Metabolismo do Glicogênio e Gliconeogênese

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Exercício AT19: Metabolismo do Glicogênio; Gliconeogênese
Quais são as três reações essencialmente irreversíveis da glicólise que precisam ser substituídas por outras reações na gliconeogênese? 
conversão de glicose a glicose 6-fosfato pela hexocinase 
fosforilação da frutose 6-fosfato a frutose 1,6-bisfosfato pela fosfofrutocinase I 
conversão do fosfoenolpiruvato a piruvato pela piruvato cinase 
Qual o papel da frutose 2,6-bisfosfato na regulação destas duas vias? 
inibe a desfosforilação de frutose 1,6-bisfosfato a frutose 6-fosfato pela frutose 1,6-bisfosfatase na gliconeogênese 
estimula a fosforilação da frutose 6-fosfato a frutose 1,6-bisfosfato  pela fosfofrutocinase I 
  
Qual é o hormônio que estimula a degradação do glicogênio no músculo? E no fígado? 
R.: epinefrina (adrenalina) no músculo e glucagon no fígado. 
O piruvato e o ATP são os produtos finais da glicólise.  Em células musculares em atividade mecânica muito intensa (acima da capacidae respiratória do indivíduo) o piruvato é convertido a lactato.  O lactato é transportado pelo sangue ao fígado onde é reciclado a glicose, pela gliconeogênese, a qual é transportada de volta ao músculo para produção de mais ATP. Por quê o músculo não exporta piruvato, o qual também poderia ser transformado em glicose? 
R.: É vantajoso para o músculo transformar piruvato em lactato para que o NAD+ consumido na glicólise (transformado em NADH na desidrogenação de 2 moléculas de gliceraldeído 3-fosfato) possa ser regenerado, permitindo a continuidade da glicólise mesmo na insuficiência de O2 
Por quê a biossíntese de glicose é tão crucial para mamíferos? 
A biossíntese de glicose é uma necessidade absoluta em mamíferos porque o sistema nervoso, os eritrócitos, testículos, medula renal e tecidos embrionários tem como única fonte de energia a glicose.  O cérebro humano sozinho consome cerca de 120 g de glicose diariamente. 
Como podem tanto a glicólise quanto a gliconeogênese serem processos irreversíveis na célula? 
Tanto em um processo quanto no outro, há 3 reações essencialmente irreversíveis por terem um 
Compare as equações globais para a glicólise e gliconeogênese. Qual a necessidade do alto custo energético para a ocorrência da gliconeogênese? 
glicólise: glicose + 2 ADP + 2Pi + 2NAD+ ---> 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2H+ + 2 H2O 
gliconeogênese: 2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP +2 NADH + 4 H2O ---> GLICOSE + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2H+ 
Muito do alto custo da gliconeogênese é necessário para garantir a sua irreversibilidade: em condições intracelulares, a variação de energia livre da glicólise é de cerca de -63kJ/mol, e da gliconeogênese é de -16kJ/mol, o que torna ambos os processos essencialmente irreversíveis. 
Qual a contribuição da oxidação dos ácidos graxos para a gliconeogênese? 
Os animais não conseguem transformar lípides em açúcares, mas as plantas e alguns microrganismos o fazem, convertendo a acetil-CoA (da β-oxidação dos ácidos graxos) à glicose.  Isso é muito importante na germinação de sementes, por exemplo.  Em plantas a acetil-CoA é convertida a succinato no ciclo do glioxilato (nos glioxissomos), o succinato passa para a matriz mitocondrial onde é convertido pelo TCA a oxaloacetato, que passa ao citossol onde, pela gliconeogênese, é transformado a frutose 6-fosfato, precursor da sacarose. 
Qual a ação do glucagon nos níveis sanguíneos da glicose? 
Quando os níveis sanguíneos da glicose caem, o glucagon sinaliza ao fígado para que este produza e libere mais glicose para a corrente circulatória.  Uma das fontes de glicose no fígado são os reservatórios de glicogênio, e outra é a gliconeogênese. 
O que impele a reação catalizada pela UDP-glicose pirofosforilase para diante? 
Essa reação, da síntese de glicogênio, é: Glicose 1-fosfato + UTP ---> UDP-glicose + PPi 
O que impele essa reação é a rápida hidrólise do pirofosfato a fosfato inorgânico, catalisada pela pirofosfatase inorgânica, com 
A glicogenina permanece imersa na partícula de glicogênio que ajudou a formar.  Como isso difere do destino da maioria das enzimas? 
A maioria das enzimas se desliga do produto formado pela ação catalítica. A glicogenina (proteína-tirosina-glicosiltransferase) funciona ao mesmo tempo como enzima e como primer, permanecendo covalentemente ligada à extremidade redutora da molécula de glicogênio que vai sendo estendida pela glicogênio sintetase. 
Compare os mecanismos de regulação da glicogênio sintetase e da glicogênio fosforilase.  Quais são os papéis do glucagon, adrenalina (epinefrina) e insulina nestes mecanismos?  Quais são controles alostéricos e quais são controles covalentes? 
A glicogênio fosforilase (GF) acelera o desmonte do glicogênio, liberando glicose 1-fosfato para a produção de energia; a glicogênio sintetase (GS) acelera a síntese de glicogênio quando há pequena demanda por energia e grande disponibilidade de glicose.  Ambas as enzimas ocorrem em duas formas, uma ativa, outra inativa, dependendo de estarem ou não fosforiladas, da seguinte maneira: 
	Enzima
	Fosfato?
	Atividade
	Enzima p/ modificação covalente
	GF a
	sim
	ativa
	fosforilase a fosfatase
	GF b
	não
	inativa
	fosforilase b cinase
	GS a
	sim
	menos ativa
	proteínas cinases
	GS b
	não
	ativa
	fosfoproteína fosfatase
Epinefrina (adrenalina): agindo principalmente no músculo, via receptores da membrana citoplasmática e cAMP, estimula a ativação da glicogênio fosforilase, resultando em maior degradação do glicogênio:
 
Glucagon: agindo principalmente no fígado, tem ação semelhante à da adrenalina, favorecendo a degradação do glicogênio:
A adrenalina e o glucagon também regulam a concentração de frutose 2,6-bisfosfato e, portanto, o balanço entre a glicólise e a gliconeogênese.
Insulina: a insulina é liberada pelo pâncreas quando a concentração de glicose sanguínea aumenta.  A insulina estimula a incorporação de glicose a glicogênio e aumenta a glicólise e o TCA, no músculo e no fígado.
Controles covalentes: são os casos em que ocorre fosforilação/defosforilação de enzimas, ativando-as/inativando-as.
Controles alostéricos: Os controles alostéricos são aqueles que envolvem a ligação de um metabólito ao sítio regulatório de uma enzima, como por exemplo a ligação de Ca2+ (o sinalizador para a contração muscular) à fosforilase b cinase (inativa), ativando-a (transformando-a em fosforilase a); o AMP, abundante no músculo em atividade, liga-se e ativa a fosforilase.  Quando os níveis de ATP estão elevados, o ATP bloqueia o sítio alostérico ao qual se liga o AMP, inativando a fosforilase. Também a glucose exerce efeito alostérico, por exemplo sobre a glicogênio fosforilase, facilitando a sua desfosforilação e, portanto, inativação.