Bioquímica dos neurotransmissores dopaminérgicos e adrenérgicos

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Bioquimica dos neurotransmissores dopaminergicos e adrenergicos
Catecolaminas:
As catecolaminas são uma classe de neurotransmissores que possui um núcleo catecótico. Corresponde à dopamina, epinefrina e norepinefrina.
 
Dopamina:
Biossíntese e armazenamento:
A tirosina é a precursora da dopamina e das outras duas catecolaminas. 
A tirosina é resultado da hidroxilação da fenilalanina pela enzima fenilalanina hidroxilase (adiciona uma hidroxila). 
Esse processo de síntese de tirosina é básico no organismo, ocorrendo normalmente.
Em seguida a tirosina é transportada para dentro do neurônio por um transportador simporte, que utiliza o gradiente de concentração do Na+
No citoplasma do neurônio a tirosina sofrerá outra hidroxilação pela ação da tirosina hidroxilase, formando a L- diihroxi fenilalanina (L-Dopa). 
 
Em seguida a L-Dopa é descarboxilada pela L- aminoácido aromático descarboxilase para se tornar a dopamina. 
 
A dopamina que está no citoplasma precisa ser introduzida na vesícula sináptica. Isso ocorre pela ação do transportador VMAT, do tipo antiporte, presente na membrana da vesícula. Esse transportador permite uma difusão facilitada de acordo com o gradiente de concentração, colocando a dopamina para dentro da vesícula e tirando dela um H+. 
O gradiente de concentração da dopamina é maior fora da vesícula devido sua produção, já o H+ precisa manter um gradiente de concentração maior dentro da vesícula para que ocorre o transporte da dopamina. 
A manutenção do gradiente de concentração do H+ se dá por meio da ação de uma ATPase na membrana da vesícula sináptica, que realiza um transporte ativo bombeando H+ do citoplasma para o interior da vesícula.
Liberação:
Para que qualquer neurotransmissor seja liberado é preciso que ocorra a despolarização da membrana plasmática do neurônio. Essa despolarização irá percorrer a célula até chegar na porção terminal do axônio, onde a alteração elétrica da membrana ativará a adenilato ciclase, que produzirá AMPc e ele ativará a PKA, ocasionando na abertura de canais de Ca++. 
O cálcio no citoplasma irá se ligar a proteínas SNARE presentes na vesícula sináptica (sinaptobrevina) permitindo a interação delas com outras SNARE (SNAP 25 e sintaxina) ancoradas à membrana plasmática do neurônio. Com essa interação a vesícula é “arrastada” até a MP onde irá se fundir e liberar os NT na fenda sináptica. 
Modulação:
Quando a dopamina é liberada na fenda sináptica ela irá atuar nos receptores da célula pós gerando PEPS. No entanto, a DA não pode ficar por tempo indeterminado na fenda, por isso existem mecanismos de modulação da neurotransmissão dopaminérgica:
1) Autorreceptor de dopamina (D2):
A dopamina interage com o D2 localizado na célula pré-sináptica. Essa interação promove a ativação da proteína Gi acoplada ao receptor, que inibe a adenilato ciclase e consequentemente diminui a concentração de AMPc. A PKA ficará inativa pela ausência de AMPc e os canais de cálcio que estavam abertos irão se fechar. Com isso a liberação de mais dopamina será diminuída.
Além disso esse mecanismo também diminui a síntese de dopamina. 
2) Transportador de DA (DAT):
A DA da fenda sináptica pode ser recapturada pelo DAT. Novamente na célula pré-sináptica a DA pode ser metabolizada ou inserida novamente em uma vesícula sináptica. 
Metabolização:
As catecolaminas apresentam dois pontos chaves para metabolização: a hidroxila do carbono orto e o grupo amina terminal. 
Três enzimas chaves participam da metabolização da dopamina: MAO (monoamino oxidase), COMT (catecolamina orto metil transferase) e ADH. 
A MAO realiza a troca do grupo amino terminal por um aldeído.
A COMT realiza a troca do H da hidroxila do carbono orto por um metil.
A ADH realiza a conversão do aldeído em um ácido (COOH). 
O produto da metabolização da dopamina é o ácido homovalínico. 
A produção desse ácido pode ser dar por diversas vias, mas sempre com a atuação dessas enzimas nos seus substratos específicos. 
Norepinefrina:
Biossíntese e armazenamento:
A diferença da norepinefrina para a dopamina é a presença de uma hidroxila amais. 
O que difere um neurônio dopaminérgico de um neurônio adrenérgico é a expressão do gene que sintetiza uma enzima responsável pela conversão da dopamina em norepinefrina. Essa enzima está presente dentro da vesícula sináptica. Sendo assim, o mecanismo de biossíntese e armazenamento da NE é igual até que a dopamina esteja dentro da vesícula sináptica. 
Uma vez na vesícula, a dopamina β-hidroxilase irá adicionar uma hidroxila no carbono da DA transformando-a em NE. 
 
O mecanismo de liberação é igual à dopamina. 
Modulação:
Se dá da mesma maneira que na DA, mudando apenas o nome do receptor e transportador: autorreceptor de NE (α-2) e transportador de NE (NET).
Metabolização:
Tem participação da MAO, COMT e ADH, com a adição de uma outra enzima, a AR, que transforma o aldeído em álcool. 
O produto da metabolização da norepinefrina é o ácido vanil mandélico. Logo, quando tiver um intermediário das possíveis vias que apresenta um álcool (pela ação da AR), é necessário que esse álcool seja transformado em ácido, ação que ocorre pela atuação da ADH novamente. 
Epinefrina:
Biossíntese e armazenamento:
A diferença da NE para a E é a adição de um metil no grupo amina terminal.
A biossíntese da epinefrina ocorre na glândula adrenal pois é lá que tem a expressão do gene responsável pela síntese da enzima que transforma a NE em E. Essa enzima também é intravesicular.
A biossíntese da E ocorre igual à da NE. A diferença é que na vesícula sináptica ocorre a conversão da NE para E pela ação da feniletanolamina N-metil transferase. 
Metabolização:
Ocorre da mesma forma que a da NE, visto que o produto dessa metabolização também é o ácido vanil mandélico.