Fisiologia - Envelhecimento do Sistema Imunológico

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Thais Alves Fagundes 
IMUNIDADE E ENVELHECIMENTO 
INTRODUÇÃO 
Imunossenescência: envelhecimento natural, fisiológico do sistema imune. 
Diminuição progressiva da reserva funcional do organismo, que ocorre naturalmente em todos os sistemas na 
medida em que eles envelhecem (senescência), provocará limitações também na resposta de defesa, que se 
agravarão em condições de estresse imunológico. 
Modificações do comportamento imunológico decorrentes do envelhecimento reduzirão a capacidade de resposta 
diante de uma infecção, maior vulnerabilidade oncológica e autoimune, além de poder diminuir a resposta às 
vacinas. Isso implica aumento da mortalidade e morbidade por doenças infecciosas, autoimunes e neoplasias. 
FUNÇÃO IMUNE 
 Células envolvidas neste sistema têm origem em uma célula pluripotencial (célula-tronco) que proliferam 
dando origem a duas linhagens: linfoide e mieloide. 
 Sistema imunológico é dependente da capacidade de formar células precursoras. 
o Capacidade de renovação celular diminui com a idade. 
 Linhagem linfoide: composta pelos linfócitos B e T, além das células natural killer (NK). 
 Linhagem mieloide: composta pelos neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos, além das hemácias e dos 
precursores das plaquetas, os megacariócitos. 
Proteção imunológica pode ser didaticamente dividida em dois tipos: 
 IMUNIDADE INATA (INESPECÍFICA) 
 Em contato com o patógeno atua prontamente, porém, de forma inespecífica. 
 Atua por meio de: 
o Barreiras físicas e químicas como a pele 
o Enzimas de superfície de mucosas 
o Proteínas especiais 
o Células com capacidade fagocitária. 
o Proteínas especiais como o complemento. 
 Composta por uma rede celular com diferentes funções: 
o Neutrófilos 
o Monócitos: com alta mobilidade e que darão origem aos macrófagos. 
o Células dendríticas: apresentadoras de antígenos, fundamentais na ponte que fazem entre o 
sistema imune inato e o adquirido. 
o Células NK: com função citotóxica e produtora de citocinas, em resposta a estímulos. 
 Células NK são grandes linfócitos granulares que expressam em sua superfície moléculas 
identificadoras como o CD56 e o CD16. 
 Células NK tem papel na defesa antiviral antes da resposta adaptativa ser iniciada e sem a 
necessidade de sensibilização prévia. 
 Células NK participam da resposta antitumoral pela produção de citocinas pró-inflamatórias 
(interleucinas) como a interferona-γ, a qual ativa macrófagos para a tarefa da fagocitose. 
 Células NK agem sobre a imunidade adaptativa modulando a magnitude e a qualidade de 
sua resposta. 
 Em seu conjunto, funcionarão como a primeira linha na barreira defensiva contra agentes patogênicos. 
Thais Alves Fagundes 
 IMUNIDADE ADQUIRIDA (ESPECÍFICA) 
 Proveniente de exposição a patógenos ao longo da vida, apresenta especificidade e memória. 
o Imunidade de “memória” que lhe permite responder de forma mais rápida e precisa a um patógeno 
específico (imunidade específica). 
 Representada pelos linfócitos T e B e os produtos originados por eles, os anticorpos. 
o Linfócitos T: promovem o ataque célula a célula. 
o Linfócitos B: agem por meio da produção de anticorpos. 
 Resposta imunológica adquirida pode ser dividida em: 
o Resposta imune humoral 
o Resposta imune mediada por célula 
OBS.: divisão entre imunidade inata e adquirida é didática, uma vez que funcionam de forma combinada. 
IMUNIDADE HUMORAL 
 Resposta imune humoral é iniciada pelas imunoglobulinas. 
 Imunoglobulinas são produzidas pela diferenciação do linfócito B em resposta a antígenos. 
IMUNIDADE CELULAR 
 Resposta imune mediada é iniciada por proteínas mediadoras (citocinas). 
 Citocinas são produzidas pela proliferação do linfócito T em resposta à apresentação do antígeno. 
LINFÓCITOS: 
 Após a produção pela medula óssea, os linfócitos são submetidos a um processo de maturação para que 
adquiram suas capacidades particulares. 
Linfócitos B (independentes do timo): amadurecem na própria medula. 
 Por meio de sua própria diferenciação no interior da medula óssea, produzirão anticorpos (imunoglobulinas) 
que protegerão o hospedeiro ao longo da vida. 
 Com base em sua estrutura e função, as imunoglobulinas são divididas em IgA, IgG, IgM, IgD e IgE. 
Linfócito T: seus precursores migram para o timo onde se tornam capazes de iniciar a resposta celular imune quando 
antígenos invadirem o corpo. 
 Linfócitos T são responsáveis pela modulação da resposta imune para prevenir autoimunidade e defesa 
contra o crescimento de tumores. 
 Progressiva involução do timo tem papel importante na imunossenescência. 
 
 
Thais Alves Fagundes 
IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULA E IMUNIDADE HUMORAL 
 Distinção entre imunidade humoral e celular é de certa forma artificial: 
o Porque ambas as células, B e T, podem participar em cada reação. 
o Enquanto as células T são efetoras na resposta imune celular, elas também são necessárias para a 
maior parte da atividade da célula B na resposta imune humoral (anticorpos). 
o Enquanto as células B envolvem a produção de anticorpos, elas podem agir também como células 
apresentadoras de antígenos, na resposta imune celular da célula T. 
 Componentes celulares do sistema imune podem interagir pelo contato célula a célula: 
o Como no caso do linfócito T citotóxico (citolítico). 
o E liberando fatores que podem modular sua atividade (linfócito T auxiliar) por meio de moléculas 
como citocinas e linfócitos B (por meio das imunoglobulinas). 
 Citocinas: proteínas sinalizadoras envolvidas na regulação do sistema imune que são 
ativadas em casos de inflamação (estimulam a proliferação celular, sua migração e iniciam a 
apoptose). 
 Existem ainda células acessórias como os monócitos/macrófagos e células apresentadoras de antígenos: 
o Agem por meio da apresentação ou processamento do antígeno, apresentando-o ao receptor de 
superfície do linfócito T. 
o São estes receptores de superfície que, ao interagir com o antígeno, induzirão o linfócito à ativação. 
 Células expressam proteínas de membrana: 
o Moléculas de superfície (marcadores) funcionam como uma espécie de impressão digital da célula, 
permitindo o reconhecimento. 
o São chamados de CD – cluster of differentiation. 
o Exemplo de marcador da célula T é o CD3 (linhagem). 
o Molécula de superfície CD25 (receptor da interleucina-2) é um marcador de ativação das células T, 
presente apenas quando da ativação da célula T pelo antígeno. 
Imunidade mediada por célula: linfócito T com molécula de superfície CD8 (T citotóxico) ao ser ativado por um 
agente infeccioso, apresentará 3 fases: 
 Expansão; Contração; Memória. 
o Quando a infecção é controlada, a população de linfócitos T CD8+ que havia se expandido sofre 
morte celular (apoptose), iniciando a etapa da contração. 
o Permanecerá, entretanto, uma subpopulação com memória. 
 Linfócito T com molécula de superfície CD4+ (linfócito T auxiliar / helper): 
o Implicado com a função dos macrófagos por meio da ação de interleucinas. 
o Apresentará expansão com menor magnitude e terá uma contração retardada. 
Imunidade humoral: linfócitos B produzem anticorpos que podem se ligar a antígenos ou a produtos de antígenos e 
então ativar uma série de respostas defensivas mediadas por células fagocitárias e outras proteínas. 
 Célula T CD3 reconhece e se liga ao antígeno, quando este é grande para ser processado pelo linfócito B. 
 Depois do reconhecimento: 
o Há a ativação de um processo que envolve transdução intracelular de sinais para o citoplasma e o 
núcleo; isto resulta no avanço da regulação do mRNA para vários componentes receptores e para a 
expressão de novas moléculas na membrana celular, qualificando a célula para a fase efetora. 
 Célula T ativada libera novos fatores de síntese que resultarão em: 
o Expansão do próprio clone de célula T 
o Desenvolvimento de células B que sintetizarão anticorpos. 
 Ocorre um período
de morte celular (apoptose) no qual a maioria das células T ativadas desaparece. 
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Memória imunológica: quando o antígeno é depletado, a rede de anticorpos (memória) já está formada. A resposta 
diminui, deixando expandida uma população de células de memória e imunoglobulinas, produto da estimulação de 
linfócitos B, que agora estão prontas a responder com rapidez no próximo contato com o mesmo antígeno (memória 
imunológica). 
 
O papel do sistema imune é garantir a integridade do organismo, objetivo alcançado pela capacidade de distinguir o 
próprio do não próprio, da alta especificidade e da memória imunológica. Imunidade depende em última instância 
do número de células que podem ser ativadas e do número de células-filhas que podem ser produzidas por esta 
ativação no espaço de tempo entre o período de exposição ao agente agressor e a resolução do processo. 
IMUNOSSENESCÊNCIA 
Imunossenescência: progressivo e fisiológico declínio da reserva funcional que ocorre em todos os sistemas 
biológicos ao longo da vida e também afetará a função imune, corresponde ao envelhecimento imunológico 
traduzido por um conjunto de modificações tanto na resposta inata quanto na adquirida. 
 COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 
NEUTRÓFILOS 
Ação: defesa primária contra fungos e bactérias, e fazem parte das etapas de ativação (liberação de enzimas 
proteolíticas). 
No idoso ocorre (afetados no envelhecimento): 
 ↓ Redução do seu potencial microbicida. 
 ↓ Redução da sua interação com o sistema da imunidade adquirida. 
 ↓ Redução da capacidade fagocitária. 
 ↓ Redução da capacidade quimiotática (imunidade inata). 
o Mais tempo à multiplicação bacteriana. 
o Aumentando o dano tecidual (liberação de enzimas proteolíticas). 
CÉLULAS DENDRÍTICAS 
Ação: relacionam o sistema imune inato com o adquirido, capaz de induzir potente resposta antigênico-específica. 
 Iniciam e amplificam respostas. 
 Estão distribuídas pelo corpo em regiões de contato com o meio externo como pulmões, trato digestivo e 
em extensa rede a qual inclui outras células apresentadoras de antígenos. 
No idoso ocorre: 
 ↓ da eficiência na apresentação do antígeno, o que levará a menor estimulação de linfócitos T. 
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MONÓCITOS/MACRÓFAGOS 
 Componentes de alta mobilidade. 
No idoso ocorre: 
 ↑ Aumento em número. 
 ↓ Redução de sua função (diferenciação). 
CÉLULAS NK 
Ação: importante na defesa viral e oncológica. 
 No idoso ocorre: 
 ↑ Aumento em quantidade. 
 ↓ Redução da capacidade citotóxica, são células killer de menor competência para produção de citocinas. 
o Com o envelhecimento há um aumento, porém, de células killer de menor competência. 
o Células menos eficientes na produção de citocinas (responsáveis pela regulação da resposta imune). 
 IMUNIDADE ADQUIRIDA 
LINFÓCITOS T (imunidade celular) 
No idoso ocorre: 
 ↓ do potencial de reatividade a novos antígenos. 
o Este declínio ocorre por um aumento na proporção das células de memória (que já tiveram contato 
com um antígeno), em relação a células virgens (naíve), que ainda não entraram em contato com um 
antígeno. 
o Resulta na diminuição do potencial de reatividade a novos antígenos. 
 Involução do timo: 
o Redução do número de células T provenientes do timo. 
o Redução de células T com capacidade supressora, células que impediriam a quebra do equilíbrio 
entre estas e as efetoras. 
 Aumenta a chance de fenômenos autoimunes. 
 ↑ Aumento de células T disfuncionais. 
o Prevalência de um linfócito T com fenótipo senescente. 
o Suas células virgens apresentam defeitos funcionais, redução dos telômeros, diminuição na 
produção de interleucina 2, prejuízo na expansão e diferenciação em célula efetora e consequente 
redução na habilidade da resposta antigênica. 
o Sua maior característica é a perda de sua capacidade replicativa. 
 Células de origem fetal ou neonatal são capazes de um número maior de divisões do que as 
células de indivíduos velhos – limite de Hayflick. 
LINFÍCITOS B (imunidade humoral) 
No idoso ocorre: 
 Pouca alteração quantitativa 
 ↓ Redução da capacidade da medula óssea de expansão da população de linfócitos B. 
o Linfócitos são estimulados de forma menos eficiente. 
 ↓ Redução da capacidade de reconhecer novos antígenos. 
o População de linfócitos B de memória cada vez maior e de linfócitos virgens (naïve) cada vez menor. 
Thais Alves Fagundes 
 ↓ Redução da qualidade da função de seus anticorpos. 
o Anticorpos produzidos pelo linfócito B de indivíduos velhos são de baixa afinidade. 
o Reflete em respostas mais baixas às vacinas, menor percentual de eficácia na vacinação quando 
comparados a jovens. 
Declínio na resposta dos anticorpos e a diminuição da afinidade com o antígeno aumentarão o estado de anergia 
(não responsividade ao antígeno). 
 ↑ Aumento de autoanticorpos 
o Aumenta a frequência da autorreatividade. 
o Parece se originar na diminuição do potencial de regulação imune. 
o Geralmente estes autoanticorpos são IgM e IgG de baixa afinidade: 
 Anticorpos de baixa afinidade são pouco específicos e pouco eficientes na eliminação do 
antígeno e apresentam mais reações cruzadas com outros antígenos 
 Anticorpos com alta afinidade são capazes de se ligar mais avidamente, tornando mais 
eficiente a eliminação do antígeno. 
CITOCINAS (proteínas mediadoras da resposta imunológica) 
Ação: proteínas mediadoras da resposta imune, afeta a proliferação, a diferenciação e a morte celular (apoptose). 
Estes mediadores apresentam-se alterados com o envelhecimento. São eles: 
 Interleucinas (IL-1, IL-2 e IL-6) 
 Interferon-γ (IFN-γ) 
 Fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) 
 Fator de crescimento tumoral (TGF) 
INTERLEUCINAS: 
Ação: 
 Ativação dos linfócitos. 
 Indução da divisão de outras células. 
 Cada interleucina atua sobre um grupo específico de células que expressam receptores adequados para elas. 
No idoso ocorre: 
 ↓ Redução da produção interleucina-2 (IL-2). 
o IL-2: fator de crescimento para linfócito T, logo ele estará diminuído. 
 ↓ Redução da expressão de receptor para IL-2 nas células. 
o Mobilização do cálcio e a ativação para a progressão do ciclo celular estão modificadas nas células. 
 Algumas células podem não liberar interleucina-2 e interferona-γ adequadamente após a ativação, elas 
liberam outros fatores, mais do que os liberados por células de indivíduos jovens, como: 
o TNF-α, com propriedades inflamatórias 
o Interleucina-1 
o Interleucina-6 
 Relacionada com distúrbios inflamatórios crônicos. 
 Ocorre perda da função celular, modificação na habilidade em responder aos eventos de ativação e 
modificações da resposta aos eventos desta ativação. 
 
Thais Alves Fagundes 
INFLAMM-AGING 
 Estado inflamatório prolongado de baixa intensidade. 
 Produção de mediadores inflamatórios e sua consequente estimulação antigênica prolongada podem dar 
origem a uma situação de cronicicidade inflamatória de baixo grau (inflamm-aging). 
 Carga antigênica crônica formada por antígenos não eficientemente inativados e por restos celulares não 
completamente eliminados poderá estar envolvida na estimulação imunológica continuada e contribuir para 
a patogênese de doenças crônico-degenerativas. 
 Estas alterações que estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias, proteases, quimiocinas, entre 
outros, são conhecidas como fenótipo secretor relacionado à senescência, que pode ser benéfico ou 
deletério, dependendo do momento no qual ele é desencadeado e por quanto tempo é mantido. 
o É o resultado da ativação de macrófagos e linfócitos T dirigidos contra vírus comuns. 
o Trata-se de um desequilíbrio entre os agentes inflamatórios e a rede anti-inflamatória (pleiotropia 
antagônica), aumentando a morbidade. 
 
Impacto do envelhecimento na relação entre imunidade inata e adquirida: 
 
CÉLULAS NK E LONGEVIDADE 
 Altos níveis de citotoxicidade
das células NK – relacionados à longevidade e o envelhecimento saudável. 
 Baixos níveis funcionais de citotoxicidade das células NK – a sociados ao aumento da morbidade e 
mortalidade por infecções, má resposta a vacinação contra a gripe e aterosclerose. 
 
Thais Alves Fagundes 
PAPEL NEUROENDÓCRINO 
 Estresse afeta o sistema imunológico pela ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e o eixo simpático-
adrenal-medular que, por sua vez, influenciarão o sistema imunológico. 
 Aumento do cortisol encontrado após trauma físico está associado a uma diminuição da produção de 
superóxido pelos neutrófilos e aumento do risco de infecção. 
 Com o envelhecimento, condições estressantes emocionais (perdas, insegurança) ou físicas (traumas, 
doenças), ativarão os caminhos que poderão levar o eixo medular à depressão crônica, diminuindo a 
resposta imune. 
 
COMORBIDADES 
Comorbidades que prejudicam a resposta imune: desnutrição, pobreza, poluição, depressão, tabagismo, drogas 
(corticoides), doença mental, diabetes mellitus, álcool, fatores genéticos, doenças consumptivas. 
ENVELHECIMENTO DO SISTEMA IMUNE E CORRELAÇÕES CLÍNICAS 
DOENÇAS AUTO-IMUNE 
 Aumento de auto-anticorpos (IgM, IgG de baixa afinidade). 
 Diminuição da especificidade e resposta. 
 Aumento das reações cruzadas. 
 Esses fatores predispõem aos fenômenos auto-imunes. 
INFECCÇÕES 
 Diminuição da proporção CD4/CD8. 
 Diminuição dos receptores e da produção de IL-2. 
 Diminuição da capacidade de reagir a novos antígenos. 
NEOPLASIAS 
 Diminuição do número de NK nos órgãos e aumento de NK circulante. 
 Disfunção das células NK, que secretam menos IFN-γ. 
 Esses fatores contribuem para o aumento da vulnerabilidade a doenças neoplásicas. 
DOENÇAS CRÔNICO-DEGENERATIVAS 
 Aumento dos mediadores inflamatórios circulantes (proteína C reativa, IL-6, fibrinogênio). 
Thais Alves Fagundes 
RESPOSTA FEBRIL NO IDOSO 
 Regulação do termostato hipotalâmico é alterada no envelhecimento. 
 Idosos apresentam temperaturas basais mais baixas do que os jovens, logo, mesmo diante de infecções 
podem não apresentar febre. 
Pirógenos: 
 São citocinas que causam febre. 
 São produzidos normalmente quando há infecção. 
 Devido à disfunção hipotalâmica, há uma lentificação e uma diminuição da resposta a esses pirógenos. 
 Resultado: o idoso não desenvolve febre 
o Apesar de ter um aumento de IL-6 e TNF-α com o envelhecimento. 
o Esses fatores não sensibilizam o termostato hipotalâmico. 
VACINAS 
INFLUENZA (trivalente) 
Esquema de vacinação: 
 Dose única anual, preferencialmente antes do início do outono. 
Contraindicação específica: 
 Pacientes com alergia grave relacionada ao ovo de galinha e seus derivados. 
 Paciente com histórico de Síndrome de Guillain Barré. 
PNEUMOCÓCICAS 
Esquema de vacinação: 
 Iniciar com dose única de VPC13 
 Dois meses depois: uma dose de VPP23 
 Cinco anos após a primeira: uma segunda dose de VPP23 
TRÍPLICE BACTERIANA (difteria, tétano e coqueluche) 
Esquema de vacinação: 
 Idosos previamente vacinados: reforço a cada 10 anos. 
 Idosos nunca vacinados: 
o Uma dose de dTpa 
o 2 meses depois, uma dose de dT 
o 4-8 meses depois, uma dose de dT 
HEPATITE B 
Esquema de vacinação: 
 Primeira dose. 
 1 mês depois, segunda dose. 
 6 meses após a primeira, terceira dose. 
Thais Alves Fagundes 
FEBRE AMARELA 
 Aplicada apenas em áreas endêmicas. 
Esquema de vacinação: 
 Dose anual para residentes de áreas endêmicas. 
 Dose única para indivíduos que pretendem viajar para esses locais. 
CONTRA-INDICAÇÕES GERAIS ÀS VACINAS 
 Doença febril aguda. 
 Pacientes com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação: risco de sangramento pela via de 
administração da vacina (intramuscular). 
o Nesses casos, a via subcutânea deve ser considerada. 
 Indivíduos com história de reação anafilática à dose anterior da vacina. 
 Alergia a algum de seus componentes. 
OBS.: todas as vacinas de rotina podem ser aplicadas simultaneamente.