Hipersensibilidade tipo 2,3 e 4

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São reações estimuladas pela ligação do anticorpo – IgG, IgM e IgA –
diretamente a um antígeno na superfície de uma célula. Geralmente não 
causa doenças sistêmicas. 
Há 3 mecanismos mediados por tais anticorpos: 
▪ Reações mediadas pelo complemento; 
▪ Citotoxicidade anticorpo dependente; 
▪ Disfunção celular mediada pelos anticorpos. 
 
Nas reações mediadas pelo sistema complemento os anticorpos 
reagem com a membrana celular dos antígenos acarretando a fixação do 
complemento e ativando a lise celular. Agem também opsonizando as 
células e estimulando a fagocitose. 
 
As reações transfusionais decorrem por meio deste mecanismo: o 
subtipo sanguíneo O possui anticorpos contra os grupos A e B, então 
quando recebem estes tipos desencadeiam a hipersensibilidade. 
 
A citotoxicidade mediada por células anticorpo-dependente, por meio 
dos receptores Fc dos NK, macrófagos, neutrófilos e eosinófilos, os 
anticorpos recobrem as células-alvo guiando tais células do sistema 
imune a elas (marcadas para morrer). A lise envolve a liberação de 
grânulos e não a fagocitose ou fixação de complemento. 
Alguns fármacos desencadeiam lesões citotóxicas, explicadas por este 
esquema. 
 
A disfunção celular mediada por anticorpos, não envolve lesão celular 
ou inflamação, sendo apenas uma ligação anticorpo-receptor, agindo 
hora como agonista, ora como antagonista, que causam os efeitos 
patológicos. Exemplos: doença de Graves aonde temos a ligação de 
anticorpos aos receptores do TSH, estimulando a célula tireoidiana a 
produzir e liberar os hormônios T3 e T4 causando a clinica do 
hipertireoidismo, e a miastenia grave ocupa o receptor ACh na 
terminação nervosa impedindo a contração muscular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mediado por anticorpos IgG, IgM e IgA associados aos antígenos: 
imunocomplexos que se depositam nos tecidos e causam lesão tecidual. 
Normalmente, os imunocomplexos são eliminados do corpo via: 
fagocitose – Fc, sistema complemento e HRG. 
 
Na via do fagócito – Fc, o anticorpo de liga aos receptores Fc, sendo 
reconhecidos pelo sistema imune e são fagocitados; 
 
Pela via do sistema complemento, os eritrócitos possuem C3b que se 
ligam aos imunocomplexos e estes se fixam ao complemento, daí são 
transportadas ao fígado e removidos pelas células de Kupffer. 
 
A glicoproteina rica em histidina (HRG): proteína produzida pelo fígado e 
liberada no sangue para eliminar os imunocomplexos. 
 
A permanência do imunocomplexo é facilitada pelo seu tamanho 
reduzido e por disfunções no sistema mononuclear. Está relacionada 
com doenças localizadas e também sistêmicas, dependendo do local de 
deposição. Os locais favoritos para deposição são os rins, articulações, 
pele, coração e pequenos vasos, cujas principais manifestações clinicas 
são erupções cutâneas, artrite, glomerulonefrite, anemia hemolítica, 
trombocitopenia e vasculite.. 
 
Alem disso, fatores genéticos contribuem para a quebra da tolerância de 
linfócitos B e T autor reativos ocorrendo a produção de auto anticorpos. 
Fatores ambientais levam a formação de imunocomplexos, como raios 
UV, que causa a morte de células e libera antígenos nucleares. 
 
O ponto central para a patogenia da lesão tecidual é a fixação do 
complemento pelos imunocomplexos, com ativação da cascata e 
liberação de mais fragmentos biologicamente ativos após a lise – como 
as anafilotoxinas, que atraem células efetoras, principalmente 
neutrófilos, para o dano celular. 
 
Os c3a e c5a gerados pela ativação do complemento induzem os 
mastócitos e os basófilos a liberarem metabólitos do acido araquidônico 
e quimiocinas que atraem outras células imunológicas adicionais; os 
polimorfonucleares liberam suas enzimas lisossômicas na superfície do 
tecido afetado. 
 
Os macrófagos são estimulados a liberar TNF e IL-1 enquanto as 
plaquetas formam microtrombos e contribuem para a proliferação 
celular ao liberarem o fator de crescimento derivado de plaquetas – 
PDFG. 
 
No Abbas, há a exemplificação da cinética da hipersensibilidade III via 
doença do soro, que pode ser visualizado no gráfico abaixo: a injeção de 
antígenos leva à formação de imunocomplexos, que são depositados em 
diversos tecidos, ativam o complemento (levando à redução sérica das 
concentrações de proteínas do complemento) e causam lesões 
inflamatórias que se resolvem conforme os complexos e o antígeno 
remanescente são removidos e começa a aparecer anticorpo livre (não 
ligado ao antígeno) na circulação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Denominada também de hipersensibilidade do tipo tardia. É mediada 
por células: Th1, Th17 e/ou CD8+. Os efeitos podem ser causados por: 
inflamação mediada por citocinas ou citotoxicidade mediada por CD8+. 
 
Os principais acontecimentos envolvem 3 etapas: 
1. Ativação de Th1 eTh17 antígeno-específicas em indivíduos 
previamente sensibilizados; 
2. Produção de citocinas pró-inflamatórias pelas Th1 e Th17; 
3. Recrutamento e ativação de leucócitos inflamatórios. 
 
Para que tudo isso aconteça, a exposição prévia é necessária – fase de 
sensibilidade – e tal ativação aumenta o numero de TH1 e TH17 
antígeno-especifico; esta população aumentada produz citocinas – fase 
de desencadeamento – que acaba por ativas e recrutar a imunidade 
inata. 
 
O estágio de sensibilização acontece por 1-2 semanas, período em que 
ocorre o mecanismo normal de ativação das células T. O estágio de 
desencadeamento requer de 18-48 horas após o desafio antigênico para 
recrutar e ativar os leucócitos. As manifestações clínicas podem durar 
várias semanas ou pode se tornar crônica. 
 
Quando envolvidas, as CD8+ são ativadas e expandem na fase de 
sensibilização. As substâncias capazes de induzir a hipersensibilidade 
entram no citosol e são entregues ao MHC1. A interação do CD8+ com a 
célula via TCR:MHC1-peptideo e iniciam a lesão tecidual. 
 
Exemplo disso: na diabetes mellitus tipo I, a ação das CD8+ destroem as 
células beta-pancreáticas e a manifestação da doença (hiperglicemia 
crônica) só decorrem quando o numero de células beta já é mínimo. 
 
As características clínicas dependem do antígeno sensibilizante e da via 
de exposição: 
 
Hipersensibilidade de Contato → Órgão alvo é a pele, resultado da 
expansão de Th1, após o contato da hera venenosa e de bijuterias, por 
exemplo. Acaba por produzir um eczema local que dura de 48-72 horas 
após o contato. 
 
Hipersensibilidade Tuberculina → Formação de edema firme e 
avermelhado na pele. Atinge o seu máximo em 48-72 horas após o 
desafio. 
 
Hipersensibilidade granulomatosa → O granuloma acontece para isolar 
o antígeno, já que o organismo não consegue elimina-lo. A reação é 
iniciada pela ação de Th1 liberando IFN Y para ativação clássica do 
macrófago. Leva ao agrupamento de macrófagos que são isolados por 
fibroblastos. Leva em torno de 21-28 dias para se formarem; Pode 
resultar em necrose caseosa, como na tuberculose derivada por 
Mycobacterium terbuculosis.