BIOQUÍMICA - Biossíntese dos neurotransmissores catecolaminérgicos

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Ana Laura Octávio - TXXII 
 
BIOQUÍMICA DOS NEUROTRANSMISSORES CATECOLAMINÉRGICOS 
 
INTRODUÇÃO 
 
- Os neurotransmissores são agrupados, de acordo com sua natureza química, em 
diferentes ``famílias´´. 
- As catecolaminas pertencem a uma família de NT que tem como estrutura básica um 
catecol (3,4-diidroxibenzeno) conectado a um grupo amina por uma ponte etil. 
- A partir disso, as catecolaminas diferem entre si em razão dos radicais funcionais. 
- Diferentes radicais conferem diferentes estruturas tridimensionais; logo, necessidade 
de diferentes receptores nas células-alvo. 
- Como exemplos a serem estudados na família de catecolaminas, tem-se: 
▪ Dopamina (DA) – transmissor/neuromodulador no SNC. 
▪ Norepinefrina (NE) – NT liberado pelas terminações nervosas simpáticas. 
▪ Epinefrina (EP) – NT liberado pela medula da glândula adrenal. 
 
 
 
 
- As catecolaminas do SNC modulam a função da neurotransmissão de ponto a ponto e 
afetam processos complexos, como humor, atenção e emoção. 
- A dopamina, é tida como um percursor dos outros NT catecolaminérgicos 
(norepinefrina e epinefrina). Dessa forma, o mecanismo envolvido na neurotransmissão 
das catecolaminas possui diversos componentes que são compartilhados entre os 
membros da família, incluindo enzimas de biossíntese e metabólicas. 
OBS.: Há também componentes que são especializados para membros individuais da 
família, incluindo bombas de recaptação e receptores pré-sinápticos e pós-sináptico. 
 
 
BIOSSÍNTESE (comum) DAS CATECOLAMINAS 
 
- Os NT dopamina, norepinefrina e epinefrina compartilham entre si as mesmas etapas 
de biossíntese. Elas diferem entre si, dependendo das quantidades de etapas da 
biossíntese que realizam. 
- De maneira resumida, a epinefrina é derivada da norepinefrina e, a epinefrina da 
dopamina. No entanto, todas derivam de um mesmo percursor comum → tirosina. 
- A tirosina é um aminoácido neutro, obtido, em sua grande parte, através da dieta e, 
uma pequena porção, também pode ser sintetizada no fígado a partir da fenilalanina: 
 
 
ou noradrenalina ou adrenalina 
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SEQUÊNCIA DE EVENTOS 
ETAPA COMUM – CONVERSÃO DE TIROSINA EM DOPAMINA 
- Moléculas de tirosina entram no neurônio dopaminérgico junto com íons Na+ através 
de um transporte simporte (dois componentes transportados para um mesmo lado da 
membrana). 
- No citoplasma do neurônio, a tirosina é convertida em L-dopa (1-3,4-
diidroxifenilalanina ou levodopa), por meio da ação da enzima tirosina hidroxilase. 
- A L-dopa serve de substrato para uma outra enzima, a aminoácido aromático 
descarboxilase (AADC). Esta, abundante no cérebro, converte L-dopa em dopamina, 
liberando uma molécula de CO2. 
OBS.: É importante ter em mente que a oxidação de tirosina em L-dopa é a etapa que 
limita a velocidade na produção não apenas da DA, mas também de todos os 
neurotransmissores da família das catecolaminas. 
 
CONVERSÃO DE DOPAMINA EM NOREPINEFRINA E/OU EPINEFRINA 
- Após isso, caso o organismo vise sintetizar norepinefrina, entra em ação uma outra 
enzima, a dopamina β-hidroxilase que converte dopamina em norepinefrina. Essa 
conversão ocorre no interior da vesícula de secreção. 
- Caso o objetivo seja epinefrina, a enzima feniletanolamina N-metiltransferase converte 
subsequentemente norepinefrina em epinefrina, no citoplasma das células de 
cromafim da medula da glândula adrenal. 
 
 
 
 
 
OBS.: A diferença entre os neurônios dopaminérgicos (produtores de dopamina) e 
adrenérgicos (produtores de norepinefrina) consiste na expressão de um gene que codifica 
a enzima dopamina β-hidroxilase. Ela é a responsável por converter dopamina em 
norepinefrina, logo, os neurônios dopaminérgicos não possuem/ ``não precisam´´ esse 
gene. 
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DOPAMINA – ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO 
 
- A dopamina é sintetizada, a partir de tirosina, no citoplasma do neurônio. Após isso, é 
transportada no interior de vesículas secretoras para armazenamento e liberação. 
- Essas vesículas secretoras estão presentes na porção terminal dos axônios dos 
neurônios. 
- A entrada de DA nas vesículas secretoras necessita de duas bombas moleculares 
separadas para acontecer: 
▪ Uma ATPase de prótons para concentrar certa quantidade de íons H+ na vesícula 
(entrada de íons H+ contra o gradiente de concentração: transporte ativo). 
▪ Um antiportador de prótons, chamado VWAT (transportador vesicular 
associado a membrana) que permite a saída dos íons H+ para fora da vesícula (a 
favor do gradiente de concentração) enquanto, ao mesmo tempo, efetua o 
transporte de DA para dentro da vesícula, contra seu gradiente de concentração. 
OBS.: A proteína transmembrana é classificada como antiporte, uma vez que 
transporta duas diferentes moléculas para lados opostos da membrana. 
- Com as moléculas de DA no interior das vesículas de secreção, a célula nervosa precisa 
receber um estímulo (P.A.) para fundir a vesícula em sua membrana e, assim, liberar a 
DA na fenda sináptica. 
 
SEQUÊNCIA DE EVENTOS 
- O neurônio recebe uma P.A., o que faz 
com que canais de Na+ se abram, 
despolarizando a membrana da célula. 
 
- Essa despolarização, desencadeia a 
abertura de canais de íons Ca2+ 
voltagem dependentes, presentes na 
membrana do neurônio. 
 
- Esses íons, quando presente no interior 
no neurônio, estimulam a liberação dos 
NT na fenda sináptica, uma vez que 
ativam proteínas snare, as quais fundem 
as duas membranas (a da vesícula com a 
do neurônio). 
 
- Realizado todos esses processos, a DA 
é então liberada por exocitose. 
 
OBS.: ETAPAS DA NEUROTRNASMISSÃO 
 
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DOPAMINA – DESTINOS PÓS LIBERAÇÃO 
 
O neurotransmissor dopamina, após ser liberado na fenda sináptica e exercer sua 
função, pode ter 3 destinos diferentes: 
✓ Difundir-se para fora da fenda sináptica (p.ex. ligar-se ao receptor pós-sináptico). 
✓ Ser recaptado pela célula pré-sináptica. 
✓ Ser metabolizado por enzimas especificas situadas na fenda sináptica. 
 
I) RECAPTAÇÃO PELA CÉLULA PRÉ-SINÁPTICA 
- A maior parte da liberada na fenda sináptica é transportada de volta a célula pré-
sináptica através de uma bomba de recaptação, presente na membrana celular do 
neurônio, denominada DAT (transportador de dopamina). 
- A DAT realiza um transporte simporte de DA e íons Na+. 
- Como a recaptação da envolve o transporte do neurotransmissor contra o seu 
gradiente de concentração, esse processo requer uma fonte de energia. Por isso, o DAT 
acopla a recaptação de dopamina com o cotransporte de Na+ ao longo de seu gradiente 
de concentração na célula. 
OBS.: Como o gradiente de Na+ é mantido pela bomba de Na+/K+-ATPase, a recaptação 
de DA depende indiretamente da presença de uma bomba de Na+/K+ funcional. 
 
- Destinos da DA após recaptação: 
▪ RECICLAGEM – a DA é internalizada novamente nas vesículas de secreção. 
▪ METABOLIZAÇÃO – enzimas especificas (MAO e COMT), situadas no citoplasma 
do neurônio, metabolizam esses NT. 
 
II) METABOLIZAÇÃO POR ENZIMAS ESPECÍFICAS 
OBS.: Essa metabolização pode ocorrer tanto na fenda sináptica, quanto no citoplasma 
do neurônio (DA recaptada). 
- A metabolização de DA envolve 3 enzimas especificas e visa converter DA em ácido 
homovanílico, que pode ser/é excretado na urina. 
 
▪ COMT – inativa as catecolaminas pela adição de um grupo metila (CH3) ao grupo 
hidroxila (OH-) na posição 3 do anel benzeno. Ou seja, ela retira H+ e adiciona 
CH3. 
- A COMT é uma enzima citosólica expressa primariamente no fígado. 
 
 
 
 
▪ MAO – age transformando a amina em aldeído. Ou seja, retira o grupo amina 
(NH2) e adiciona grupo aldeído (CHO). 
COMT 
Dopamina 3-metoxitiramina 
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- Enzima mitocondrial expressa na maioria dos neurônios. 
 
 
▪ ADH (aldeído desidrogenase)– transforma aldeído em ácido carboxílico (ácido 
homovanílico). 
 
 
 
- As enzimas MAO e COMT já inativam o neurotransmissor dopamina. Assim, a enzima 
ADH vem para metabolizar os produtos das primeiras enzimas e excretar, via urina. 
OBS.: Essas enzimas não precisam agir, necessariamente, numa ordem específica. 
Mesmo com ordens distintas, no final, o produto obtido é ácido homovanílico. 
 
 
 
 
OBS.: AUTO-RECEPÇÃO – os receptores de DA também são expressos em nível pré-
sináptico, nas terminações dos neurônios dopaminérgicos. Eles pertencem, em sua 
maioria, a classe dos receptores D2, os quais estão acoplados a proteínas Gi e atuam 
como auto-receptores. 
 
 
 
MAO 
Aldeído de dopamina 
ADH 
Ácido homovanílico 
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SEQUÊNCIA DE EVENTOS 
- Moléculas de DA tocam o auto-receptor, o que estimula a proteína Gi trocar GDP por 
GTP, tornando-se ativa. 
- Com a proteína Gi ativa, a adenilato ciclase é inativa, acarretando redução dos níveis 
intracelulares de cAMP e, consequentemente, dos níveis de PKA’s ativas. 
- Uma vez reduzido os níveis de PKA’s ativas, ocorre o comprometimento da fosforilação 
dos canais de Ca2+, dessa forma, as proteínas snare não realizam interações, fundindo 
as membranas, o que não libera DA na fenda. 
 
 
NOREPINEFRINA E EPINEFRINA – ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO 
 
- A biossíntese, armazenamento e liberação de norepinefrina e epinefrina ocorre de 
maneira análoga aos processos que envolvem a dopamina (diferença está na ocorrência 
de uma ou duas fases há mais: conversão de dopamina em norepinefrina dentro das 
vesículas de secreção e conversão de norepinefrina em epinefrina, nas células de 
cromafim da medula da glândula adrenal). 
 
OBS.: A conversão de dopamina em norepinefrina ocorre no interior das vesículas de 
secreção. Já a conversão de norepinefrina em epinefrina, ocorre no citoplasma das 
células de cromafim. 
 
 
NOREPINEFRINA – DESTINOS PÓS LIBERAÇÃO 
 
O neurotransmissor norepinefrina, assim como a dopamina, após ser liberado na fenda 
sináptica e exercer sua função, pode ter 3 destinos diferentes: 
✓ Difundir-se para fora da fenda sináptica (p.ex. ligar-se ao receptor pós-sináptico). 
✓ Ser recaptado pela célula pré-sináptica. 
✓ Ser metabolizado por enzimas especificas situadas na fenda sináptica. 
 
I) RECAPTAÇÃO PELA CÉLULA PRÉ-SINÁPTICA 
- Ocorre de maneira igual a recaptação dos NT dopamina. A única diferença está no 
nome do transportador (bomba de captação). Nesse caso, ele é denominado NET 
(transportador de norepinefrina), todavia atua de maneira igual ao DAT (transporte 
simporte de NE e íons Na+). 
 
II) METABOLIZAÇÃO POR ENZIMAS ESPECÍFICAS 
- A metabolização de NE visa reduzir esse neurotransmissor em ácido vanil mandélico, 
para esse ser excretado através da urina. 
- Esse processo envolve a ação de 4 enzimas, quatro delas já são conhecidas: MAO, 
COMT e ADH. A quarta é denominada AR (aldeído redutase). 
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- Como o mecanismo de ação das três primeiras enzimas já foi exemplificado 
anteriormente, nessa parte somente a ação da AR será detalhada: 
Essa enzima reduz aldeído (CHO) em álcool (OH), ou seja, o carbono de sua cadeia deixa 
de realizar dupla ligação com o oxigênio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS.: O primeiro tópico de destinos pós liberação (difundir-se para fora da fenda 
sináptica – ligar-se ao receptor pós-sináptico) é abordado em outro resumo: receptores 
catecolaminérgicos. 
 
Os destinos e a metabolização da epinefrina ocorre de forma muito semelhante 
a norepinefrina. Claro que como são moléculas diferentes, os produtos durante 
a metabolização divergem. Porém o produto final – ácido vanil mandélico – é o 
mesmo, assim como as enzimas envolvidas no processo.