Pancreatite Aguda

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Milenna Cristina - SOI IV1
APG 19- “Pedras no caminho”
01-Revisar a morfofisiologia da pâncreas e vias biliares.
O pâncreas é um órgão relativamente pequeno que pesa no adulto cerca de 100 gramas e mede cerca de 15 cm. Situa-se em condições normais na porção superior do abdômen, abaixo do estômago e é interligado por um canal ao duodeno; é dividido em partes denominadas: cabeça, corpo e cauda. Este órgão é classificado como uma glândula anfícrina, por possuir uma porção exócrina e outra endócrina, que fazem parte do sistema digestório humano.
A porção do pâncreas que exerce função exócrina é responsável pela síntese do suco pancreático, que contém enzimas que atuam na digestão de carboidratos (amilase pancreático), lipídios (lípase pancreática) e proteínas (proteases: quimiotripsina e carboxipeptidase).
A porção do pâncreas que desempenha uma função hormonal ou endócrina é formada pelas Ilhotas de Langerhans, que se constituem por dois tipos de células: as betas, responsáveis pela produção de insulina, e as células alfa, que produzem o glucagon. Ambos os hormônios são responsáveis pela manutenção de níveis ideais de glicose no sangue, ambos com efeitos contrários, diminuindo e aumentando respectivamente os valores da glicose no sangue.
· Função biliar
A vesícula biliar é um órgão muscular que está localizado próximo ao fígado e atua no sistema digestório. Sua principal função é armazenar a bile, que é produzida pelo fígado. Ela auxilia na digestão no processo de dissolução e aproveitamento da gordura ingerida, estimulando a secreção de colecistoquinina (CCK) e neutralizando os ácidos até chegar ao intestino
A anatomia da vesícula da biliar apresenta formato semelhante a uma pera, podendo medir entre 7 e 10 cm de comprimento.Apresenta cor verde escuro devido a bile que ela armazena, aproximadamente 50 ml. 
Seus principais componentes são água, bicarbonato de sódio, sais biliares, pigmentos, gorduras, sais inorgânicos e colesterol.
A vesícula biliar está conectada ao fígado e ao duodeno pelo trato biliar, apresentando ainda ductos hepáticos direito e esquerdo, cístico e colédoco.  Estima-se que a vesícula possa armazenar, em média, de 30 ml a 50 ml de bile.
A bile produzida pelo fígado percorre o ducto hepático, passa pelo intestino e se encontra com o ducto císticos oriundo da vesícula biliar. O encontro desses dois ductos formam o ducto colédoco, que desemboca no duodeno. O fígado secreta bile continuamente, mas os esfíncteres no final do ducto colédoco e na ampola hepatopancreática são fechados quando a bile não é necessária para a digestão. Nesses momentos, a bile retorna pelo ducto cístico e entra na vesícula biliar para ser armazenada. Quando o quimo gorduroso de uma refeição entra no duodeno, a parede muscular da vesícula biliar contrai em resposta ao hormônio colecistoquinina, que é liberado pelas células enteroendócrinas do duodeno. Os esfíncteres no final do sistema de ductos relaxam e a bile é expelida da vesícula biliar através do ducto cístico até o ducto colédoco, entrando no duodeno. No duodeno, quando o bolo alimentar chega é provocado um estímulo na vesícula biliar, que se contrai e libera a bile, facilitando a digestão.
 02- Compreender a fisiopatologia e manifestações clínicas da pancreatite aguda por cálculo. 
A pancreatite aguda é caracterizada como uma doença inflamatória decorrente da ativação anormal de enzimas pancreáticas e liberação de uma série de mediadores inflamatórios, atingindo, além do pâncreas, os tecidos peripancreáticos, podendo inclusive afetar outros órgãos. É considerada a doença pancreática mais comum em crianças e adultos.
Após o Simpósio de Atlanta (1992), passaram a serem aceitas duas apresentações clínicas de pancreatite aguda: leve (intersticial) ou grave (necrosante). Na forma branda (a grande maioria dos casos), as manifestações cursam com mínima repercussão sistêmica, que melhora com a reposição de líquidos e eletrólitos. Por outro lado, na forma grave, além das complicações locais, há falência de órgãos e sistemas distantes, o que, geralmente, não responde às medidas iniciais.
· Epidemiologia
A pancreatite aguda é relativamente comum, com incidência anual de 10-20 pessoas por cada 100.000 no Ocidente. Cerca de 80% dos casos são atribuídos à doença do trato biliar ou ao alcoolismo
A pancreatite aguda é a causa mais comum de hospitalização por condição gastrointestinal nos Estados Unidos. A incidência dessa doença tem aumentado por conta da utilização mais ampla de exames séricos e radiológicos, o que possibilita mais diagnósticos, além da incidência aumentada de cálculos biliares (uma das causas da pancreatite aguda) devido à epidemia de obesidade. O risco de desenvolver essa doença é 4 vezes maior em pacientes de 25 a 75 anos, de 2 a 3 vezes maior na população negra nos Estados Unidos, e 2 vezes maior caso o sujeito tenha uma adiposidade abdominal aumentada, mas sem ter o índice de massa corporal alterado.
· Etiologia
Os cálculos biliares 
Causam aproximadamente 40% dos casos de pancreatite aguda. Os cálculos biliares são depósitos de material sólido na vesícula biliar. Esses cálculos às vezes se movem para dentro do ducto que a vesícula biliar compartilha com o pâncreas (chamado de ducto colédoco) e causam a sua obstrução.
Normalmente, o pâncreas secreta suco pancreático através do ducto pancreático na primeira parte do intestino delgado (duodeno). Esse suco pancreático contém enzimas digestivas que ajudam a digerir os alimentos. Se um cálculo biliar ficar preso no esfíncter de Oddi causando edemas (a abertura por onde o ducto pancreático libera seu conteúdo no duodeno) o suco pancreático para de fluir e pode ter um refluxo e a obstrução. Normalmente, a obstrução é temporária e causa um dano limitado, que é rapidamente reparado. Contudo, se a obstrução persistir, as enzimas se acumulam no pâncreas e começam a digerir as células do pâncreas, provocando uma inflamação grave.
A pancreatite por cálculos biliares é rara na gravidez e ocorre mais comumente no 3º trimestre.
O risco de desenvolver pancreatite aguda em pacientes com cálculos biliares é maior em homens; no entanto, a incidência de pancreatite por cálculo biliar é maior em mulheres devido a uma maior prevalência de cálculos biliares
Álcool
O álcool causa aproximadamente 30% dos casos de pancreatite aguda. O risco de desenvolver pancreatite aumenta com o aumento da quantidade de álcool consumido (quatro a sete bebidas por dia para homens e três ou mais bebidas por dia para mulheres). No entanto, menos de 10% das pessoas que frequentemente consomem álcool apresentam pancreatite aguda, o que sugere que outros fatores desencadeantes são necessários para o surgimento da pancreatite.
O mecanismo que faz com que o consumo de álcool cause a pancreatite não é completamente compreendido. Uma teoria é que o álcool é convertido em substâncias químicas tóxicas no pâncreas, que causam danos. Outra teoria é que o álcool pode causar o entupimento dos pequenos ductos no pâncreas, que liberam seu conteúdo no ducto pancreático, o que por fim causa a pancreatite aguda.
O álcool pode atuar aumentando a síntese de enzimas pelas células acinares pancreáticas para sintetizar as enzimas digestivas e lisossomais que são consideradas responsáveis pela pancreatite aguda ou super-sensibilização dos ácinos à colecistocinina. No entanto, o mecanismo exato da lesão pancreática, os fatores genéticos e ambientais que influenciam o desenvolvimento da pancreatite em pacientes com transtorno do uso de álcool.
Outras causas
Em algumas pessoas, a pancreatite aguda é hereditária. Foram identificadas mutações genéticas que predispõem as pessoas a desenvolverem pancreatite aguda. Pessoas com fibrose cística ou que possuem os genes da doença têm maior risco de desenvolver tanto a pancreatite aguda como a pancreatite crônica.
Muitos medicamentos podem irritar o pâncreas. Normalmente, a inflamação melhora quando os medicamentos são interrompidos.
· Isquemia causada por trombose vascular, embolia, vasculite ou choque. 
· Trauma contusoe iatrogênico durante cirurgia ou endoscopia.
· Vírus podem causar pancreatite, que costuma ser de curta duração.
Hipertrigliceridemia  -  Concentrações séricas de triglicerídeos acima de 1000 mg / dL (11 mmol / L) podem precipitar ataques de pancreatite aguda, embora níveis mais baixos também possam contribuir para a gravidade. A hipertrigliceridemia pode ser responsável por 1 a 14 por cento dos casos de pancreatite aguda. Os distúrbios primários (genéticos) e secundários (adquiridos) do metabolismo das lipoproteínas estão associados à pancreatite induzida por hipertrigliceridemia. As causas adquiridas de hipertrigliceridemia incluem obesidade, diabetes mellitus, hipotireoidismo, gravidez e medicamentos (por exemplo, terapia com estrogênio)
Risco genético  -  Pacientes com risco genético de pancreatite podem apresentar pancreatite aguda recorrente ou pancreatite infantil sem causa conhecida e, eventualmente, evoluir para pancreatite crônica. Mutações de ganho de função no gene PRSS1 , que codifica o tripsinogênio catiônico, resulta em uma forma de pancreatite hereditária autossômica dominante. Mutações no gene CFTR foram associadas a uma pancreatite hereditária autossômica recessiva.
Medicamentos  - A  pancreatite devido a medicamentos é rara (<5 por cento). O prognóstico da pancreatite induzida por medicamentos é geralmente excelente e a mortalidade é baixa 
Lesão do ducto pancreático  -  Trauma contuso ou penetrante pode danificar o pâncreas, entretanto, essas lesões são incomuns devido à localização retroperitoneal do pâncreas 
Hipercalcemia  - A  hipercalcemia de qualquer causa pode levar à pancreatite aguda, mas a incidência é baixa. Os mecanismos propostos incluem deposição de cálcio no ducto pancreático e ativação de cálcio do tripsinogênio dentro do parênquima pancreático
· Fisiopatologia
A patogênese da pancreatite aguda é multifatorial. Os principais eventos incluem a ativação intracelular de zimogênios (precursores enzimáticos inativos), liberação de citocinas inflamatórias e comprometimento vascular
O pâncreas tem uma função endócrina e exócrina. A exócrina tem a função de produzir e armazenar enzimas digestivas sendo que a maioria está na forma inativa, e quando são liberadas do sistema gastrointestinal no duodeno são ativadas. A principal enzima do pâncreas é o tripsinogênio que se transforma em tripsina, que ativa o restante das enzimas. Essas enzimas são ativadas no duodeno, e quando a pessoa tem a pancreatite por cálculo essas enzimas vão ser ativadas no próprio parênquima pancreático. 
Pelo fato da vesícula e o pâncreas partilharem uma drenagem comum no duodeno, a obstrução provocada por um cálculo biliar pode impedir o normal fluxo das enzimas pancreáticas. Esses pequenos cálculos biliares que obstruem a porção terminal do colédoco (ducto que transporta a bile) acabam interrompendo o fluxo das secreções pancreáticas. Essa obstrução provoca processo inflamatório intenso e aumento da glândula por causa do edema, ou seja, do acúmulo de líquido em seu interior.
O que provoca também uma autodigestação do pâncreas e uma profunda resposta inflamatória sistêmica.
O mecanismo primário e crucial para a ocorrência da pancreatite aguda é a conversão patológica do tripsinogênio em tripsina, cuja expressão intra-acinar causa indução de morte celular e inflamação no tecido pancreático. Isso resulta na liberação de enzimas pancreáticas ativas na corrente sanguínea e estimulação da produção de citocinas inflamatórias por neutrófilos, macrófagos e linfócitos. A liberação dessas citocinas e do fator de necrose tumoral alfa dos macrófagos desencadeia uma cascata inflamatória que leva à síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS). A SIRS pode evoluir para síndrome de dificuldade respiratória aguda e síndrome de disfunção multiorgânica. 
A tripsina ativa a proelástase em elástase e a elastáse vai degradar os vasos sanguíneos contribuindo para a formação de microtrombos e hemorragia que ativam citocinas, fatores de coagulação e plasmina, levando a edema, inflamação, trombose e hemorragia dentro da glândula.
As alterações básicas nos casos de pancreatite aguda são (1) vazamento microvascular, o que causa edema, (2) esteatonecrose causada por lipases, (3) reação inflamatória aguda, (4) destruição proteolítica do parênquima pancreático e (5) destruição dos vasos sanguíneos, o que acarreta hemorragia intersticial.
Teoria centrada na tripsina 
A resposta dos ácinos pancreáticos à ativação do tripsinogênio parece ser a rápida indução da morte celular, e essa pode ser uma resposta primariamente protetora. No entanto, quando esta resposta protetora é superada, como na pancreatite aguda induzida por caeruleína, a morte celular resultante da ativação prematura de tripsinogênio é responsável pela lesão pancreática precoce durante a pancreatite aguda. A conversão patológica de tripsinogênio em tripsina pode ser desencadeada por três fatores: (1) alteração da homeostase do cálcio, (2) co-localização de lisossomos e zimogênios e (3) alteração do pH. 
Respostas inflamatórias 
Evidências emergentes apontam para a ativação precoce e sustentada da sinalização inflamatória nas células acinares, que é responsável pela intensa resposta inflamatória local e sistêmica observada na pancreatite aguda. A via do fator nuclear kappa B (NF-kB) é a via de sinalização inflamatória mais bem descrita nas células acinares pancreáticas. A cascata inflamatória é iniciada nas células acinares por ativação de NF- kB antes que a resposta imune inata se estabeleça. Citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-α) possuem um papel central na progressão da pancreatite aguda. São produzidas predominantemente por macrófagos, linfócitos e fibroblastos ativados. 
· TNF-α e IL-1β são as citocinas de primeira ordem, que aumentam a resposta inflamatória ativando macrófagos e regulam a liberação de outros mediadores inflamatórios (IL-6,IL-8, MIF, etc) . 
Os neutrófilos são as primeiras células respondentes recrutadas para o local da lesão e contribuem para a ativação do tripsinogênio e progressão para a pancreatite aguda grave. A lesão do tecido associada à ativação imune inata e a infiltração rápida de neutrófilos geralmente são seguidas pelo recrutamento de macrófagos. Neutrófilos e macrófagos desempenham um papel duplo na inflamação e estimulam o reparo para permitir o processo de cicatrização após lesão; contudo, quando esse equilíbrio intrincado não é alcançado, a inflamação contínua com neutrófilos que liberam interferon γ pode levar ao recrutamento de macrófagos pró-inflamatórios que prejudicam a regeneração pancreática e promovem a desdiferenciação do epitélio pancreático. Na pancreatite aguda leve, a resposta inflamatória é local e autolimitada, enquanto que na pancreatite aguda severa (SAP) desenvolve-se inflamação sistêmica excessiva.
Comprometimento vascular 
A pancreatite aguda severa está associada ao comprometimento precoce do fluxo sanguíneo pancreático. Na PA leve, o fluxo sanguíneo capilar pancreático aumenta; no entanto, a SAP está associada a uma redução inicial significativa no fluxo sanguíneo capilar, com estase capilar completa observada em quase 40% dos capilares pancreáticos. Diversas substâncias vasoativas têm sido associadas ao comprometimento microcirculatório da PA, incluindo óxido nítrico, bradicinina, endotelinas e fator ativador de plaquetas (PAF). O papel do óxido nítrico na PA ainda é controverso e tem sido extensivamente revisado em outros lugares. Desarranjos microcirculatórios são responsáveis pela diminuição da oxigenação do tecido pancreático e dano tecidual, e a gravidade do distúrbio microvascular está positivamente associada à mortalidade. Na pancreatite aguda necrosante humana de várias etiologias, os desarranjos microcirculatórios foram confirmados por estudos histopatológicos revelando trombose intravascular microcirculatória, estase intravascular e descamação endotelial, bem como edema parenquimatoso do pâncreas, refletindo assim o aumento da permeabilidade microvascular precedendo o desenvolvimentode necrose pancreática. As alterações microcirculatórias na SAP precoce não se limitam ao pâncreas, mas estão também bem documentadas em outros órgãos, como cólon e íleo, fígado, pulmões, rins, coração e cérebro.
Distúrbios da hemostasia 
Na pancreatite aguda experimental e humana, foram relatadas anormalidades em todos os aspectos da hemostasia: diminuição do número de plaquetas e aumento da ativação plaquetária na fase inicial da doença, concentrações plasmáticas de fator tecidual aumentadas, diminuição gradual dos níveis de protrombina, fibrinogênio e fator X, e tempos prolongados de coagulação (tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada e tempo de trombina), concentrações diminuídas de anticoagulantes naturais, especialmente proteína C e antitrombina, além da atividade do ativador do plasminogênio tecidual (tPA) e do PAI-1 aumentada.
 Outros mecanismos contribuintes
 Autofagia prejudicada , está associada a um desequilíbrio entre a catepsina L, que degrada o tripsinogênio e a tripsina, e a catepsina B, que converte o tripsinogênio em tripsina. Resultado: acúmulo intra-acinar de tripsina ativa.
 Estresse oxidativo agora é reconhecido como um mediador chave, não apenas nos eventos iniciais intra-acinar, mas também nas respostas inflamatórias sistêmicas. O estresse oxidativo parece ter um duplo papel na lesão pancreática. 
Disfunção mitocondrial oode induzir morte celular por necrose (devido à perda crítica de ATP) ou apoptose (devido lesão mitocondrial com liberação do citocromo C).
· Manifestações clínicas
Dor abdominal é a principal manifestação da pancreatite aguda. Sua gravidade varia de moderada e desconfortável a severa e incapacitante. A suspeita de pancreatite aguda é comprovada principalmente pela presença de elevados níveis plasmáticos de amilase e lipase, e pela exclusão de outras causas de dor abdominal
Quase todas as pessoas com pancreatite aguda sentem uma dor intensa na região superior do abdômen. A dor se irradia para as costas em aproximadamente 50% das pessoas. Quando a pancreatite aguda é causada por cálculos biliares, a dor costuma começar subitamente e alcança a sua intensidade máxima em minutos. Quando a pancreatite é causada pelo consumo de álcool, a dor costuma aparecer depois de alguns dias. Independentemente da causa, a dor permanece constante e intensa, tem caráter penetrante e pode persistir por vários dias.
• A dor pode ser acentuada e tornar-se constante (só no abdome) ou pode irradiar para as costas e outras áreas; 
• A dor também pode ser súbita e intensa ou começar como uma dor fraca que piora quando é ingerido o alimento.
A distensão da cápsula pancreática também pode produzir náusea e vômitos. Dor abdominal crescente, irritação peritoneal e desequilíbrio eletrolítico (especialmente hipocalemia) podem causar um íleo paralítico com distensão abdominal marcante. Se a mobilidade gástrica for inibida e o esfincter gastresofágico estiver relaxado, pode haver vômito. Tanto intestino delgado quanto grosso frequentemente se dilatam durante um ataque agudo
Quase dois terços dos pacientes com pancreatite aguda desenvolvem febre. O mecanismo fisiopatológico responsável pela febre envolve lesão tecidual extensa, inflamação e necrose, e a liberação de pirogênios endógenos, principalmente IL-1, a partir de leucócitos polimorfonucleares para a circulação. Na maioria dos casos de pancreatite aguda, a febre não indica uma infecção bacteriana. Contudo, febre persistente além do quarto ou quinto dia de doença - ou picos de temperatura de 40°C ou mais - pode significar o desenvolvimento de complicações infecciosas como coleções líquidas peripancreáticas infectadas, necrose pancreática infectada ou colangite ascendente.
Tossir, movimentar-se vigorosamente e respirar fundo são ações que podem piorar a dor. Sentar-se com as costas retas e inclinar-se para frente pode trazer algum alívio. A maioria das pessoas sente náuseas e vomita, às vezes até ao ponto de terem contrações secas (ânsia de vômito sem produzir vômito algum). Muitas vezes, mesmo grandes doses de um analgésico opiáceo injetável não aliviam completamente a dor.
Em geral, a dor localizase na região epigástrica ou periumbilical e pode irradiar para o dorso, o tórax ou a região do flanco. As alterações do exame físico são variadas e incluem febre, taquicardia, hipotensão, hipersensibilidade grave à palpação do abdome, angústia respiratória e distensão abdominal. 
• Abdome distendido e sensível • Náuseas, • Vômitos, 
• Febre, • Pulso rápido. 
Casos graves podem causar desidratação e queda da pressão sanguínea. O coração, pulmões ou rins podem falhar. Se ocorrer hemorragia no pâncreas, existe o risco de levar ao choque hipovolêmico e algumas vezes seguir-se até mesmo de morte.
Os marcadores comprovados de doença grave são valores laboratoriais que refletem a resposta inflamatória (p. ex., proteína C reativa); sistemas de classificação que avaliam a inflamação ou a falência de órgãos; e resultados dos exames de imagem. 
As manifestações clínicas como sede, débito urinário reduzido, taquicardia crescente, taquipneia, hipoxemia, agitação, confusão mental, nível crescente de hematócrito e inexistência de melhora dos sintomas nas primeiras 48 h são sinais indicativos de doença grave.
Um distúrbio importante associado à pancreatite aguda é perda de grande volume de líquidos para os espaços retroperitoneal e peripancreáticos e a cavidade abdominal.
A oligúria está presente nas situações de maior gravidade, decorrendo da hipovolemia, desidratação, hipotensão e da acção dos mediadores inflamatórios a nível renal.
 
 
Milenna
Cristina
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SOI
IV
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