Neoplasias - Conceitos gerais

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Neoplasia
Conceitos Gerais
Paola Magalhães Neoplasias – Conceitos gerais
Nomenclatura
· Neoplasia
Crescimento novo (neo: novo / plasia: crescimento)
· Tumor
Aumento de volume na inflamação
· Oncos
Massa/tumor/neoplasia
· Oncologia
Estudo dos tumores/neoplasias
· Câncer
Neoplasias maligna (caranguejo)
Conceito
Crescimento anormal de tecido que exibe proliferação descontrolada e que persiste mesmo depois de cessado o estímulo que o provocou (autônomo).
(Willis R.A., 1952)
Neoplasia X Hiperplasia
Embora a hiperplasia e a neoplasia sejam processos de proliferação celular, elas se diferem em alguns aspectos.
· A hiperplasia não é um processo autônomo, ela cessa quando o estimulo é removido.
· A hiperplasia é irreversível, diferentemente da neoplasia, que é irreversível.
· A hiperplasia tem como causa um aumento de demanda.Pra acrescentar...
Diferentemente da hiperplasia, que com um estímulo patológico, aumenta o número de células do tecido/órgão, e com a remoção do mesmo, volta a normalidade, a neoplasia ocorre por uma proliferação celular promovida por mutação genética, e não por estimulo externo. As células não são idênticas a células mãe e é um processo irreversível.
Componentes
· Parênquima
· Estroma
Parênquima
Parênquima é composto pelas células que proliferam de forma descontrolada e autônoma. Essas células parenquimatosas é que vão determinar o comportamento tumoral e a sua nomenclatura.
Estroma
O estroma é constituído pelo tecido conjuntivo, pelos vasos sanguíneos e linfáticos, pela inervação e pelas células inflamatórias. Embora seja dito que o parênquima é que determina o comportamento tumoral, sabe-se que o estroma pode influenciar a proliferação das células parenquimatosas.
Nomenclatura das neoplasias
· Neoplasias benignas mesenquimaisTecido / Célula de origem + Oma
Exemplos:
· Origem em tecido adiposo (lipoblasto): lipo + oma = lipoma
· Origem em tecido ósseo (osteoblasto): osteo + oma = osteoma
· Origem em tecido muscular liso: leio + mio + oma = leiomioma
· Origem em tecido muscular estriado: rabdo + mio + oma = rabdomioma
Exceções
· Linfoma
Neoplasia maligna de linfócitos
· Melanona
Neoplasia maligna de melanócitos
· Plasmocitoma / mieloma
Neoplasia maligna de plasmócitos
Não são de neoplasias benignas, referem-se a neoplasias malignas.
· Neoplasias benignas epiteliaisCélula de origem, arquiteturas microscópicas ou aspecto macroscópico
Exemplos:
· Adenoma: origem ou arquitetura glandular (ductiforme)
· Papiloma: projeções digitiformes macro ou microscópicas
· Cistadenomas: espaços císticos
· Cistadenomas papilíferos: projeções digitiformes em espaços císticos
· Neoplasias malignas mesenquimaisCélula / Tecido de origem + Sarcoma
Exemplos:
· Origem em tecido ósseo (osteoblasto: osteo + sarcoma = osteossarcoma
· Origem em tecido adiposo (lipoblasto): lipo + sarcoma = lipossarcoma
· Neoplasias malignas epiteliaisCarcinoma
(Morfologia, célula de origem, arquitetura, local de origem)
Exemplos:
· Carcinoma epidermoide ou espinocelular (morfologia), (o sufixo oide remete a “semelhante”, ou seja: semelhante a epiderme)
· Adenocarcinoma: origem ou arquitetura glandular
· Adenocarcinoma de células renais (local)
· Outras nomenclaturas
· Tumor maligno pouco diferenciado ou indiferenciado
Para neoplasias malignas que possuem células pouco diferenciadas ou indiferenciadas que não permitem a identificação de sua origem.
Uma neoplasia benigna é composta, células bem diferenciadas, ou seja, bastante parecidas com as células normais, já uma neoplasia maligna pode apresentar tanto células bem diferenciadas como indiferenciadas, além de poder apresentar uma gama de diferenciação intermediária.
· Tumor misto benigno ou maligno (epitelial e mesenquimal)
Essas lesões são constituídas por células que apresentam uma única origem, mas pode seguir diferenciações para outras linhagens, tanto de origem epitelial, quanto mesenquimal.
· Carcinossarcoma
São neoplasias malignas com células epiteliais e mesenquimais, carcinomas e sarcomas.
· Outros termos
· Teratoma
Proliferação de tecidos de mais de uma camada germinativa (células totipotentes). Benigno e maligno. 
Comum em ovários, testículos.
· Hamartoma
Proliferação de células normais e maduras formando massa desorganizada em local nativo, ou seja, onde essas células normalmente estão presentes. 
Algumas vezes um hamartoma vascular só altera a coloração da pele ou da mucosa, mas dependendo da quantidade de vasos sanguineos proliferados, pode haver um aumento de volume. 
É bastante comum nas regiões de cabeça e pescoço.
· Coristoma
Tecido normal ectópico, ou seja, onde normalmente ele não está presente.
Coristoma ósseo na língua.
Fora do seu local de origem.
Características das neoplasias benignas e malignas
· Diferenciação e anaplasia (parênquima)
· Invasão
· Metástase
· Velocidade de crescimento
Fator que tem que ser considerado com cautela. As neoplasias malignas em geral apresentam crescimento rápido, enquanto que a benigna, crescimento lento. Como isso apresenta exceções, ou seja, algumas neoplasias malignas são de crescimento lento e alguns processos benignos são de crescimento rápido.
1. Diferenciação
· Semelhança com a célula normal madura (morfologia e função)
· Benigno: bem diferenciado
· Maligno: bem ou pouco diferenciado
As lesões pouco diferenciadas, além de deixarem de produzir substancias normais das células de origem, (como por exemplo, queratina nos queratinócitos, hormônios tireoidianos em células de tireoide, matriz óssea em células ósseas) podem passar a produzir substancias e hormônios que não são normalmente produzidos nas células de origem.
Nesta fotomicrografia, temos um exemplo de neoplasia benigna, no caso um Lipoma.
Essa neoplasia apresenta células adiposas bastante diferenciadas, bem semelhantes as células maduras de origem.
Carcinoma epidermoide ou espinocelular
Se observa nessas imagens, exemplo de diferenciação em uma neoplasia maligna. O carcinoma epidermoide ou espinoceluar é a neoplasia mais comum na mucosa bucal.
A lesão tem origem no epitélio de revestimento da mucosa. 
Nesta primeira fotomicrografia se vê um epitélio de mucosa bucal que é do tipo estratificado pavimentoso, para que possamos fazer uma comparação com os carcinomas ilustrados.
Já nesta fotomicrografia, há um carcinoma epidermoide ou espinocelular composto por células que lembram as camadas mais superficiais do epitélio estratificado pavimentoso queratinizado, ou seja, tem muitas células, ou ilhas de queratina que são as estruturas circulares (sinalizadas em azul na imagem). Quanto mais semelhante as camadas superficiais do epitélio, mais diferenciada é essa lesão.
Nesta outra fotomicrografia, há células neoplásicas (sinalizadas em azul na imagem) deste carcinoma com aparência bem semelhante com as células da basal, para basal e porção inferior da camada espinhosa. Essa neoplasia é mais indiferenciada do que a apresentada acima, pois suas células apresentam características menos diferenciadas do que essas. Vale ressaltar que a diferenciação das células dos queratinócitos é o queratinócito que produz queratina.
1.1. Anaplasia (desdiferenciação ou perda de diferenciação)
A diferenciação não ocorre.
· Alterações morfológicas e funcionais
· Pleomorfismo celular: Tamanho e forma das células
· Alterações nucleares: 
· hiper cromatismo: núcleo bastante corado, geralmente azul escuro
· pleomorfismo: variação de tamanho e forma
· perda da relação núcleo-citoplasma: numa célula normal, o núcleo e o citoplasma possuem um volume padrão, e a relação entre o volume do núcleo e o volume do citoplasma é constante, no tecido anaplásico, como há uma variação do tamanho, tanto do núcleo, quanto do citoplasma, observa-se essa perda da relação entre volume do núcleo e do citoplasma nessas células. Na célula normal essa relação é de geralmente 1:4, 1:6, enquanto que na célula anaplásica isso pode ser de 1:1
· nucléolos múltiplos ou proeminentes: chamamosde proeminentes nucléolos que embora únicos, são de tamanhos bastante acentuados
· Células bizarras: quando as células apresentam um intenso pleomorfismo celular
· Células tumorais gigantes e multinucleadas
· Mitoses atípicas: é aquela que apresenta dois fusos mitóticos, nessas células observa-se três ou quatro fusos
· Necrose
Epitélio da mucosa bucal
Esse epitélio é do tipo estratificado pavimentoso queratinizado. No caso é uma ortoqueratina (G), e esse epitélio tem características morfológicas distintas em cada camada. A camada basal (B) é constituída por células cubicas, ou seja, células pequenas, redondas, com o citoplasma bastante escasso. À medida que essas células vão se diferenciando e tomando as camadas mais superficiais do epitélio, essas células vão se tornando mais volumosas, alcançando na camada espinhosa um volume maior que as tornam de morfologia poligonal. Mais pra superfície, no caso do epitélio ortoqueratinizado, começa-se a acumular no citoplasma grânulos de querato-hialina, formando a camada granulosa do epitélio. E a camada superficial, chamada de camada de queratina ou camada córnea, apresenta essas células então, no caso de ortoqueratina a perda de núcleo, e a queratina em forma de lâminas. O epitélio estratificado pavimentoso também é chamado escamoso, porque à medida que o queratinócito se diferencia, ele vai se avolumando e na porção mais superficial, estas células se achatam em formas de escamas.
Pleomorfismo celular e nuclear
Observa-se um tecido epitelial, com alterações morfológicas bem evidentes. Se nota de forma significativa, uma variação no tamanho e da forma, tanto das células, quanto dos seus núcleos. Se vê células grandes, células pequenas, células fusiformes, células poligonais (cores relacionas com a marcação na imagem). Ocorre uma variedade de forma celular e o seu núcleo acompanha. Entre outras alterações pode se observar nesta fotomicrografia um pleomorfismo celular e nuclear.
Pleomorfismo celular e nuclear, perda da relação núcleo-citoplasma, células bizarras, hiper cromatismo
Esta fotomicrografia há também um tecido epitelial com alterações morfológicas. Pode se observar pleomorfismo celular e nuclear, ou seja, variação tanto no tamanho, quanto no formato das células. Essas alterações as vezes são bem intensas, formando células chamadas de bizarras. Essas alterações morfológicas, esse pleomorfismo leva a uma perda da relação núcleo-citoplasma, logo se vê células com um núcleo grande em relação ao citoplasma e células com núcleo de tamanha razoavelmente normal, mas com o citoplasma mais avantajado. É possível observar também células com núcleos bem corados, chamados de hiper cromatismo. 
Pleomorfismo celular e nuclear, perda da relação núcleo-citoplasma, hiper cromatismo
Neste tecido epitelial se tem também células com variação de tamanho e forma que é chamado de pleomorfismo. Esta variação é observada tanto na célula como em seu núcleo. Este pleomorfismo leva e uma perda da relação núcleo-citoplasma. E algumas dessas células apresentam hiper cromatismo, ou seja, um aumento da coloração azul observada nos núcleos. Muitas vezes, uma única célula alterada irá apresentar todas essas características. 
Pleomorfismo celular e nuclear, perda da relação núcleo-citoplasma, células bizarras
Células malignas que apresentam pleomorfismo celular e nuclear, com perda da relação do núcleo-citoplasma e células bizarras.
Nucléolos proeminentes
A fotomicrografia apresenta um carcinoma espinocelular com nucléolos proeminentes. Se observa na imagem pontinhos escuros nas células (sinalizados), que na verdade estão dentro do núcleo. Quando há um nucléolo grande chamamos de proeminente e ainda pode haver mais de um.
Aumento no número de mitoses típicas
Não é um sinal de anaplasia, entretanto quando se observa esse aumento, deve-se prestar atenção, principalmente quando se trata de tecido epitelial e quando essas mitoses, mesmo que típicas estão localizadas em camadas supra basais, pois mitoses são esperadas na camada basal e a camada germinativa, que é onde ocorre a divisão celular. Quando a mitose mesmo que típica, ocorre fora da camada basal é uma característica que é necessária atenção.
Mitoses atípicas
Se mostra na imagem mitoses atípicas que podem ser tricolares como a da seta a esquerda, e célula onde não se consegue identificar nenhuma fase da mitose, como a da seta direita.
Células tumorais multinucleadas
Se observa na imagem uma célula tumoral multinucleada (sinalizada na imagem). Se vê vários núcleos, todos alterados, de tamanhos variados e irregulares. Quando essa célula tumoral possui volume avantajado, pode-se chamar de células gigantes tumorais multinucleadas. Prestar atenção para não confundir com “células gigantes multinucleadas” (que são células normais, que na verdade são junções de macrófagos, com função fagocítica), pois o termo “tumoral” é essencial para a identificação, pois são células neoplásicas malignas.
Necrose
Uma característica importante a ser analisada é a presença de necrose. Embora nem toda neoplasia maligna apresente necrose, e nem toda necrose observada é uma lesão neoplásica maligna, ou seja, há necrose em lesões benignas não neoplásicas, como tuberculose por exemplo. Quando há neoplasia e há a presença de necrose nela, é importante para o exame indicativo de malignidade. Então o tecido epitelial é considerado displásico, quando as alterações celulares e a perda de estratificação são observadas.
Neoplasia X Displasia
Displasia é uma proliferação desordenada, mas que não é neoplasia.
Observe a exemplificação da displasia no tecido epitelial. 
Quando as células epiteliais apresentam alterações morfológicas de anaplasia, como as que já foram citadas nas páginas anteriores, e quando esse epitélio apresenta além de células com alterações anaplásicas, perda de estratificação, este tecido pode ser denominado de displásico.
O tecido epitelial da mucosa bucal é do tipo estratificado pavimentoso, ou seja, ele tem camadas que possuem células com morfologias especificas. Quando há uma perda dessas características expiradas para células de cada camada, chama-se perda de estratificação. 
Na pratica se tem células de aspecto de camada basal, ou seja, células cubicas, pequenas, com pouco citoplasma em células de camadas mais superficiais, ou ainda células com características de camada superficial em camadas mais inferiores, como por exemplo, células com queratina no seu interior, que é inspirado na camada superficial, mas não nas camadas como a espinhosa ou células da camada para basal. Quando isso acontece, chama-se perda de estratificação. 
A displasia pode ser classificada como:
· Discreta
· Moderada
· Intensa
Essa gradação é dada de acordo com a quantidade de características dessas alterações e quais camadas estão presentes. 
· Se esta presente no terço inferior do epitélio, chama-se de displasia discreta. 
· Se está no terço médio ou ate a metade do epitélio, chama-se de moderada.
· E se identifica-se como intensa, é quando essas alterações ocorrem em toda a espessura do epitélio.
Ate certo ponto as displasias são reversíveis, principalmente a discreta ou ate as moderadas, quando removido o agente causal, no caso, por exemplo, o consumo de cigarro ou em vermelhão do lábio quando há uma proteção solar, tendo em vista que essas alterações tem como causa a exposição solar, consumo de cigarro e bebida alcoólica que são as mesmas causas do carcinoma (câncer de boca). A neoplasia, entretanto, não é reversível. Quando essa displasia é intensa, chama-se a lesão de carcinoma in situ, ou seja, um carcinoma pré-invasivo, ele se mantém in situ (no lugar onde deveria estar). É uma lesão que antecede o carcinoma espinocelular (invasivo), sendo apenas questão de tempo para a mudança.
2. Invasão
· Benigno
· Crescimento expansivo e localizado
Empurrando os tecidos adjacentes 
· Encapsulado*
· Maligno
· Infiltrativo
 Invadindo, e por consequência destruindo os tecidos adjacentes
· Invasivo
· Destrutivo
· Parcialmente encapsulado
· Pseudoencapsulado
Em neoplasiasque crescem rapidamente, as células neoplásicas empurram o tecido adjacente, fazendo com que ele se condense na periferia, dando a impressão de uma capsula, mas não é, pois uma capsula é constituída por fibras colágenas que são depositadas, que são secretadas por fibroblastos em torno da neoplasia, e nesse caso é um tecido que é empurrado pelo crescimento rápido do tumor. As vezes o tumor maligno tem até uma capsula aparente, clinicamente perceptível, mas no exame microscópico observa-se a invasão de células neoplásicas neste tecido/ nessas capsulas, mostrando que há um crescimento infiltrativo
· Não encapsulado.
*Exceções:
Adenoma pleomórfico de glândula menor; lipoma.
Características clinicas
· Mobilidade
É possível mover a lesão dentro do tecido
· Delimite
Uma lesão bem delimitada
· Plano de clivagem
Na incisão é possível remover a lesão de forma inteira, pois a lesão é isolada do tecido adjacente pela capsula. 
· Recorrência
E quando a lesão é encapsulada ela possui uma baixa recorrência, pois ela ocorre quando a lesão é deixada, não é tirada completamente ou é recidiva. Quando existe uma capsula além do tecido neoplásico estar confinada no interior dessa capsula, o procedimento cirúrgico de remoção é bem facilitado devido a presença desse plano de clivagem, então ocorre com mais certeza a remoção total da lesão, por isso que as lesões encapsuladas tem uma menor taxa de recorrência.
Neoplasia benigna – encapsulada
Neoplasia benigna não encapsulada (sem mobilidade)
Adenoma pleomórfico (neoplasia benigna de glândula salivar)
Lipoma
(neoplasia benigna de tecido adiposo, sem capsula)
Carcinoma adenoide cístico – invasão 
 Exemplo de
Lesão maligna
Invasão carcinomatosa perineural
Lesão maligna
Invasão: tecido epitelial de revestimento
Sendo a neoplasia maligna mais comum em boca o carcinoma espinho celular, é uma rotina para o patologista bucal, analisar o comportamento invasivo de lesões epiteliais para determinar se é um carcinoma espinocelular, ou se ainda é uma lesão displásico ou se ainda é um carcinoma em si. 
E como isso é feito?
Como já dito, o carcinoma espinocelular é uma neoplasia maligna de origem epitelial, e o epitélio de origem é o epitélio de revestimento da mucosa bucal.
Uma neoplasia maligna possui comportamento invasivo, desta forma para que demos a nomenclatura de “Carcinoma espinocelular” após uma analise microscópica da lesão, é necessário que vejamos as células epiteliais alteradas (sinalizado em azul na imagem) ou seja com sinais de anaplasia, invadindo o tecido adjacente (sinalizado em amarelo na imagem) que no caso é o tecido conjuntivo.
Para que essas células deixem o compartimento epitelial e invadam o tecido conjuntivo, é necessário que elas degradem uma estrutura chamada membrana basal, que é uma estrutura que se localiza entre o tecido epitelial e o tecido conjuntivo e separa esses dois compartimentos. Então enquanto as células alteradas estão confinadas ao compartimento epitelial, mantendo integra a membrana basal, essa lesão é denominada de displasia discreta e moderada, intensa ou carcinoma in situ, e somente após o rompimento da membrana basal e a invasão do tecido conjuntivo subjacente é que essa lesão passa a ser denominada Carcinoma espinocelular.
Carcinoma in situ
Uma lesão que apresenta alterações morfológicas intensas ao longo de toda espessura do tecido epitelial, entretanto que ainda apresentam células confinadas ao compartimento epitelial, ou seja, não houve rompimento da membrana basal e invasão dessas células para o tecido conjuntivo para que possa ser então denominada de carcinoma espinocelular.
O carcinoma in situ é um carcinoma pré-invasivo.
Carcinoma espinocelular ou epidermoide
As células alteradas já invadiram o tecido conjuntivo adjacente. 
Nesta outra micrografia, pode-se evidenciar o carcinoma epidermoide, também chamado de espinocelular invadindo o tecido conjuntivo subjacente. Nesta lesão a invasão ainda é inicial.
3. Metástase
Disseminação da neoplasia para locais distantes e separados do tumor primário. Se há presença de metástase, essa neoplasia é maligna.
· Tumor malignoNo exame clínico de um linfonodo, se deve apalpar e verificar sua consistência.
O linfonodo metastático é endurecido, enquanto que o linfonodo inflamatório possui uma consistência mais borrachoide.
Ainda na apalpação é percebido o contorno do linfonodo. O metastático pode possui contornos irregulares, enquanto que o inflamatório possui contorno liso.
Também se observa a mobilidade desse linfonodo. O linfonodo metastático quando já apresenta tumor que proliferou através da capsula do linfonodo, esse linfonodo se infiltra nos tecidos da região e tornam fixos, não se movendo na apalpação, enquanto que o inflamatório é móvel.
E, o linfonodo inflamatório é dolorido, enquanto que o metastático é indolor.
· Invasão ≠ Metástase
· São processos diferentes. Se há um tumor primário, mesmo se estendendo em grandes áreas anatômicas, mas mantendo ligação com o sitio primário, isso é invasão.
· Se o tumor está separado do tumor primário, é denominado metástase. 
Exceção: Ca (carcinoma) basocelular, câncer de pele bem comum em pessoas idosas de pele clara que tomaram bastante sol sem proteção solar, e é uma lesão maligna que invade, tanto que é chamada de “ulcera roedora” por invadir e destruir os tecidos adjacentes à medida que progride, mas que raramente da metástase.
· Regional e à distancia
· Regional quando ocorre em linfonodos que drenam a região.
· E a distância quando ocorre em órgãos locais mais distantes
· Velocidade e tamanho do tumor
· Quanto mais veloz cresce a neoplasia, maior a chance de metástase. 
· E quanto maior o tumor, maior a chance de metástase.
· Variação 
Tumor e hospedeiro
A capacidade metastizar vai depender do tipo de tumor e do hospedeiro.
· Não há padrão HP (tipo, embolo tumoral)
Não é possível observar a neoplasia microscopicamente e revelar se aquele tumor já sofreu metástase, pois apesar de algumas características indicar alguma possibilidade de haver metástase, ela é um processo muito complexo.
Vias de disseminação
· Linfática: carcinoma
Linfonodo aumentado: hiperplasia reativa ou metástase.
Qualquer trauma perto da região da boca, pode levar a um aumento do linfonodo regional.
· Hematogênica: sarcomaO carcinoma ter preferencia de disseminação pela via linfática não quer dizer que ele não possa se disseminar pela via hematogênica, é apenas uma preferência. O mesmo vale para o sarcoma em relação a via linfática.
· Cavidade e superfícies corporais (semeadoura ou implantação): peritônio, pleura, pericárdio
A colocação de fragmentos de tumores nessas superfícies, fazendo com que haja a implantação da neoplasia. É muito comum em alguns canceres de ovário, ter essa metástase por implantação no peritônio.
4. Velocidade de crescimentoMaligno > Benigno
Em geral, as neoplasias malignas apresentam crescimento rápido, enquanto que as neoplasias benignas crescimento lento.
· Grau de diferenciação
Mais diferenciada < menos diferenciada 
As neoplasias malignas crescem rápido, pois esse fator está associado ao grau de diferenciação de suas células, entre outras coisas.
Em geral, as neoplasias malignas apresentam células menos diferenciadas. As células no geral podem se dividir ou diferenciar. 
Quanto mais diferenciadas as células, menos o potencial de proliferação a neoplasia tem. Dessa forma espera-se que as neoplasias malignas por terem células menos diferenciadas, apresentam maior potencial proliferativo, ou seja, maior crescimento tumoral.
· Potencial celular
Algumas células / tumores, crescem rapidamente devido ao potencial particular de suas células.
· Suprimento sanguíneo
Ainda, temos que considerar o suprimento sanguíneo, tendo em vista que as células precisem de oxigenação, nutrientes que advém do suprimento sanguíneo, neoplasias que tem um comprometimento na vascularização, podem ter um crescimento menos acentuado.
· Resposta a hormônios 
Há algumas neoplasias que são hormônio dependentes.Então quando há um suprimento hormonal, essas neoplasias tendem a paralisar seu crescimento ou até involuir.
Exemplos: leio miomas uterinos (quando a mulher entra na menopausa e a taxa de hormônios diminui, fazendo com que a neoplasia paralise ou involua), adenocarcinomas mamários.
Benigno X Maligno
Outras características
· Efeitos gerais:
· Emagrecimento
· FebreMaligno
· Cansaço
· Falta de apetite
· Dor
· UlceraçãoMaligno
· Sangramento
· Necrose
	Característica
	Benigno
	Maligno
	Diferenciação
	Bem
	Bem ou anaplásico
	Modo de crescimento
	Expansivo
	Infiltrativo
	Cápsula
	Comum
	Incomum / pseudocápsula
	Recorrência
	Rara
	Comum
	Metástase
	Ausente
	Comum
	Velocidade de crescimento
	Lenta
	Rápida
	Efeitos gerais
	Incomum
	Comum
	Dor
	Rara
	Comum
	Sangramento, necrose
	Raro
	Comum