas não motores estão habitualmente 
presentes aquando do diagnóstico e podem preceder os 
sintomas motores, em vários anos. De entre os sintomas não 
motores incluem-se: 
 Distúrbios emocionais (anedonia, ansiedade, apatia, 
depressão); 
 Hipotensão ortostáHca (queda súbita de pressão 
arterial quando o doente se levanta); 
 Disfunção cognitiva (alterações de memória); 
 Distúrbios gastrointestinais (obstipação, saciedade 
precoce, falta de apetite); 
 Distúrbios sexuais (diminuição ou aumento do desejo 
sexual, disfunção sexual); 
 Distúrbios de sono (sonolência diurna excessiva, 
distúrbio do sono REM, insónia, sonhos vividos, 
fragmentação do sono); 
 Outros: síndrome de pernas inquietas (inquietude e 
vontade irresistível de movimentar as pernas), dor, 
fadiga, distúrbios visuais. 
Tratamento: Terapia farmacológica visa restabelecer os 
níveis de dopamina no cérebro. Vários tipos de fármacos são 
usados, incluindo anticolinérgicos; agonistas 
dopaminérgicos, inibidores da monoamina oxidase 
(selegilina), neurolépticos (clozapina, quetiapina; inibidores 
da acetilcolinesterase (Rivastigmina). 
 Efeitos secundários da terapia incluem movimentos 
descoordenados frenéticos no pico da dose, reações 
anafiláticas a algum fármaco (alergias), náuseas. 
 Cirúrgico: estimulação cerebral profunda 
Parkinsonismo secundário 
É uma disfunção cerebral caracterizada pelo bloqueio 
dopaminérgico ou a interferência na ação da dopamina nos 
gânglios da base. As causas incluem: 
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1. Uso de fármacos que diminuem a atividade 
dopaminérgica como antipsicóticos (ex. haloperidol, 
risperidona, clorpromazina); antieméticos (ex. 
metoclopramida); fármacos que depletam a dopamina 
(ex. reserpina), lítio. 
2. Infecciosas: encefalite letárgica; sífilis, doença de 
Creutzfeldt-Jacob (priônica) 
3. Vascular: ateroesclerose 
4. Neoplasias 
5. Traumatismo craniano 
O parkinsonismo secundário causa os mesmos sintomas da 
doença de Parkinson (tremor em repouso, rigidez, 
bradicinesia, instabilidade postural). 
As causas de parkinsonismo podem ser identificadas pelo 
seguinte: 
 História completa, incluindo história ocupacional, 
medicamentoso e familiar 
 Exames de imagem, quando indicados 
 Déficits que sugerem doenças neurodegenerativas 
como paralisias do olhar, sinais de disfunção do trato 
corticoespinhal (ex., hiperreflexia), mioclonia, disfunção 
autonômica (se precoce ou grave), ataxia cerebelar, 
distonia proeminente, apraxia ideomotor (incapacidade 
de imitar movimentos da mão), demência precoce, 
quedas precoce.