Hipersensibilidade Imunologia

Prévia do material em texto

ESTUDO DIRIGIDO
Reações de hipersensibilidade:
1. O que são imunopatologias?
O sistema imunológico vai ter sua função alterada e essa resposta produzirá lesão nas
células e nos tecidos. É essa resposta que começa a destruir as células do
hospedeiro, ao invés de proteger. A hipersensibilidade, as doenças autoimunes e as
imunodeficiências são consequências dessas alterações. Na imunopatologia acontecem
reações cruzadas. No sistema \u201cchave-fechadura\u201d uma chave não deve abrir
uma fechadura que não lhe pertence. Se isso acontece teremos uma patologia sendo
desencadeada pelo sistema imunológico.
2. Conceitue reações de hipersensibilidade.
Hipersensibilidade: resposta exagerada do sistema imunológico. Serão classificadas de
acordo com o tipo de resposta desse sistema. Anticorpos e Sistema de complemento
participam da resposta imunológica com o intuito de proteger o nosso organismo contra
agentes estranhos, modificações extremas de temperaturas e tudo aquilo que poderia
ocasionar lesão e morte celular.
3. Qual a classificação de Gel e Coombs para as reações de hipersensibilidade?
 os imunologistas Philip Gell e Robin Coombs propuseram uma classificação das reações de
hipersensibilidade em quatro tipos, de acordo com os seus mecanismos imunopatológicos.
Em 1968, os mesmos imunologistas aplicaram esta classificação para caracterizar as
reações de hipersensibilidade a fármacos51. Apesar de sucessivamente modificada por
vários autores, esta classificação mantem-se útil para a compreensão dos mediadores
implicados nas reações de HS a fármacos, contribuindo para a decisão diagnóstica,
terapêutica e de prognóstico destes doentes. A classificação de Gell e Coombs modificada
inclui 4 tipos de hipersensibilidade:
� Hipersensibidade de tipo I, também designada �imediata� ou �alérgica�, ocorre após
ligação do antigénio (geralmente solúvel, de grandes dimensões ou haptenizado) a
anticorpos específicos da classe IgE localizados na superfície de mastócitos e basófilos
induzindo a sua desgranulação e libertação de mediadores pré-formados, causadores dos
sintomas imediatos (e.g., histamina, triptase, etc.), ou formados �de novo� (como
leucotrienos, TNF-α, etc.), de que resultam os sintomas tardios. A consequência desta
rápida libertação de mediadores vasoativos são as manifestações clínicas típicas da doença
alérgica (congestão nasal e ocular, obstrução nasal, broncospasmo, urticária, angioedema,
anafilaxia ou choque anafilático), mas também outros, como o aumento da produção de
muco, aumento da peristalse, etc.
Hipersensibilidade de tipo II, também designada �citotóxica�, é mediada por anticorpos
das classes IgG ou IgM dirigidos a moléculas localizadas na superfície de células que, desta
forma, se tornam �alvos� para células com capacidade citotóxica (como os linfócitos NK),
células fagocíticas (em particular do sistema fagocítico mononuclear) ou para a lise celular
ESTUDO DIRIGIDO
por fixação de complemento e formação do complexo de ataque à membrana. Alguns
fármacos ligam-se a moléculas na superfície de células, como os eritrócitos ou plaquetas, e
tornam-se alvos para anticorpos IgG antifármaco que vão levar à destruição da célula,
causando anemia hemolítica ou trombocitopenia, entre outros.
� Hipersensibilidade de tipo III, também designada �hipersensibilidade por
imunocomplexos�, ocorre pela ligação de anticorpos da classe IgG (e raramente IgM) a
antigénios solúveis formando �imunocomplexos� circulantes que, se em grande
quantidade, se podem depositar no endotélio vascular de alguns tecidos, membranas
sinoviais ou membrana basal glomerular. Os imunocomplexos em excesso causam
inflamação (e.g., vasculite) e dano de tecidos e órgãos por dois mecanismos principais: 1.
Reconhecimento por recetores Fc de neutrófilos, macrófagos, mastócitos e outros
leucócitos, levando à sua ativação; 2. ativação da via clássica do complemento e produção
de C5a.
� Hipersensibilidades do tipo IV, também designadas �tardias�, �retardadas� ou
�celulares�, incluem respostas mediadas por vários tipos de linfócitos T.
Geralmente são tardias, após vários dias de exposição, mas podem ser rápidas, em apenas
algumas horas se mecanismos p-i estiverem envolvidos.
Atingem frequentemente a pele (um órgão rico em linfócitos T e APCs) e podem originar
sintomatologia grave e fatal, contribuindo, no seu conjunto, para mais mortes do que as
reações anafiláticas a fármacos. De acordo com o tipo de citocinas produzidas pelos
linfócitos T e com o tipo de células efetoras, as reações de tipo IV dividem-se em:
– IVa – mediadas por células com fenótipo Th1 produtoras de IFN-γ e TNF-α, com ativação
de monócitos/macrófagos. Os linfócitos Th1 têm também capacidade de ativar linfócitos T
CD8+, levando à combinação frequente da HS IVa com mecanismos da HS IVc, como ocorre
na dermatite de contacto alérgica;
– IVb – mediada por células Th2 produtoras de IL4/IL5/IL13 com recrutamento e ativação
de eosinófilos. Podem causar reações graves, como o DRESS, e estão frequentemente
associadas à fase crónica das patologias de HS de tipo I;
– IVc – são mediadas por linfócitos T CD4+ e CD8+ com capacidade citotóxica, podendo
causar reacções ligeiras, como o exantema maculopapular, ou reações graves com
destruição tecidular extensa, como a síndrome de Stevens-Johnson (STS), a necrólise
epidérmica tóxica (TEN), ou hepatites tóxicas. Neste tipo de HS os próprios linfócitos T são
as células efetoras, através da expressão de FasL e da produção de granzimas, perforina e
granulisina (uma molécula produzida por linfócitos T CD8+ e N K e r ecentemente
identificada como a principal responsável pela morte generalizada dos queratinócitos no
SJS ou NET55);
– IVd – mediadas por linfócitos produtores de CXCL-8/GM-CSF com recrutamento de
neutrófilos originando reações pustulosas estéreis, como a pustulose exantemática
generalizada aguda (AGEP).
As reações de hipersensibilidade a fármacos do tipo I e IV são mais frequentes do que as
dos tipos II ou III.
ESTUDO DIRIGIDO
4. De que forma um hapteno pode promover reações de hipersensibilidade?
Hapteno é uma substância não proteica, de baixo peso molecular que sozinha não
consegue induzir uma resposta imunológica, como a formação de anticorpos, necessitando
assim estar ligada a uma proteína transportadora de maior peso molecular, como por
exemplo, a albumina ou uma imunoglobulina, para gerar resposta imune. Contudo,
haptenos livres podem reagir aos produtos da resposta imunológica quando induzidos por
eles.
Isto significa que um antígeno MONOVALENTE (como, por exemplo, um HAPTENO
livre no meio extracelular) não é capaz de iniciar a anafilaxia, porque não é capaz
de promover agregação das IgE (e, portanto, também não agrega os Fc εRI). O
mesmo hapteno, se estiver conjugado em múltiplas cópias a uma mesma molécula
de carreador, será um potente estímulo para desgranulação, pois adquirirá a
capacidade de agregar IgE e seus receptores.
5. Quais os sinônimos para as reações de hipersensibilidades do tipo I?
hipersensibilidade imediata mediadas por anticorpos IgE com ativação de mastócitos
são respostas imunes patológicas, ou seja, aquelas em que o dano causado ao
organismo é visivelmente maior do que o benefício (por exemplo, no combate à
infecção)
6. Descreva os principais eventos da fase de sensibilização da reação de
hipersensibilidade do tipo I.
Ativação de células TH2 e produção do anticorpo IgE. Após o primeiro contato com o
alérgeno (na maioria, sem nenhum sinal ou sintoma), células apresentadoras de antígeno
(células dendritícas, macrófagos ou células B) apresentam esse alérgeno para o Linfócito
TH2, ativando-o fazendo com que ele induza a liberação de citocinas, incluindo IL-4, IL-5 e
IL-13. A IL-4 estimula as células B a sofrerem mudanças para IgE e secretar mais IgE. A
IL-5 ativa os eosinófilos que são recrutados para a reação, e a IL-13 atua nas células
epiteliais, estimulando a secreção de muco. As células Th2 podem ser recrutadas para o
local de reações alérgicas por quimiocinas (eotaxina, recrutandotambém eosinófilos para
o local)
7. Descreva os principais eventos da fase efetora da reação de
hipersensibilidade do tipo I.
Exposição Inicial ao Antígeno IgE ALÉRGENO APC ALÉRGENO PROCESSADO NA APC
CÉLULA T CD4+ CÉLULA TH2 IL-4 CÉLULA B PLASMÓCITO ANTICORPOS PRODUZIDOS
VÃO PARTICIPAR DA FASE EFETORA
https://pt.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna
https://pt.wikipedia.org/wiki/Peso_molecular
https://pt.wikipedia.org/wiki/Imunologia
https://pt.wikipedia.org/wiki/Anticorpo
https://pt.wikipedia.org/wiki/Albumina
https://pt.wikipedia.org/wiki/Imunoglobulina
ESTUDO DIRIGIDO
8. Qual tipo celular e mediadores químicos participam mais expressivamente
da reação IMEDIATA (segundos) da fase efetora da reação de
hipersensibilidade do tipo I?
IgE – basófilos e/ou mastócitos. Decorrente da atividade da histamina e prostaglandina.
Causa: secreção de muco, aumento da permeabilidade vascular, edema, contração de
musculatura lisa/broncoconstrição.
9. Qual tipo celular e mediadores químicos participam mais expressivamente
da reação TARDIA (8 a 10h) da fase efetora da reação de hipersensibilidade
do tipo I?
Decorrente da liberação de leucotrienos, quimiocinas, citocinas e enzimas pelos
mastóciotos.
Causa: aumento da produção de muco, remodelagem tecidual; responsável pela
cronicidade de doenças respiratórias alérgicas (asma).
10. Conceitue choque anafilático.
A FORMA GENERALIZADA o u SISTÊMICA de anafilaxia atinge o organismo como um
todo, mas suas manifestações mais graves estão ligadas ao sistema circulatório
(hipotensão) e respiratório (asfixia). Esta condição é também conhecida como
CHOQUE ANAFILÁTICO.
11. Conceitue reação anafilactoide.
A anafilaxia é definida como uma reação imediata sistêmica, mediada por anticorpos da
classe IgE, com rápida liberação de potentes mediadores de mastócitos e basófilos. Reação
anafilactóide compreende aquele evento, também decorrente da liberação de mediadores
de mastócitos e basófilos, mas não dependente de IgE. Ambas são graves, podendo cursar
com urticária, angioedema, broncoconstricção, hipotensão e choque, causando óbito em
alguns casos. Deve-se fazer o diagnóstico precoce e instituir o tratamento adequado o mais
rapidamente possível, a fim de que complicações sejam evitadas.
ESTUDO DIRIGIDO
12. Como uma alergia pode ser diagnosticada?
Testes cutâneos - Baseiam-se em reproduzir na pele a resposta inflamatória alérgica. Os
alergénios a testar são seleccionados de acordo com a história clínica do paciente e a
prevalência de sensibilização no seu habitat. Realizam-se depositando uma gota do
alergénio sobre a pele do paciente e sobre cada gota pressiona-se com uma lanceta. Se no
local em que se depositou o alergénio surgir uma reacção cutânea em forma de pápula,
significa que o paciente tem uma reacção ao alergénio e que este pode ser o responsável
por determinados sintomas.
IgE específica por RAST - São análises especiais ao sangue, realizam a detecção de
imunoglobulinas E específicas (anticorpos que intervêm na reacção alérgica) do alergénio
ou dos alergénios suspeitos de causar os sintomas.
Testes de provocação - -se o paciente em contacto com a substância suspeita de provocar a
alergia, com o objectivo de provocar os sintomas que apresenta no órgão de choque (nariz,
olhos, brônquios). São úteis para diagnosticar a alergia a medicamentos, alimentos e
aditivos. São utilizados em ensaios clínicos, em investigação e em alguns casos em
particular.
13. Como uma alergia pode ser tratada?
Medidas de controle ambiental: evitar contato com as substâncias que provocam a reação
alérgica.
Medicamentos: anti-histamínicos, corticoides, cromonas, betaadrenérgicos, teofilinas. Não
fazem desaparecer a alergia, é paliativo.
Imunoterapia ou Vacinas para alergia: vacinas antialérgicas (injeção de repetidas doses de
alérgeno ao doente com fim de diminuir ou eliminas a sua sensibilidade, duração de 3 a 5
anos) Imunoterapia, aplica-se nos casos de alergia causados por sensibilização a pólen,
ácaros de pó, epitélios de animais, certos fungos e aos venenos de abelha e vespa. (alivia os
sintomas da alergia, diminui a quantidade de toma de medicamentos, modifica a evolução
natural da doença).
14. Qual a relação entre herança genética e alergias?
Polimorfismo genético, risco mais elevado de pais atípicos ou dos pais e um irmão.
15. Conceitue a hipótese da higiene.
Originalmente proposta por David Strachan em 1989, a Hipótese da Higiene sugere que
infecções na primeira infância diminuem a tendência para desenvolver doenças alérgicas.
Os principais estudos epidemiológicos acerca da hipótese da higiene sugerem que
decréscimo na pressão infecciosa e antigênica relacionado ao estilo de vida ocidentalizado
leva a uma crescente incidência de doenças alérgicas e auto-imunes. Demonstrou-se
através de estudos que existe uma associação entre a vida em países ocidentalizados, as
condições de saneamento, o uso de antibióticosal e níveis de transmissão oral-fecal com a
maior ou menor incidência de doenças alérgicas. A teoria do desvio imunológico considera
ESTUDO DIRIGIDO
que a estimulação das células T alérgeno-específicas por peptídeos derivados de alérgenos,
resulta na diferenciação de células T CD4 em células TH2. A resposta TH1 é induzida por
infecções e promove a liberação de IFN-?. O desvio imunológico a favor de TH1 preveniria
o desenvolvimento de doenças alérgicas. A teoria da imunorregulação considera que a
IL-10 tem um papel homeostático chave no controle dos processos inflamatórios. Muitas
exposições induzem uma regulação para cima da secreção de IL-10 que suprime doenças
alérgicas e auto-imunes. Considerações finais: A complexa interação entre as respostas
imunes do hospedeiro, o nível e a variedade de exposição ambiental e os fatores genéticos
parecem interferir no desenvolvimento de doenças alérgicas. Existem evidências de que
tanto a resposta TH1 quanto a modulação por IL-10 podem explicar a Hipótese da Higiene
por serem capazes de inibir a resposta TH2.
16. Qual o sinônimo para as reações de hipersensibilidade do tipo II?
17. Re sposta me di ada por anti corpos I GG ou I GM. O indiv íduo, po r
 hipersensibilidade citotóxica Resposta mediada por anticorpos IgG ou IgM. O indivíduo,
produz anticorpos que se ligam às células epiteliais e induzem a resposta inflamatória para
que aquela célula seja destruída. O anticorpo pode se ligar ao desmossomo e indicar às
células inflamatórias (neutrófilos, linfócitos) que elas devem destruir aquela junção
intracelular. Portanto, as células epiteliais se soltam umas das outras, já que a junção das
células epiteliais é formada e firmada pelos desmossomos. O paciente, então, desenvolve
bolhas superficiais e normalmente sua primeira manifestação é na mucosa oral. Como o
revestimento epitelial oral é muito fino rapidamente é perdido e há o desenvolvimento de
uma úlcera.
18. Quais os mecanismos de lesão tecidual desencadeados por anticorpos que
podem ocorrer nas hipersensibilidades do tipo II?
Os mecanismos pelos quais ocorre a fase efetora da reação do tipo II são variados dentre
eles: opsonização(fixar opsoninas é qualquer molécula que se liga a um antígeno e facilita
o seu processo fagocitose) e fagocitose;
ativação do sistema complemento(pode levar a formação do complexo de ataque a
membrana, que é responsável pela ruptura desta, através da formação de poros na
bicamada lipídica provocando a lise osmótica da célula alvo.);
citotoxidade celular mediada por anticorpos (é desencadeada pela interação de baixas
concentrações de anticorpos IgG sobre as células alvos marcando-as para ação de uma
variedade de células efetoras, incluindo monócitos, neutrófilos, eosinófilos e Natural
Killers, as quais são responsáveis pela morte das células marcadas.);
disfunção celular mediada por anticorpos (Os anticorpos podem ligar-se a receptores
ou proteínas de algumas células e dessa forma, interferir nas funções celulares
prejudicando ou desregulando a função provocando assim dano ou inflamação.)
19. Cite exemplos de reações de hipersensibilidadetipo II contra antígenos
exógenos.
agentes químicos exógenos (haptenos) que podem se ligar a membranas celulares podem
também levar a hipersensibilidade tipo II. Anemia hemolítica induzida por drogas,
ESTUDO DIRIGIDO
granulocitopenia e trombocitopenia são exemplos. O tempo de reação é minutos a horas. A
hipersensibilidade tipo II é primariamente mediada por anticorpos das classes IgM ou IgG
e complemento (Figura 2). Fagócitos e células K também participam (ADCC).
20. Cite exemplos de reações de hipersensibilidade tipo II contra antígenos
homólogos.
Reações de transfusão e rejeição de enxerto(união dos tecidos de duas plantas).
21. Cite exemplos de reações de hipersensibilidade tipo II contra antígenos
autólogos.
As reações autoimunes são decorrentes da ação do sistema imunológico sobre estruturas
próprias, ou seja, antígenos autólogos, causando danos teciduais. De modo geral, as
reações autoimunes ocorrem pela participação de linfócitos autorreativos, células que
escaparam da seleção negativa nos órgãos linfoides primários e secundários e que são
capazes de reconhecer os antígenos endógenos, tornando efetiva a resposta imunológica. A
seleção negativa que ocorre nos órgãos linfoides impede a maturação de linfócitos
específicos aos autoantígenos, mecanismo conhecido como autotolerância imunológica.
Por meio de mecanismos de anergia clonal, apoptose e supressão, é possível manter a
autotolerância imunológica e, portanto, evitar processos autoimunes mediados pelos
linfócitos autorreativos.
22. Qual o sinônimo para as reações de hipersensibilidade do tipo III?
Hipersensibilidade tipo III é também conhecida como hipersensibilidade imune
complexa. As reações de hipersensibilidade do tipo III são iniciadas quando anticorpos
encontram seus antígenos alvos na circulação, formando imunocomplexos circulantes e
esses são depositados nas paredes dos vasos. Além das paredes dos vasos esses
imunocomplexos são também normalmente encontrados nas junções das membranas
sinoviais, sobre a membrana basal do glomérulo nos rins e no plexo coróide do cérebro.
Após a deposição, células granulares como os neutrófilos são recrutadas e ativadas a
liberarem o conteúdo dos grânulos no local. Além dessa via de ativação, a deposição de
imunocomplexos pode levar a atuação do sistema complemento através dos seus
componente C3b, C3a, C4a e C5a. A reação pode ser geral (ex. doença do soro) ou envolve
órgãos individuais incluindo pele (ex. lúpus eritematoso sistêmico, reação de Arthus), rins
(ex. nefrite do lupus), pulmões (ex. aspergilose), vasos sanguíneos (ex. poliarterite), juntas
(ex. artrite reumatoide) ou outros órgãos. Esta reação pode ser o mecanismo patogênico
de doenças causadas por muitos microrganismos. A reação deve levar 3 - 10 horas após
exposição ao antígeno (como na reação de Arthus). É mediada por complexos imunes
solúveis. São na maioria de classe IgG, embora IgM possa estar também envolvida. O
antígeno pode ser exógeno (bacteriano crônico, viral ou infecções parasitárias), ou
endógeno (autoimunidade não órgão específica: ex. lúpus eritematoso sistêmico, LES). O
antígeno é solúvel e não ligado ao órgão envolvido. Componentes primários são complexos
imunes solúveis e complementos (C3a, 4a e 5a). O dano é causado por plaquetas e
neutrófilos (Figura 4).A lesão contém primariamente neutrófilos e depósitos de complexos
ESTUDO DIRIGIDO
imunes e complemento. Macrófagos infiltram-te em estágios avançados podem estar
envolvidos no processo de recuperação.
23. Quais as semelhanças e diferenças entre as hipersensibilidades do tipo II e
tipo III?
Semelhanças: atuação de IgG
Diferenças:
24. Quais os mecanismos de lesão tecidual desencadeados por anticorpos que
podem ocorrer nas hipersensibilidades do tipo III?
Anticorpos: Lise direta.
Imunoglobulinas IgM ou IgG reagem contra antígenos de superfície, levando à ativação do
sistema complemento, que promove a montagem do complexo de ataque à membrana
(C5-9), o qual levará à formação de furos em sua superfície e, consequentemente, à perda
de sua integridade.
 Anticorpos: Opsonização.
Ocorre opsonização da célula por meio da ligação dos anticorpos ou do fragmento C3b à
superfície celular e, assim, estímulo à fagocitose.
Citotoxicidade Celular dependente de anticorpos.
Lise celular sem fagocitose, não-dependente do complemento, que ocorre por meio da
interação entre o receptor para Fc de leucócitos não-sensibilizados e a porção Fc de IgG em
células alvo revestidas com baixas concentrações desses anticorpos. Em certos casos, o
anticorpo IgE também pode ser utilizado. É relevante para destruição de parasitas ou
células tumorais e para a rejeição de enxertos.
25. Quais os principais locais de deposição de complexos imunes no organismo
humano? Por quê?
Os principais locais para a deposição dos complexos são rins, articulações e capilares
sanguíneos. O complexo se forma na circulação quando os antígenos ligam-se aos
anticorpos. O acúmulo acontece quando sua produção aumenta significativamente e
rapidamente, e o sistema reticuloendotelial não consegue eliminar todos na mesma
proporção e velocidade.
26. Cite exemplos de reações de hipersensibilidade tipo III contra antígenos
exógenos.
O antígeno pode ser exógeno (bacteriano crônico, viral ou infecções parasitárias)
27. Cite exemplos de reações de hipersensibilidade tipo III contra antígenos
autólogos.
ESTUDO DIRIGIDO
endógeno (autoimunidade não órgão-específica: ex. lupus eritematoso sistêmico, LES). O
antígeno é solúvel e não ligado ao órgão envolvido. 
28. Qual o sinônimo para as reações de hipersensibilidade do tipo IV?
Hipersensibilidade tipo IV é também conhecida como mediada por células ou
hipersensibilidade tardia.Resposta imune mediada por células T efetoras específicas a Ags
exógenos inócuos (linfócitos T CD4+ ou T CD8+). A resposta celular induz lesões nos locais
onde o Ag penetra.
29. Porque a hipersensibilidade do tipo IV é a mais tardia?
As reações de hipersensibilidade tipo IV surgem através de reações estimuladas por
antígenos específicos de Células T. Estas reações podem levar mais de 12 horas para se
desenvolver e, portanto também são conhecidas como reações de hipersensibilidade
tardias. Tipicamente estas reações ocorrem após o contato de um antígeno sensibilizante
com a pele, em que os efeitos são visualizados como dermatite de contato. O antígeno é
pego no local por células da resposta inata, como macrófagos, que então agem como
apresentadoras de antígenos e ativam células T CD4+ específicas para os antígenos.
30. Quais os mecanismos de lesão tecidual desencadeadas nas
hipersensibilidades do tipo IV?
 Captura e processamento do antígeno por macrófagos, seguidos por liberação de
IL-12 para estimulação da diferenciação de células T CD4+ em células Th1 efetoras capazes
de reconhecer o antígeno, além de ser também um potente indutor de secreção de IFN-γ
por células T e NK.
As células Th1 liberam citocinas, em especial IFN-γ, que recrutam macrófagos e os
ativam:
- Maior capacidade de fagocitose e destruição de microorganismos
- Maior expressão de MHC II na superfície, o que facilita a apresentação antigênica
- Maior capacidade de destruição de células tumorais
- Secreção de fatores de crecimento polipeptídico de fibroblastos e síntese de colágeno.
Outras citocinas também importantes para essa reação:
IL-2: Proliferação autócrina e parácrina de células T.
TNF-α e Linfotoxina: Maior secreção de prostaciclina (que atua aumentando o fluxo
sanguíneo e a vasodilatação local); Maior expressão de selectina E para fixação de
monócitos e linfócitos; Indução e secreção de fatores quimiotáticos de baixo peso
molecular, como IL-8.
Citotoxicidade mediada por células T: Linfócitos T citotóxicos dirigidos contra antígenos
ESTUDO DIRIGIDO
de histocompatibilidade na superfície celular por meio de receptores RCT geram
destruição celular por dois mecanismos diferentes:
- Destruição dependente de perfurina-granzima: formação de "furos" que permitem a
entrada de água na célula levando à lise osmótica.As granzimas são proteases que ativam a
apoptose e são entregues à célula-alvo por meio dos poros gerados pela perfurina.
- Destruição dependente de Fas-Ligante de Fas, cuja interação gera apoptose na célula-alvo
31. Cite exemplos de reações de hipersensibilidade tipo IV contra antígenos
exógenos microbianos.
Mycobacerium tuberculosis (tuberculose - a necrose caseosa é uma reação de
hipersensibilidade do tipo IV)
Mycobacterium leprae (hanseníase)
Paracoccidioides brasiliensis (paracoccidioidomicose) é um fungo.
DPP (Reação tuberculínica) faz-se um teste de tuberculina com derivado proteico
purificado pra ver se forma reação granulomatosa, induz a reação de hipersensibilidade
tipo IV e lê-se clinicamente
32. Cite exemplos de reações de hipersensibilidade tipo IV contra haptenos.
Hipersensibilidade de contato: Trata-se basicamente de um fenômeno epidérmico. É
caracterizada clinicamente por eczema (dermatite) no local de contato com o alérgeno.
Antígenos comuns nestas reações são os haptenos (níquel, cromato e substâncias químicas
encontradas na borracha), a hera venenosa e o carvalho venenoso. Na hipersensibilidade
de contato os haptenos penetram pela epiderme e se conjugam às proteínas normais do
organismo (que funcionarão como proteínas carreadoras de haptenos). Alguns haptenos,
como o dinitroclorobenzeno (DNCB), irão sensibilizar quase todos os indivíduos. O
reconhecimento de um conjugado pela célula T é específico para um conjugado
hapteno/carreador e não é dependente do reconhecimento separado do hapteno e do
carreador como ocorre na formação de anticorpos. As células de Langerhans são as
principais células apresentadoras de antígenos na hipersensibilidade de contato.
Aproximadamente quatro horas após a exposição ao DNCB, as células de Langerhans
aparecem nas áreas corticais dos linfonodos drenantes.
33. Cite exemplos de reações de hipersensibilidade tipo IV contra antígenos
autólogos.
As reações de hipersensibilidade do tipo IV, ou de hipersensibilidade tardia (celular),
dependem de diversos eventos que caracterizam a resposta imunológica celular e
envolvem um número significativo de células recrutadas. Por estes motivos, levam mais de
12 horas para se desenvolver. Podem ser demonstradas na patogênese de muitas doenças
autoimunes e infecciosas (tuberculose, lepra, toxoplasmose, leishmaniose, etc.). Outra
ESTUDO DIRIGIDO
forma de hipersensibilidade celular é a dermatite de contato, que apresenta lesões mais
papulares.
Tolerância e Autoimunidade
1. Conceitue autotolerância.
Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados tolerógenos, ou
antígenos tolerogênicos, para distingui -los dos imunógenos, que geram imunidade. A
tolerância aos antígenos próprios, também chamada autotolerância, é uma propriedade
fundame ntal do sistema imune normal
2. Conceitue autoimunidade.
A falha na tolerância contra o próprio resulta em uma reação imune contra os próprios
(autólogos) antígenos. Esse tipo de reação é chamado de autoimunidade, as doenças que
ela pode causar são conhecidas como auto-imunes .
3. Quais os 04 principais fatores associados à ocorrência de autoimunidade?
1) comprometimento dos mecanismos imunomoduladores de proteção contra a
autoimunidade, 2) mimetização de antígenos de patógenos com moléculas endógenas, 3)
modificações de proteínas endógenas ou da expressão gênica por xenobióticos e 4) mutação
de genes imunomoduladores adquirida ou herdada e que apesar dos imunossupressores serem
a principal estratégia terapêutica, a imunomodulação e a vacinação
4. Quais são os mecanismos de tolerância central de células B? Onde ocorrem?
na medula óssea, quando essas células reconhecem antígenos próprios, elas podem
reativar sua maquinaria de recombinação do gene da imunoglobulina, assim, passando
a expressar uma nova cadeia leve de imunoglobulina. Essa nova cadeia leve que foi
expressa, vai se associar com a cadeia pesada de Ig que estava previamente expressa,
produzindo assim um novo receptor antigênico; este, que antes era específico para
antígenos próprios, não será mais após esta mudança de especificidade. Esse processo
de mudança da especificidade leva o nome de editoramento do receptor.
Os antígenos próprios presentes na medula óssea capazes de induzir a apoptose ou o
editoramento do receptor ainda são desconhecidos. Também não se sabe o porquê de
qualquer linfócito B auto-reativo passar por uma dessas duas escolhas.
5. Quais são os mecanismos de tolerância central de células T? Onde ocorrem?
Durante a maturação no timo, células T imaturas que reconhecem antígenos com al ta
avidez são eliminadas. Os dois principais fatores que determinam se u m antígeno
próprio e particular irá induzir a seleção negativa nos timócitos auto -reativos são a
ESTUDO DIRIGIDO
concentração do auto-antígeno no timo e a afinidade dos receptores das células T (TCR)
dos timócitos que reconhecem o auto-antígeno.
- Algumas células T auto -reativas reagem com o au to-antígeno no timo, mas não são
eliminadas; em vez disso, podem se diferenciar em células T regulatórias, que deixam o
timo e in ibem a resposta imune contra tecidos próprios na periferia.
- Na possibilidade de a tolerância falhar, os mecanismos de tolerância periférica
garantiriam a manutenção da não resposta aos auto -antígenos.
6. Quais são os mecanismos de tolerância periférica de células T?
A tolerância periférica é o mecanismo p elo qual as células T maduras que especificamente
reconhecem os antígenos próprios dos tecidos periféricos se tornam eventualmente
incapazes de responder a esses antígenos. Os mecanismos de tolerância periférica são
responsáveis pela tolerância aos antígenos próprios dos tecidos que não foram
encontrados em altas concentrações no timo. A tolerância periférica é devida a anergia,
deleção clonal ou supressão das células T, e cada um desses mecanismos foi definido
para as células T CD4+ em diferentes modelos experimentais.
Anergia: Se as células TCD4+ reconhecerem antígenos peptídicos apresentados pelas APCs
que são d eficientes em co -estimuladores, as células T sobrevivem, mas t ornam-se
incapazes de responder ao antígeno, mesmo se mais tarde eles forem ap res entados por
APCs competentes ( anergia clonal). A anergia pode ser induzida quando as células T
usam receptores inibidores como a CTLA-4 nas ligações com B7 , durante o processo de
reconhecimento do antígeno; a molécula CTLA -4 ativa sinais inibitórios para a célula T,
quando este receptor reconhece os co -estimuladores (B7) nas APCs. As células T
anérgicas deixam de produzir o seu fator de crescimento, a IL-2, e a proliferar em
resposta ao antígeno.
supressão das células T
A estimulação repetida dos linfócitos T por antígenos resulta na morte das células
ativadas por um processo de apoptose. Esta forma de morte celular regulada é chamada
morte celular induzida por ativação. É induzida quando u m grande número de células T
recentemente ativadas é reativado por antígenos ou por agente similares a antígenos.
- Nas células T CD4+ a repetida ativação com o antígeno leva à co-expressão de duas
moléculas, a Fas (CD95), que é um receptor indutor de morte celular, e s eu ligante
(FasL). Quando as células T são ativadas repetidamente, o FasL é expresso na superfície
celular da mesma ou das células T adjacentes. Isso ativa uma cascata de proteases de
proteínas intracelulares, chamadas caspases, que levam à morte das células por apoptose.
As células apoptóticas são rapidamente removidas pelos fagócitos e não induzem a
inflamação.
- As altas concentrações de IL-2 aumentam a sensibilidade das células estimuladas pelo
antígeno para a apoptose mediada por Fas. Por isso, esse mecanismo de tolerância
ESTUDO DIRIGIDO
induzida por deleção é geralmente observado quando um grande número de células T é
ativado e produz IL-2.
- O termo morte celular i nduzida pela ativação é usado também para descrever a
apoptose resultante daestimulação de células T pelo antígeno na ausência de imunidade
inata ou de co -estimulação. Acredita-se que o reconhecimento antigênico resulte em
translocação de p roteínas mitocondriais pró-apoptóticas, que são os membros d a família
Bcl , sem a presença dos membros antiapoptóticos. Nessa situação a morte celular se dá
pela via mitocondrial e é independente da participação de receptores de morte.
Superantígenos, talvez os antígenos p róprios, podem induzir a eliminação das células T por
essa via.
7. Quais são os mecanismos de tolerância periférica de células B?
Os linfócitos B já maturados que encontram, nos tecidos linfoides periféricos, antígenos
próprios em altas concentrações, entram em anergia, fazendo com que não possam
responder outras vezes àquele antígeno próprio. Isso pode ser explicado pelo fato de
que se os linfócitos B reconhecem um antígeno e não recebem estímulo da célula T,
estas células B se tornam anérgicas. Por outro lado, antígenos T-independentes ativam
células B sem ajuda das células T helper, mas somente quando esses antígenos
estimulam sinais fortes nessas células B.
As células B que estão em estado de anergia, podem deixar os folículos linfoides, sendo
assim excluídas; sendo excluídas, elas podem morrer pois não receberam estímulos
que suprem sua sobrevivência.
Células TH1, TH2 e TH17: responsáveis pelas respostas imunes.
- Células TH1 são as principais responsáveis pelas reações de autoimunidade;
- Células TH17 também levam a reações de autoimunidade;
- Células TH2, em geral, bloqueiam/evitam a progressão de autoimunidade.
8. Onde são formadas e como atuam as células T reguladoras?
Células Tregs surgem no timo e são encontradas no sangue periférico e em órgãos linfóides
secundários.31 Células T reguladoras naturais expressam CD25 constitutivamente. CD25, a
cadeia a do receptor de IL-2, é marcador de ativação das células T. Entretanto, a maioria das T
ativadas expressa CD25 com intensidade baixa a moderada (CD25+int; int=intermediário).
Somente um a 3% delas expressam CD25 com alta intensidade (CD25+high).32 A população
CD25+high funciona com regulador.33
9. Explique a importância de CTLA-4 para a autotolerância.
- Funções do CTLA-4:
ESTUDO DIRIGIDO
∟Controlar atividade de TH;
∟Regular autotolerância – anticorpos anti-CTLA-4 causam autoimunidade;
∟Mediação de sinal inibitório.
∟Exceções: doenças autoimunes mediadas por anticorpos (p.e. LES).
10. O que são sítios de privilégio imune? De que forma a exposição de antígenos
sequestrados contribui para a autoimunidade?
locais isolados do sistema imunológico nos quais os antígenos contidos nesses compartimentos
são protegidos dos elementos do sistema imune por uma barreira órgão-sangue, como as
barreiras hematorretiniana e hematoencefálica. Acredita-se que algumas características
particulares do sistema nervoso central, da córnea, da retina, das cartilagens, do fígado, da
placenta, dos ovários, dos testículos, da próstata, da câmara anterior do olho e do córtex da
supra-renal, possam criar um ambiente no qual a resposta imune não se desenvolva da mesma
maneira que em outras partes do organismo
11. Cite exemplos de autoimunidades associadas à exposição de antígenos
sequestrados.
A uveíte corresponde à inflamação da úvea, que é parte do olho formada pela
íris, corpo ciliar e coroide, que resulta em sintomas como olho vermelho,
sensibilidade à luz e visão embaçada.
Orquite é uma infecção dos testículos, normalmente pelo vírus da caxumba.
Os sintomas testiculares incluem dor e edema. O diagnóstico é clínico.
12. Explique de que forma processos infecciosos podem contribuir para
autoimunidade.
Em muitas delas existe também um agente infeccioso desencadeando a autoimunidade, como
um vírus ou uma bactéria. São exemplos de doenças autoimunes: febre reumática, doenças do
colágeno (lúpus, esclerodermia, dermatomiosite, polimiosite, artrite reumatóide, síndrome de
Sjogren, doença mista do tecido conectivo)
13. Cite exemplos de associação entre infecção e autoimunidade por mimetismo
molecular e reação cruzada.
Mimetismo molecular(Ag estranhos muito semelhantes a ag próprios): Reatividade cruzada
entre Ag de microorganismos estruturalmente similares aos antígenos próprios. Quando um
peptídeo próprio deixa de ser tolerado a reação inflamatória provoca a aparição de mais
autoantígenos = Dispersão de epítopos. Um exemplo clássico é a febre reumática. Nela a
reação imune montada contra uma proteína do Streptococcus (proteína M) agride também
estruturas do coração
Reação cruzada: Espondilite anquilosante: reação cruzada entre epítopos de HLA B27 e da
Klebsiella pneumonia •Artrite reumatóide: Reação cruzada entre epítopos de HLA- DR4 e
ESTUDO DIRIGIDO
Proteus mirabilis • Febre reumática: Reação cruzada entre epítopos de Proteína M de
Esptreptococcus β hemolítico e proteínas do sarcolema do miocárdio e miosina (cardite).
14. Explique de que forma polimorfismos genéticos podem estar associados a
autoimunidade.
O risco hereditário para muitas doenças autoimunes é atribuído aos múltiplos loci genéticos,
dos quais a maior contribuição é feita pelos genes do MHC; Muitos D autoimunes em seres
humanos tem relação com alelos do MHC. A associação do gene HLA e DAI, está no fato de que
a única função do MHC seja a de apresentar antígenos peptídios aos LT. Porém, apesar de um
alelo HLA poder aumentar o risco de desenvolvimento de uma doença autoimune, o alelo HLA,
por si só não causa a doença; A falha pode estar no fato de os alelos particulares do MHC
serem necessários para apresentar antígenos peptídicos próprios patogênicos a cells T
autoreativas, ou que são ineficazes em apresentar antígenos próprios no Timo e levar a seleção
negativa defeituosa de cells T, ou pelo fato de que os peptídeos antígenos apresentados pelo
MHC falhar em estimular as cells Treg. Os polimorfismos nos genes não HLA são associados a
muitas doenças autoimunes e podem contribuir com a falha de autotolerância ou ativação
anormal dos linfócitos.
15. Explique a cronicidade das doenças autoimunes num contexto celular e
molecular.
Dentre os mecanismos celulares e moleculares associados a doenças autoimunes o mais
simples é a mimetização de antígenos exógenos com moléculas endógenas, que causam
confusão no momento de apresentação de antígenos aos linfócitos B. Outro fator importante
na patogênese da autoimunidade é o comprometimento dos mecanismos de proteção contra a
autoimunidade que inclui 1) deleção (remoção de linfócitos T auto-reativos por apoptose no
timo durante a maturação), 2) anergia (não responsividade do sistema imune a células
apresentadores de autoantígenos, evitando o desenvolvimento de uma resposta humoral) e 3)
supressão (repressão dos linfócitos auto-reativos por citocinas produzidas por outros linfócitos)
16. Explique o conceito de espalhamento de epitopo e sua associação com risco
de desenvolvimento de novas autoimunidades em um portador de doença
autoimune.
A auto-imunidade como causadora de doenças não é frequente, uma vez que
existem mecanismos que mantêm um estado de tolerância aos epítopos que
são partes de uma estrutura reconhecidas pelo sistema imune do próprio
organismo. As doenças autoimunes têm etiopatonogênese complexa e
multifactorial.
https://pt.wikipedia.org/wiki/Ep%C3%ADtopo