O QUE VOCÊ NÃO PODE DEIXAR DE SABER DE IMUNOLOGIA - SISTEMAS DE ALARME E ACOPLAMENTO INFECÇÃO-INFLAMAÇÃO

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O QUE VOCÊ NÃO PODE DEIXAR DE SABER DE IMUNOLOGIA – SISTEMAS DE ALARME CELULAR 
Conceito de Estresse celular. ESTRESSE é toda demanda inabitual ou excessiva sobre um sistema biológico, a qual resulta, a longo prazo, em prejuízo para a homeostasia e para a viabilidade. O estresse é parte integrante da vida normal, e inúmeros mecanismos operam para minimizar os seus efeitos sobre o organismo, dentro de certos limites. Inúmeros aspectos da fisiologia celular podem, se não forem perfeitamente regulados, induzir algum nível de estresse. Casos importantes em imunologia são o ESTRESSE OXIDATIVO e o ESTRESSE TÉRMICO. 
Conceito de lesão. LESÃO ou INJÚRIA é toda situação que ameaça a viabilidade ou perturba a função normal de uma célula viva, ou do tecido a que pertence. A Lesão pode ser compreendida ao nível celular em termos bioquímicos, ou pode ser descrita num nível mais complexo em termos morfológicos (histopatológicos). Lesões podem se desenvolver em fases avançadas de algum estresse celular, como o que ocorre sob a ação de uma toxina, ou na presença de agentes oxidantes, ou de inibidores metabólicos. Contudo, há agressões tão súbitas que levam a uma lesão irreversível de forma quase instantânea, sem passar por um período reconhecível de estresse celular reversível. É o que ocorre, por exemplo, com uma queimadura, em que as células diretamente atingidas morrem instantaneamente, pois seus componentes são coagulados e desnaturados. 
Necrose. NECROSE é o termo morfológico utilizado para descrever muitas formas de morte celular resultantes de uma agressão súbita (não-prevista, não-programada). Necrose pode ser induzida por agentes físicos (calor, por exemplo), químicos (ácidos, bases), toxinas, vírus, etc. A necrose originária de muitos tipos diferentes de agressão pode apresentar semelhanças morfológicas, mostrando que a morfologia reflete, no seu conjunto, os eventos desencadeados na célula pela agressão, em vez de refletir um mecanismo bioquímico preciso. Um dos marcos importantes na necrose é a perda de barreiras entre o interior e o exterior da célula, com liberação de muitos componentes intracelulares na sua vizinhança imediata.
Mediadores químicos liberados pela necrose. Inúmeros componentes que só existem no interior de células vivas, especialmente os de baixo peso molecular, podem se difundir rapidamente no momento em que as membranas celulares se rompem. Assim, eles podem sinalizar para o organismo que houve uma agressão súbita, e alertar o sistema imune para a possibilidade de uma infecção. Receptores específicos, encontrados em células dos sistemas imune e nervoso, respondem a vários metabolitos liberados por células mortas, como o ATP e moléculas aparentadas. Outros sinais químicos liberados com a necrose incluem concentrações elevadas de K+, tipicamente um componente intracelular.
ATP e receptores purinérgicos. ATP, o principal elemento de armazenamento e conversão de energia nas células, é gerado intracelularmente a partir de reações metabólicas, e se mantém restrito ao interior das células, visto que não cruza as membranas celulares intactas. Considerações semelhantes se aplicam a vários nucleotídeos e nucleosídeos. Quando liberados no meio extracelular, esses vários ligantes podem estimular determinadas classes de receptores, que desencadeiam respostas de alarme coordenadas. Os receptores que respondem a nucleotídeos e nucleosídeos contendo BASES PÚRICAS (ADENINA e GUANINA), incluindo o ATP, são chamados PURINÉRGICOS. Existem muitos subtipos diferentes de receptores purinérgicos, com funções importantes no sistema nervoso e no sistema imune, e alguns deles participam da resposta inflamatória, detectando evidência de necrose e ajudando a coordenar os mecanismos de defesa e reparo.
Apoptose. Apoptose é uma das formas de morte celular, que se distingue da necrose pelo fato de ser previsível nas suas etapas, e controlada na sua progressão pela própria célula do hospedeiro. A apoptose é reconhecível pelo fato de requerer componentes ativamente produzidos e mobilizados pela célula, e, portanto, de ser bloqueada por tratamentos que bloqueiam as etapas dependentes destes componentes. Por exemplo, as CASPASES são importantes em múltiplas etapas da apoptose, e o bloqueio da ativação desta classe de enzimas previne a progressão da apoptose. Em alguns casos, a célula também precisa de exprimir novos genes e produzir novas proteínas para entrar em apoptose. Finalmente, certas proteínas podem acelerar ou retardar o processo de apoptose, atuando como fatores pró- ou anti-apoptóticos. O equilíbrio entre muitos fatores intracelulares pertencentes a esses dois grupos determina, em última instância, a tendência de uma célula a evoluir para apoptose.
A célula na apoptose. Células apoptóticas tendem a ter a sua cromatina fortemente condensada (cariopicnose), e, subseqüentemente, fragmentada (cariorrexis), até a degradação sistemática do DNA cromossomial por endonucleases especializadas, que degradam o DNA a intervalos regulares (corte nas regiões internucleossômicas), o que confere um padrão característico aos fragmentos em eletroforese. Paralelamente, ocorre um desmonte do citoesqueleto, com uma compactação do conteúdo celular, e, subsequentemente, fragmentação do corpo celular em corpos apoptóticos. Células apoptóticas e corpos apoptóticos são bem menores que as células vivas, e são mais facilmente ingeridas por fagócitos nos tecidos. Esta ingestão é facilitada também pelo surgimento, na face externa da membrana do resto celular, de grupamentos químicos característicos (fosfatidil-serina) que são reconhecidos pelos fagócitos e disparam não somente a fagocitose como a secreção de citocinas anti-inflamatórias.
Caspases. CASPASES (abreviatura de CISTEINIL-ASPARTATO PROTEINASES) são uma classe especial de proteases intracelulares que desempenham papéis importantes em várias etapas do processo de apoptose. A maioria das caspases é produzida na forma de precursor inativo, e sofre ativação em função de eventos específicos induzidos por alterações em receptores de superfície (como o CD95, também conhecido como Fas) ou por alterações nas mitocôndrias. CASPASES TERMINAIS são aquelas que dão início ao processo coordenado de desmonte de estruturas celulares, como a compactação do citoesqueleto e a ativação das nucleases responsáveis pela degradação controlada do DNA cromossomial. CASPASES INFLAMATÓRIAS são aquelas dão início ao processo inflamatório quando ocorre infecção intracelular em certos tipos celulares.
Apoptose como mecanismo de defesa. A apoptose, por ser uma seqüência de eventos programados, e, portanto, controlável, se presta à utilização como mecanismo de defesa, o que não ocorre, por definição, com a necrose, ou morte súbita. Em várias fases importantes da resposta imune ocorrem processos apoptóticos como parte da defesa do hospedeiro e regulação das populações de leucócitos. São exemplos importantes, na fase efetora: a) a destruição de células-alvo por linfócitos T citotóxicos e por células NK; b) a eliminação de neutrófilos após a destruição intracelular de microorganismos fagocitados. 
Apoptose como mecanismo de defesa anti-infecciosa. Em alguns casos, a indução de apoptose pode ser uma resposta da célula à presença de vírus. Morrendo por apoptose, a célula interrompe a multiplicação do agente na sua maquinaria biossintética, e os restos celulares podem ser destruídos subseqüentemente por fagocitose dos corpos apoptóticos. Este mecanismo é suficientemente importante para que uma variedade de vírus tenha desenvolvido mecanismos de bloquear a apoptose da célula hospedeira, como fator de virulência e evasão imunológica. 
Apoptose como mecanismo para regulação de populações de células imunes. Na geração dos repertórios T e B grandes números de linfócitos também são eliminados por apoptose quando não passam por algum processo de seleção clonal. Na resolução da reações inflamatórias, em geral os fagócitos infiltrantes, uma vez cumprida sua função na defesa, entram em apoptose, e seus restos são eliminadospor fagócitos residentes, como os macrófagos. 
Relação entre apoptose e inflamação. A morte celular apoptótica pode ocorrer sem que haja evidência morfológica ou bioquímica de uma reação inflamatória. Em contraste, a necrose costuma gerar sinais pró-inflamatórios, cujo efeito será, no entanto proporcional à extensão do dano. Em circunstâncias específicas, contudo, a apoptose pode ser acompanhada de geração de sinais inflamatórios. Isto pode ocorrer quando células que estão sofrendo apoptose passam por um processo de necrose secundária, com liberação de componentes intracelulares para o meio extracelular. 
NF-B. NUCLEAR FACTOR KAPPA B (NF-B) é um FATOR DE TRANSCRIÇÃO, ou seja, uma proteína capaz de se ligar a seqüências específicas no DNA cromossomial (geralmente seqüências localizadas na REGIÃO PROMOTORA ou em REGIÕES REGULADORAS dos GENES-ALVO), interagindo com a maquinaria de TRANSCRIÇÃO para estimular ou modular a transcrição do RNA primário, o qual, após PROCESSAMENTO (também conhecido com SPLICING) termina gerando um RNA mensageiro, o qual é TRADUZIDO nos ribossomos. NF-B foi originalmente descrito como um participante da transcrição dos genes de cadeia leve kappa em células B, mas hoje é considerado como um elemento central de muitas vias regulatórias na resposta imune e na reação inflamatória, e a sua relação original com a transcrição de  é vista como apenas mais uma de suas muitas ações regulatórias. NF-B, em especial, é considerado como um dos mais importantes transdutores de sinais inflamatórios, porque muitas vias de sinalização diferentes, iniciadas em diferentes classes de receptores (Receptores de citocinas inflamatórias; Toll-like receptors; sensores intracelulares do tipo NOD; etc.) convergem ativando NF-B e induzindo uma resposta coordenada de defesa, que inclui a secreção de citocinas e outros mediadores inflamatórios. NF-B se encontra, em condições basais, seqüestrado no citoplasma, graças à sua associação estável com um inibidor específico (a proteína I-B). Esse complexo, quando se dissocia, permite a degradação de I-B pelo sistema proteassomal, e a translocação de NF-B para o núcleo, onde se liga a um conjunto específico de genes-alvo (que inclui os genes para muitas citocinas, mediadores protéicos da inflamação e fatores que prolongam a vida útil das células, impedindo a apoptose). A dissociação de NF-resulta de múltiplos eventos regulatórios envolvendo uma cascata de fosforilações de proteínas, por enzimas (quinases ou cinases) específicas. Muitos receptores de citocinas inflamatórias, como os de IL-1 e TNF, através de segundos mensageiros, terminam iniciando esta cascata de ativação, e ativando NF-por diferentes mecanismos. 
Convergência dos TLR com sinais dados por citocinas inflamatórias. Sinais dados por agentes infecciosos apresentam, em alguns casos, REDUNDÂNCIA com sinais dados por citocinas pró-inflamatórias, como a IL-1. No entanto, os receptores para produtos microbianos (PAMP), como os TLR, são diferentes dos receptores da IL-1. Em parte, esta redundância se explica pela semelhança entre as vias intracelulares de sinalização envolvidas nos dois casos. Os TLR possuem, entre outras características, domínios responsáveis pela transdução de sinal, que são aparentados aos encontrados nos receptores de IL-1. São os chamados domínios TOLL/IL-1 RECEPTOR, ou TIR. Proteínas intracelulares que interagem com esses domínios participam da sinalização tanto por produtos microbianos como por citocinas, assegurando a ligação entre esses receptores e a ativação de NF-B. Conseqüentemente, mutações que afetam a função dessas proteínas adaptadoras prejudicam simultâneamente a detecção de infecção via TLR e a eficiência dos mediadores da imunidade inata, tornando o hospedeiro altamente suscetível à infecção. 
NOD-like receptors e inflamossomos. Em contraste com os TLR, que estão expostos na superfície celular e detectam patógenos fora das células, um amplo conjunto de proteínas intracelulares (os NOD-like receptors, ou NLR) permite executar a mesma função dentro das células. NLR, dos quais existe um grande número de formas distintas, com especificidade para diferentes componentes microbianos, têm este nome por causa do primeiro membro do grupo a ser descoberto, uma proteína chamada Nod. Os NLR não se encontram ancorados a uma membrana, mas se movem livremente no citoplasma, e, quando se ligam a um PAMP, costumam recrutar outras moléculas (ADAPTADORES) que permitem iniciar a ativação de NF-B, e, em certos tipos celulares (macrófagos e outras fontes de citocinas inflamatórias), também podem iniciar a montagem de um complexo multimolecular dotado de ações enzimáticas, o INFLAMASSOMO. Existem inflamassomos de diferentes composições, cada um iniciado por um membro diferente da classe dos NLR, mas todos têm em comum a capacidade de recrutar e ativar CASPASES INFLAMATÓRIAS, como a CASPASE-1, ou ENZIMA CONVERSORA DA IL-1. Macrófagos e outras células que liberam IL-1 costumam produzir a citocina na forma de um precursor inativo (Pró-IL-1), que permanece armazenado dentro das células, sendo liberado rapidamente quando a caspase é ativada. A caspase-1 é crítica para a liberação de IL-1 (e também de IL-18, uma citocina pró-inflamatória muito semelhante à IL-1) a partir destas células, quando elas são infectadas, assegurando, portanto, a ligação entre infecção e secreção de mediadores pró-inflamatórios.