vitamina K

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Vitamina K* 
J o h n W. S utti e 
Estrutura química e nomenclatura . . . . . . . . . . . • . . . . . 305 
Fontes e utilização da vitamina K . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 
Análise, composição dos alimentos 
e biodisponibilidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 
Absorção e transporte da vitamina K . . . . . . . . . . . . . . . . 307 
Utilização de menaquinonas originárias 
do intestino grosso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 
Proteínas dependentes de vitamina K . . . . . . . . . . . . . . 308 
Proteínas plasmáticas envolvidas na hemostasia . . . . . . . 308 
Proteínas encontradas em tecidos calcificados . . . . . . . . . 308 
Outras proteínas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 
Função bioquímica da vitamina K . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 
Carboxilase dependente de vitamina K . . . . . . . . . . . . . . 309 
Vitamina K epóxido redutase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 
Síntese e função da menaquinona-4 . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 2 
Consequências da deficiência d e vitamina K . . . . . . . . . 312 
Terapia anticoagulante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 2 
Doença hemorrágica do recém-nascido . . . . . . . . . . . . . . 3 1 3 
Deficiências em adultos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 3 
Função n a saúde do esqueleto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 3 
Proteína Gla d a matriz e calcificação vascular . . . . . . . 3 1 4 
Necessidades nutricionais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 4 
A vitamina K foi descoberta em 1929, por Henrik Dam, l 
quando ele notou que pintinhos que ingeriam dietas cujo 
colesterol havia sido extraído por solventes não polares 
desenvolveram hemorragias subdural ou muscular e que o 
sangue retirado desses animais havia se coagulado lentamen­
te. Outros pesquisadores também conduziram estudos sobre 
episódios hemorrágicos em experimentos em animais2 com 
dietas alteradas no conteúdo de lipídeo e, em 1935, Dam3 
propôs a existência de um novo fator lipossolúvel, a vitami­
na K. Durante o final da década de 1930, os pesquisadores 
determinaram que a menadiona, 2-metil-1,4-naftoquinona. 
*Abreviaturas: AI, ingestão adequada; ApoE, apolipoproteína; DRI, 
ingestão dietética de referência; EAR, necessidade média estimada; 
Gla, ácido y-carboxiglutâmico; GRP, proteína rica em Gla; HCo3-, 
bicarbonato; INR, razão normalizada internacional; K"" constante de 
Michaelis-Menten; MGP, proteína Gla da matriz; MK: menaquinona; 
OC, osteocalcina; PT, tempo de protrombina; RDA, ingestão dietética 
recomendada; ucOC, osteocalcina pouco y-carboxilada; VKDB, 
sangramento por deficiência de vitamina K; VKORCI, subunidade I do 
complexo ep6xi-redutase de vitamina K-. 
tinha atividade de vitamina K, e a vitamina foi isolada da 
alfafa na forma de um óleo amarelo. Essa fórmula, vitamina 
Ki. foi caracterizada como 2-metil-3-fitil-l,4-naftoquinona4 
e foi sintetizada pelo grupo de Doisy na Universidade de St. 
Louis. O grupo de Doisy também isolou uma forma da vita­
mina a partir de alimento à base de peixe pútrido, chamada 
vitamina Kz e que continha uma cadeia lateral de poliprenil 
insaturado na posição 3 do anel naftoquinona. Os primeiros 
pesquisadores reconheceram que a atividade da vitamina K 
de algumas fontes de vitamina, como o alimento à base de 
peixe pútrido, resultava da síntese bacteriana, e também nota­
ram que vários vitâmeros diferentes da série K2 tinham cadeia 
do grupo poliprenil de diferentes comprimentos na posição 3. 
No momento em que a vitamina K foi isolada e caracteri­
zada, as únicas proteínas plasmáticas conhecidas envolvidas na 
coagulação do sangue eram a protrombina e o fibrinogênio. 
Dam et al.5 isolaram uma fração de protrombina bruta a par­
tir do plasma de frango e demonstraram que a sua atividade 
diminuía quando a fração era obtida de frangos com deficiência 
de vitamina K. A condição hemorrágica resultante da icterícia 
obstrutiva ou de problemas biliares também mostrou ser decor­
rente da má utilização de vitamina K, sendo que esses episódios 
de sangramento eram, no início, especificamente atribuídos à 
falta de protrombina Um entendimento real da formação do 
trombo e dos vários fatores solúveis e celulares envolvidos na 
regulação da geração de trombina a partir da protrombina não 
começou até meados da década de 1950. Assim que os fatores 
VIl, IX e X foram descobertos, por meio dos estudos de pacien­
tes com distúrbios de coagulação, mostrou-se a dependência 
de vitamina K para a sua síntese. Por um tempo considerável, 
esses três fatores e a protrombina eram as únicas proteínas cuja 
necessidade de vitamina K para a sua síntese era conhecida. 
Estrutura química e nomenclatura 
O termo vitamina K é utilizado como uma descrição gené­
rica de 2-metil-1,4-naftoquinona (menadiona ou vitamina 
K3), e todos os derivados deste composto que exibem ati­
vidade anti-hemorrágica em animais que são nutridos com 
uma dieta deficiente em vitamina K (Fig. 20.1). A princi­
pal fonte dietética de vitamina K são os vegetais, em geral 
chamados de vitamina K i. preferencialmente chamados de 
filoquinona (USP fitonadiona). O composto 2-metil-3-far­
nesilgeranilgeranil-1,4-naftoquinona, isolado pela primeira 
vez a partir de alimento à base de peixe pútrido, é um em 
305 
306 Pa rte 1 • Componentes específicos da d ieta 
o o 
o 
Filoquinona 
o 
Menaquinona-9 Figura 20.1 Estruturas dos compos­
tos ativos da vitamina K. A filoquino­
na (vitamina K1) sintetizada em plan­
tas é a forma dietética principal de 
vitamina K. A menaquinona-9 é uma 
forma proeminente de uma série de 
menaquinonas (vitamina K2). produzi­
da por bactérias intestinais, e a mena­
diona (vitamina K3) é um composto 
sintético que pode ser convertido em 
menaquinona-4 pelos tecidos animais. 
o o 
O) 
o 
Menaquinona-4 Menadiona 
uma série de compostos da vitamina K com cadeias laterais 
insaturadas chamadas multiprenilmenaquinonas, as quais são 
produzidas por um pequeno número de bactérias anaeróbias 
e estão presentes em grandes quantidades no intestino gros­
so. Essa menaquinona (MK) em particular tem sete unida­
des isoprenoides, ou 35 carbonos na cadeia lateral, e já foi 
denominada vitamina K2, porém este termo atualmente é 
utilizado para descrever qualquer vitâmero com uma cadeia 
lateral insaturada, e esse composto seria identificado como 
MK-7. Vitaminas da série MK com até 13 grupos prenil têm 
sido identificadas, mas as formas predominantes encontradas 
no intestino são MK-7 até MK-9. O MK-4 (2-metil-3-gera­
nilgeranil-1,4-naftoquinona) pode ser formado em tecidos 
animais por alquilação da menadiona6 e é a forma tecidual 
biologicamente ativa da vitamina, utilizada quando a mena­
diona é empregada como a forma dietética da vitamina K 
Fontes e utilização da vitamina K 
Análise, composição dos alimentos 
e biodisponibilidade 
Procedimentos padronizados adequados para a análise do 
conteúdo de vitamina K dos alimentos estão disponíveis no 
momento,7 e têm sido obtidos valores suficientes para fornecer 
uma estimativa razoável da ingestão dietética da vitamina (Tab. 
20.1 ). Em geral, os alimentos com alto conteúdo de filoquinona 
são os vegetais folhosos verdes. Aqueles que fornecem quan­
tidades substanciais da vitamina para a maioria da população 
são espinafre {380 µ.g/100 g), brócolis (180 µ.g/100 g) e alface 
americana (35 µ.g/100 g). Gorduras e óleos também contri­
buem para a ingestão diária de vitamina K de muitas pessoas. 
O conteúdo de filoquinona dos óleos varia consideravel­
mente, sendo o óleo de soja (190 µ.g/100 g) e o de canola (130 
µ.g/100 g) fontes muito ricas e o óleo de milho (3 µ.g/100 g), 
uma muito pobre. A fonte de gordura ou óleo tem impor­
tante influência no conteúdo de vitamina K de margarinas e 
de alimentos preparados com um alto conteúdo de gordura. 
O processo de hidrogenação para conversão de óleo vegetal 
emmargarina sólida ou manteiga converte algumas das filo­
quinonas a 2:3' -di-hidrofiloquinona com uma cadeia lateral 
- Concentrações de filoquinona de 
alimentos comunsª 
Item alimentar 119/100 g Item alimentar 
Vegetais Gorduras e óleos 
Couve 440 óleo de soja 
Espinafre 380 Óleo de canola 
Saladas verdes 315 Óleo de semente de algodão 
Brócolis 180 Azeite 
Couve-de-bruxelas 1n Margarina 
Repolho 145 Manteiga 
Alface repolhuda 122 Óleo de milho 
Aspargo 60 
Quiabo 40 
Alface americana 35 Alimentos preparados 
Vagem 33 Molhos para salada 
Ervilha 24 Salada de repolho cru 
Pepino 20 Maionese 
Couve-flor 20 Macarrão com came 
Cenouras 10 Muffins 
Tomates 6 Rosquinhas 
Batatas Batata chips 
Torta de maçã 
Fontes de proteína Batatas fritas 
Soja seca 47 Macarrão com queijo 
Lentilha seca 22 Lasanha 
Fígado 5 Pizza 
Ovos 2 Hambúrguer 
Carne fresca < 1 Cachorro-quente 
Peixe fresco < 1 Feijão cozido 
Leite integral < 1 Pão 
"Valores médios. 
IJg/100 g 
193 
127 
60 
55 
42 
7 
3 
100 
80 
41 
31 
25 
10 
15 
11 
5 
5 
5 
4 
4 
3 
3 
3 
Modificado de Food and Nutrition Board, lnstitute oi Medicine. Dietary Reference 
lntakes for Vitamin A. Vitamin K. Arsenic, Boron, Chromium, Copper. lodine, lron, 
Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington DC: 
National Academy Press, 2001. 
completamente saturada. A atividade biológica desta forma 
da vitamina é menor do que aquela da filoquinona, mas não 
foi determinada exatamente. Pesquisadores encontraram 
que a ingestão desta forma da vitamina pela população dos 
Estados Unidos é de 20 a 25% da ingestão de filoquinona.8 
A biodisponibilidade da filoquinona de vários alimentos 
em humanos tem sido difícil de avaliar. Estudos iniciais com­
pararam o aumento da filoquinona no plasma a partir do con-
sumo de vegetais verdes com filoquinona pura. Esses estudos 
limitados sugeriram que a biodisponibilidade de filoquinona 
proveniente de várias fontes vegetais não deve ser considerada 
maior que 15 a 20% daquela filoquinona consumida como 
suplemento. A disponibilidade de filoquinona a partir de óleos 
vegetais adicionada ao óleo de milho era cerca de duas vezes 
maior do que a de brócolis. O uso de isótopos estáveis clas­
sificados por filoquinona deveria resultar em medições mais 
precisas de bioatividade.9-11 Esses achados demonstram que a 
composição da refeição é um fator importante.12 
Alguns alimentos, especialmente queijos, contêm uma 
quantidade significativa (50 a 70 µg/100 g) de MK de cadeia 
longa, e um produto da soja fermentada, nato, que é consu­
mido principalmente no mercado japonês, com aproximada­
mente 1.000 µg/100 g de MK-7. Alguns dados indicam que a 
absorção de MK de cadeia longa pode ser substancialmente 
superior à de filoquinona a partir de vegetais verdes.13 
Absorção e transporte da vitamina K 
A filoquinona, forma dietética predominante da vitamina, 
é absorvida do intestino por meio do sistema linfático, I4 e a 
absorção é reduzida em pacientes com insuficiência biliar ou 
em várias síndromes de má absorção. A filoquinona no plasma 
é predominantemente carregada pela fração de lipoproteína 
rica em triglicérides que tem lipoproteínas de densidade muito 
baixa e remanescentes de quilomícrons, embora quantidades 
significativas estejam localizadas em frações de lipoproteína de 
alta e baixa densidades.Is Demonstrou-se que a concentração 
de filoquinona plasmática em uma população fisiologicamente 
normal tem uma média de cerca de 1,0 nmoVL (-0,45 ng/mL), 
com uma ampla variação nos valores de 0,3 a 2,6 nmoVL. I6 
Como era de se esperar dessa via de transporte, as concentra­
ções de filoquinona plasmática são fortemente correlacionadas 
com os rúveis de lipídeos plasmáticos.17 
A principal via de entrada da ftloquinona nos tecidos 
parece ser por meio da depuração dos remanescentes de 
quilomícrons pelos receptores de apolipoproteína E (ApoE). 
Descobriu-se que o polimorfismo da ApoE influencia as 
concentrações de ftloquinona plasmática no jejum. Esta 
resposta está correlacionada com a depuração hepática dos 
remanescentes de quilomícron da circulação, com o ApoE2 
apresentando a taxa de remoção mais devagar. Is A secreção 
de ftloquinona pelo fígado e o processo do movimento da 
vitamina nos órgãos ainda não foram compreendidos. 
O estoque total de filoquinona do corpo humano é muito 
pequeno, e a renovação é rápida. Um pico de circulação de 
concentração de filoquinona após absorção tem mostrado ser 
rapidamente diminuída (meia-vida - 15 minutos), seguido 
por uma diminuição mais lenta (meia-vida - 2,5 horas).10 
Embora a quantia total de vitamina K seja relativamente 
alta, MK de cadeia longa, mais do que a filoquinona, são 
a maior fonte de vitamina no fígado.2 Dados baseados nas 
biópsias do fígado de pacientes alimentados com dieta pobre 
em vitamina K antes da cirurgia indicaram que cerca de dois 
terços da filoquinona hepática foram perdidos em 3 dias.I9 
Essas descobertas são consistentes com um pequeno estoque 
Capítulo 20 • Vitamina K 307 
de filoquinona que se renova muito rapidamente. A grande 
quantidade de MK no fígado, entretanto, se renova em uma 
velocidade muito mais baixa. 
As fezes são a principal via de excreção dos metabólitos 
de filoquinona, e muito pouca vitamina não metabolizada é 
excretada. Atualmente, faltam muitos detalhes sobre a trans­
formação metabólica da vitamina; no entanto, pesquisado­
res mostraram que as cadeias laterais da ftloquinona e da 
MK-4 foram reduzidas a sete ou cinco átomos, produzindo 
um grupo ácido carboxílico na extremidade.14,20. Esses 5C e 
7 C-agliconas, que são os principais metabólitos da filoquino­
na, são excretados pela urina em concentrações que são rela­
cionadas à ingestão da vitarnina.21 Estudos também mostram 
que os glucorinídeos de menadiona são excretados na urina 
em uma quantidade positivamente relacionada à filoquino­
na. 22 O mecanismo pelo qual a menadiona é elevada a partir 
de várias fontes de vitamina K ou seus metabólitos é des­
conhecido. Evidências indicam que existem inúmeros meta­
bólitos não identificados, e o tratamento de pacientes com 
anticoagulante oral varfarina, que resulta em uma conversão 
substancial do estoque corporal de filoquinona a filoquinona­
-2,3-epóxido, também leva à geração de novos metabólitos. 
Utilização de menaquinonas originárias 
do intestino grosso 
Sabe-se há muito tempo que o intestino humano contém 
quantidades substanciais de vitamina K na forma de cadeias 
longas de MK. Relativamente poucas das bactérias que com­
preendem a flora intestinal normal são os principais produtores 
de MK. No entanto, as anaeróbias obrigatórias do grupo das 
Bacteroides fragilis, Eubacterium, Propionibacterium e Arachnia 
são produtoras, assim como os organismos anaeróbios faculta­
tivos, tais como Escherichia coli. A quantidade de vitamina K 
no intestino pode ser relativamente grande, e as quantidades 
encontradas no conteúdo total do trato intestinal provenientes 
de cinco pacientes submetidos à colonoscopia variaram de 0,3 
a 5,1 mg,23 sendo MK-9 e MK-10 os principais contribuintes. 
Essas quantidades são consideravelmente maiores do que a 
necessidade dietética diária da vitamina, que corresponde a 
menos de 100 µg/dia. As MK de cadeia longa, principalmente 
MK-6, MK-7, MK-10 e MK-11, estão presentes em níveis muito 
baixos no plasma, mas foram encontradas no fígado humano 
em níveis que excedem a concentração de filoquinona. 24 
Uma principal questão ainda permanece sobre como esses 
compostos muito lipofílicos, que estão presentes como consti­
tuintes das membranas bacterianas, são absorvidos pelo intes­
tino grosso. Poucas evidências a respeito da via de absorção e 
transporte dessas vitaminas para o fígado estão disporúveis. 
A deficiência de vitamina K em seres humanos adultos, 
caracterizada por hipoprotrombinemia responsiva à vitami­
na K, é uma condição muito rara, e vários relatos de casos 
de hipoprotrombinemia induzida por antibióticos são cita­
dos como evidência daimportância das MK bacterianas. 
Historicamente, admitiu-se que essas hipoprotrombinemias 
induzidas por antibióticos resultam da redução na síntese 
de MK por organismos do intestino,25 com a suposição fun-
308 P a rte 1 • Compon entes espe cífi cos da d ieta 
damental de que as MK são importantes para satisfazer pelo 
menos uma porção da necessidade humana normal de vita­
mina K. Entretanto, em quase todos esses relatos de casos, 
faltam evidências da redução da síntese de MK na presença 
de tratamento por antibióticos, e as próprias drogas podem 
ter influenciado no controle hemostático. A dificuldade em 
produzir uma deficiência clinicamente significativa (aumento 
do tempo de protrombina - PT), por restrição dietética em 
seres humanos, e a conhecida e rápida renovação do esto­
que corporal de filoquinona sugerem fortemente que as MK 
contribuem para uma manutenção do estado de vitamina K 
adequado, 24 porém a magnitude da contribuição não pode 
ser determinada com os dados disponíveis. 
Proteínas dependentes de vitamina K 
Proteínas plasmáticas envolvidas na hemostasia 
A protrombina, que é o zimogênio circulante da trombina 
pró-coagulante, foi a primeira proteína cuja dependência de 
vitamina K para sua síntese foi demonstrada. Ela também 
foi a primeira proteína que mostrou conter resíduos de ácido 
'Y-carboxiglutâmico (Gla). Os fatores de coagulação plasmá­
ticos VII, IX e X foram todos, no início, identificados, porque 
suas atividades estavam reduzidas no plasma de um paciente 
com um distúrbio hemorrágico hereditário26 e, posterior­
mente, apresentou-se que esses fatores dependem da vita­
mina K1 para a sua síntese. Até a metade da década de 1970, 
esses quatro "fatores de coagulação dependentes de vitamina 
K" eram as únicas proteínas conhecidas por precisarem dessa 
vitamina para a sua síntese. 
Uma série complexa de eventos (Fig. 20.2), que leva à 
geração de trombina por ativação proteolítica de zimogênios 
de protease,27•28 é essencial para homeostasia. Os fatores de 
coagulação dependentes de vitamina K estão envolvidos nes­
ses eventos de ativação e propagação por meio de complexos 
associados à membrana, uns com os outros e com proteínas 
acessórias. Todas essas proteínas incluem alguns resíduos de 
Gla e seu domínio Gla de amina terminal é muito homólogo, 
com 10 a 13 resíduos em cada, essencialmente na mesma 
posição como na protrombina. 
Além das proteínas dependentes de vitamina K clássicas, 
mais três proteínas plasmáticas contendo Gla com homologia 
similar foram descobertas. As proteínas C e S estão envolvi­
das na inativação do fator V iniciada por trombina e, portan -
to, têm um papel mais anticoagulante do que pró-coagulante 
na hemostasia normal.29 Além dos aproximados 40 resíduos 
do domínio Gla, as proteínas dependentes de vitamina K têm 
outras características comuns. O domínio Gla da protrom­
bina é seguido por dois domínios "kringle': que são também 
encontrados no plasminogênio, e um domínio de serina 
protease. Os fatores VII, IX e X e a proteína C contêm dois 
domínios de fator de crescimento epiderma! e um de serina 
protease, enquanto a proteína S possui quatro domínios de 
fator de crescimento epiderma!, mas não é uma serina pro­
tease. A função da sétima proteína plasmática contendo Gla 
(proteína Z), que não é um zimogênio protease, demonstrou 
Fator tecidual 
PL Ca2+ 
Ca2+ 
Fibrinogênio --- Flbrlna 
� � 
Figura 20.2 Fatores de coagulação dependentes de vitamina K envol­
vidos na coagulação sanguínea. Os pró-coagulantes dependentes de 
vitamina K (protrombina, fatores VII, IX, X) circulam como zimogênios 
da serina protease até serem convertidos em suas formas ativas ("a" 
subscrito). A iniciação desse processo ocorre quando um dano vascular 
expõe o fator tecidual ao sangue (via extrínseca). O produto da ativa­
ção de um fator pode ativar um segundo zimogênio, e esse efeito 
cascata resulta em uma rápida ativação da protrombina em trombina e 
a posterior conversão de fibrinogênio solúvel em coágulo de fibrina 
insolúvel. Alguns dos passos nessa ativação envolvem uma protease 
ativa, um segundo substrato de proteína dependente de vitamina K e 
um cofator de proteína plasmática (clrculos) adicional para formar uma 
associação mediada por cálcio (Ca2+) com uma superfície de fosfolipí­
dio (PL). A formação do fator X ativado também pode ocorrer por meio 
de ativação da trombina do fator XI e, posteriormente, do fator IX (via 
intrínseca). As duas outras proteínas dependentes de vitamina K parti­
cipam no controle hemostático como anticoagulantes, e não como 
pró-coagulantes. A proteína C é ativada pela trombina (fator lla) na 
presença de uma proteína da célula endotelial chamada trombomodu­
lina (TM). A proteína e ativada funciona em um complexo com a pro­
teína S para inativar Va e Vllla e limitar a formação de coágulo. 
ter uma função anticoagulante sob algumas condições.30 Por 
ter um papel crítico na hemostasia, essas proteínas têm sido 
estudadas extensivamente. O cDNA e a organização genô­
mica de cada uma delas estão bem documentados, e muitas 
variantes genéticas dessas proteínas têm sido identificadas 
como fatores de risco em distúrbios de coagulação.31 
Proteínas encontradas em tecidos calcificados 
A primeira proteína dependente de vitamina K contendo Gla, 
que não estava localizada no plasma, foi isolada do osso.32.33 Essa 
proteína de 49 resíduos com três resíduos de Gla foi chamada de 
osteocalcina (OC) ou proteína Gla do osso (BGP), e tinha pouca 
homologia estrutural com as proteínas plasmáticas dependentes 
de vitamina K Embora a OC seja a segunda proteína mais abun­
dante no osso, sua função ainda não foi claramente definida. 
Ratos mantidos em um protocolo de tratamento anticoagulan­
te e administração de vitamina K para prevenir problemas de 
sangramento desenvolveram fusão da placa de crescimento da 
t:füia proximal. 34 Por isso, a OC parece estar envolvida de algu­
ma forma no controle da mineralização tecidual ou renovação 
esquelética, mas foi mostrado que camundongos de gene OC 
knockout produzem preferencialmente ossos mais densos do 
que um defeito na formação dos ossos.35 
A OC produzida no osso aparece no plasma em concen­
trações altas em crianças e aproxima-se dos níveis adultos na 
puberdade. As concentrações de OC são mais altas na doença 
de Paget e em outras condições de rápida renovação do osso. O 
osso também possui uma segunda proteína de baixo peso mole­
cular (resíduo 79) com cinco resíduos de Gla isolados do osso, 
chamada proteína Gla da matriz (MGP). Esta proteína tem 
uma relação estrutural com a OC, mas também está presente 
em outros tecidos e é sintetizada na cartilagem e em outros 
tecidos moles.37 Tem sido difícil estudar a proteína em razão 
de sua natureza hidrofóbica, insolubilidade relativa e tendência 
a agregar. Assim como a OC, detalhes de seu papel fisiológi­
co não estão claros, mas, em estudos com camundongos de 
MGP knockout, a calcificação espontânea das artérias e carti­
lagem resultou em morte.38 A calcificação arterial foi também 
demonstrada em modelos de ratos tratados com varfarina. 39 
Mais recentemente, foram identificadas outras proteínas 
dependentes de vitamina K, associadas ao tecido calcificado. 
Embora faltem evidências para sustentar uma função especí­
fica em tecidos calcificados, a proteína plasmática, proteína S, 
que é produzida no fígado, também é sintetizada pelas células 
ósseas. A proteína rica em Gla (GRP), a proteína mais exten­
sivamente carboxilatada conhecida,40 foi inicialmente encon­
trada em cartilagem de esturjão e foi, a seguir, demostrada ser 
expressa e acumulada no tecido mole de ratos e humanos. 
Embora o papel metabólico desta proteína não tenha sido 
estabelecido, ela parece desempenhar um papel na calcificação 
do tecido conjuntivo.41 Uma proteína expressa por células de 
estroma mesenquimal, periostina, demonstrou conter quatro 
domínios fascilin-like ricos em Gla.42 Seu papel não é conhe­
cido, e ratos sem periostina são manifestadamentenormais ao 
nascer, mas gravemente retardados no crescimento.43 
Outras proteínas 
Descobriu-se que números limitados de outras proteínas 
de mamíferos têm resíduos de Gla e, portanto, dependem da 
vitamina K para a sua síntese. Uma delas é o Gas 6, um ligante 
para a tirosina quinase Axl,44 que parece ser um fator de cresci­
mento para células mesangiais e epiteliais. Duas proteínas Gla 
ricas em prolina (PRGP- 1, PRGP-2) foram descobertas como 
proteínas integrais da membrana, com um domínio amina ter­
minal extracelular rico em resíduos de Gla.45 Posteriormente, 
dois outros membros dessa família de proteína Gla transmem-
Ca pítu lo 20 • Vitamina K 309 
brana (TMG-3 e TMG-4) foram clonados.46 As especificidades 
do papel desses receptores da superfície celular ainda não são 
conhecidas. As proteínas dependentes de vitamina K não são 
restritas aos vertebrados, e muitos peptídeos de venenos tóxi­
cos secretados pelo caracol marinho Conus são ricos em resí­
duos de Gla. 47 Proteínas dependentes de vitamina K também 
têm sido encontradas no veneno de cobras,48 e a carboxilase 
tem sido clonada de vários vertebrados, do caracol Conus, um 
tunicado e da Drosophila.49 A forte homologia da sequência 
da enzima carboxilase desses sistemas filogenéticos sugere que 
essa modificação pós-translacional do ácido glutâmico tem 
origem evolucionária remota, e numerosas proteínas depen­
dentes de vitamina K ainda serão descobertas. 
Função bioquímica da vitamina K 
Aproximadamente 40 anos se passaram entre a descober­
ta da vitamina K e a determinação, começando na década 
de 1960, do seu papel metabólico. Teorias recentes de que a 
vitamina K controlava a produção de proteínas específicas 
no nível transcripcional não foram provadas. Anormalidades 
nos tempos de coagulação em pacientes anticoagulados 
sugeriram que uma forma inativa de protrombina circu­
lante, porém imunoquimicamente semelhante, chamada de 
"protrombina anormal': estava presente em concentrações 
maiores no plasma desses pacientes. 
A caracterização de urna protrombina anormal isolada do 
plasma de vacas alimentadas com anticoagulante dicumarol 
levou diretamente a um entendimento do papel metabólico da 
vitamina K Essa proteína não tinha o local específico de ligação 
do cálcio presente na protrombina normal e não demonstrou 
uma associação dependente de cálcio com superficies de fosfoli­
pídios, carregadas negativamente, conhecidas por serem essen­
ciais para a ativação da protrombina. Peptídeos ácidos foram 
obtidos por digestão enzimática proteolitica da protrombina e, 
posteriormente, notou-se que continham Gla, um aminoácido 
ácido que não tinha sido reconhecido anteriormente.50•51 Os 
resíduos de Gla não puderam ser obtidos por proteólise da pro­
trombina anormal Posteriormente, apresentou-se que os dez 
resíduos de ácido glutâmico, nos primeiros 42 resíduos de pro­
trombina bovina, são pós-translacionalmente -y-carboxilados 
para formar esses grupos cálcio-ligantes efetivos. 
Carboxilase dependente de vitamina K 
A descoberta dos resíduos de Gla na protrombina levou à 
constatação de que preparações microssomais do fígado de 
rato em estado natural continham uma atividade enzimática 
( carboxilase dependente de vitamina K), a qual promovia uma 
incorporação dependente de vitamina K de bicarbonato 14C 
(H14C03-) em precursores endógenos de proteínas dependen­
tes de vitamina K presentes nessas preparações.52 Peptídeos 
pequenos com sequências de Glu-Glu adjacente, tais como 
Phe-Leu-Glu-Glu-Val, eram substratos para a enzima, e foram 
usados para estudar as propriedades dessa carboxilase rara. 
Essa fração rnicrossomal rugosa do fígado teve uma atividade 
carboxilase altamente melhorada, e o evento de carbox.ilação 
310 Pa rte 1 • Componentes específicos d a d ieta 
foi localizado no lado luminal do retículo endoplasmático 
rugoso. A reação de carboxilação dependente de vitamina K 
não precisa do trifosfato de adenosina, e a energia para acionar 
essa reação de carboxilação é derivada da oxidação da forma 
reduzida, hidronaftoquinona, da vitamina K (vitamina KH2) 
pelo 02 para formar a vitamina K-2,3-epóxido (Fig. 20.3). 
A falta de necessidades definidas de biotina e de estudos 
sobre a necessidade de C02/HC03- (dióxido/bicarbonato) indi­
cam que a espécie ativa na reação de carboxilação é preferen­
cialmente o C02. quando comparado com o HC03-. Estudos 
da especificidade do substrato no local de ligação da vitamina 
K da enzima têm mostrado que, embora algumas diferenças na 
atividade biológica possam ser medidas, a filoquinona, MK-4, 
e as formas intestinais predominantes da vitamina, MK-6 e 
MK-8, são substratos efetivos. A síntese e a análise de um gran­
de (constante de Michaelis-Menten - Km) número de substratos 
de peptídeo de baixo peso molecular da enzima não consegui­
ram revelar qualquer sequência rara ao redor do resíduo de Glu 
necessária como um sinal para a carboxilação. 
Somente algumas das proteínas secretadas pelo fígado 
para o plasma são dependentes de vitamina K, portanto um 
mecanismo eficiente para o reconhecimento dos precursores 
das proteínas dependentes de vitamina K é um pré-requisito 
essencial a fim de uma carboxilação eficiente. A clonagem de 
proteínas dependentes de vitamina K revelou que os produtos 
de seu gene primário contêm um domínio muito homólogo 
W:"' / OH 
Vitamina KH2 Glu 
/ 
entre as aminas terminais da proteína madura e a sequência 
sinalizada, que direciona o polipeptídio até a via secretória. 
Essa região do propeptídeo parece ser tanto um sítio de anco­
ragem ou reconhecimento para a enzima, 53 como um modu­
lador da atividade da enzima, diminuindo o Km aparente do 
substrato de sítio Glu. 54 Todas as proteínas dependentes de 
vitamina K incluem uma sequência de aproximadamente 18 
resíduos, que é clivada antes da secreção da proteína. 
Embora as afinidades de ligação carboxilase dos pro­
peptídeos para diversas proteínas sejam significativamente 
diferentes,55 os propeptídeos são necessários a fim de uma 
carboxilação eficiente. O papel da vitamina K na reação geral 
catalisada pela enzima é abstrair o hidrogênio no carbono 
'Y do resíduo glutamil para permitir o ataque do C02 nessa 
posição. A associação entre a formação de epóxido, a for­
mação de Gla e a quebra da ligação -y-C-H foi estudada, e a 
eficiência da reação, definida como a razão entre os resíduos 
de Gla formados e as ligações -y-C-H quebradas, não depen­
dia das concentrações de substrato de Glu e aproximou-se da 
unidade em altas concentrações de C02.56 
A identificação de uma forma química intermediária da 
vitamina K que pudesse ser suficientemente fundamental 
para abstrair o hidrogênio 'Y do resíduo glutamil foi pri­
meiramente proposta por Dowd et al.57 Esses pesquisadores 
sugeriram que um ataque inicial de oxigênio na carbonila da 
naftoquinona do carbono adjacente ao grupo metila resulta 
O H �NH 
• 1 
' 
CH2 
H 1 "ce -o c / 2 
Gla 
Figura 20.3 A -y-glutamil carboxilase dependente de vitamina K. Os dados disponíveis sustentam uma interação do oxigênio (Oi) com a vitamina 
KH2, a forma reduzida da vitamina K (hidronaftoquinona). para formar um intermediário oxigenado que é suficientemente básico para extrair o 
hidrogênio "'/ do resíduo glutamil. Os produtos dessa reação são a vitamina K-2,3-epóxido e uma carbilnion glutamil. Ataque do C02 no carbilnion 
leva à formação de um resíduo de ácido -y-carboxiglutilmico (Gla). Os intermediários entre parênteses peroxo, dioxetano e alcóxidos não foram 
identificados em reações catalisadas por enzimas, mas são postulados baseados em modelos de reações orgilnicas, e os dados disponíveis são 
consistentes com a sua presença. 
na formação de um anel dioxetano, o qual gera um interme­
diário alcóxido. Tem-se como hipótese que esse intermediá­
rio é uma base forte que abstrai o hidrogênio do 'Y-metileno 
e deixa um carbânion, o qual pode interagir com o C02• Essa 
via leva à incorporação de um átomo de oxigênio molecular 
no epóxido de vitaminaK e o segundo à água.58•59 Embora 
o esquema geral mostrado na Figura 20.3 seja consistente 
com todos os dados disporúveis, os detalhes deste mecanismo 
permanecem sem clarificação. 
Apesar do avanço na purificação química da enzima ter 
sido lento, a enzima foi purificada até quase a homogenei­
dade60 e foi clonada.61 A carboxilase é uma proteína única 
de 758 resíduos de aminoácidos incluindo uma sequên­
cia sugestiva de uma proteína integral de membrana, com 
alguns domínios transmembranares no terminal N, e um 
terminal C localizado no lúmen do retículo endoplasmá­
tico. Pesquisadores demonstraram que os sítios múltiplos 
de Glu no substrato para essa enzima são carboxilados por 
processo, conforme vão se ligando à enzima por meio de seu 
propeptídeo,62 enquanto o domínio Gla é submetido a um 
movimento intramolecular para repor cada Glu à catálise, e 
a liberação do substrato carboxilado é a etapa limitante da 
velocidade na reação.63 Detalhes adicionais da morfologia da 
enzima dentro da membrana, a localização e a identificação 
dos principais resíduos do sítio ativo, e a ampla distribuição 
da enzima no reino animal estão disporúveis em artigos de 
revisão publicados. 2.49•64.65 
� VylR 
s--s � 
OH 
Ca pítulo 20 • Vitamina K 311 
Vitamina K epóxido redutase 
Conforme as proteínas dependentes de vitamina K são 
catabolizadas, os resíduos de Gla liberados não são usados 
para formar novas proteínas ou serem metabolizados, mas 
são excretados pela urina.66 A quantidade de Gla excretada 
por um ser humano adulto está na faixa de 50 µ.mol/dia, 
portanto uma quantidade similar deve ser formada todos 
os dias. A necessidade dietética de vitamina K é somente 
cerca de 0,2 µ.mol/dia, e os suprimentos teciduais são muito 
baixos. Um mol de vitamina é oxidado para cada mol de 
Gla formado, por isso a vitamina K-2,3-epóxido gerada pela 
carboxilase deve ser ativamente reciclada por uma enzima 
chamada vitamina K epóxido redutase. 
A razão hepática do epóxido referente àquela da vitamina 
era superior em animais nos quais era administrada varfari­
na anticoagulante 4-hidroxicumarina. 67 Esse achado levou à 
teoria de que a inibição da ação da vitamina K pela varfarina 
ocorre indiretamente, por meio de uma inibição de 2,3-epó­
xido redutase. O bloqueio dessa enzima impede a redução 
do epóxido à forma quinona da vitamina e, finalmente, ao 
substrato carboxilase, a vitamina KH2• O estudo da atividade 
de epóxido redutase nos fígados de ratos resistentes à varfari­
na68 foi essencial para compreender69•70 os detalhes do ciclo 
da vitamina K (Fig. 20.4). 
Três formas de vitamina K podem suprir o ciclo de vitamina 
K no fígado: a quinona (K). a hidronaftoquinona (KH2) e o 
o � �R 
1 
CH2 
1 
HC- COOH 
1 
COOH 
o 
� vv� 
o 
SH SH 
� 
Figura 20A Metabolismo tecidual da 
vitamina K. A vitamina K epóxido 
formada na reação de carboxilação é 
reduzida a sua forma quinona pela 
via sensível à varfarina, vitamina K 
epóxido redutase (VKORC 1 ), que é 
acionada por um ditiol reduzido. A 
forma naftoquinona da vitamina 
pode ser reduzida para a forma hidro­
naftoquinona pela mesma redutase 
acionada por ditiol sensível à varfari­
na ou por uma, ou mais, nicotinami­
da adenina dinudeotldeo reduzida 
(NADH) ou NADH fosfato reduzida 
(NADPH) hepáticas ligadas à quinona 
redutase, que são menos sensíveis à 
varfarina. 
SH SH o 
s--s 
� � 
312 Parte 1 • Componentes específicos da dieta 
2,3-epóxido (KO). No fígado normal, a razão entre a vitamina 
K-2,3-epóxido e a forma menos oxidada da vitamina é cerca de 
1:10, mas pode aumentar para uma maioria de epóxido em um 
animal anticoagulado. A epoxi-redutase é agora conhecida71•72 
como uma subunidade 1 complexo de redutase epóx.i de vitami­
na K (VKORCl) de proteína integral de membrana de cadeia 
simples de 163 aminoácidos pequena. Embora outras redutases 
celulares possam reduzir a forma quinona da vitamina K,73 
pesquisadores mostraram que VKORCl provocaram a morte 
de ratos logo após o nascimento por uma deficiência de fator de 
coagulação.74 A enzima contém centro redox baseado em cic­
teína, mas a regeneração de VKORCl, após a redução epóxi de 
vitamina K requer uma proteína redox ainda não identificada. 
Síntese e função da menaquinona-4 
A MK-4 não é o principal produto da síntese bacteriana de 
vitamina K dentro do intestino grosso, e pesquisadores sabiam 
por algum tempo que animais têm a capacidade de converter 
menadiona a MK-4. Estudos do metabolismo da vitamina K em 
aves domésticas no início da década de 1990 descobriram que 
o fígado de frangos alimentados com filoquinona, como uma 
fonte de vitamina K, também continham uma grande quanti­
dade de MK-4. Altas concentrações hepáticas de MK-4 apa­
rentemente são limitadas aos frangos, mas certos tecidos extra­
-hepáticos, como o cérebro, as glândulas salivares e o pâncreas de 
ratos e seres humanos alimentados com filoquinona, têm uma 
concentração muito maior de MK-4 do que de filoquinona.75•76 
A formação tecidual da MK-4 a partir de filoquinona dada 
aos ratos gnotobióticos77•78 e a demonstração de que células 
renais cultivadas podem converter filoquinona em MK-478•79 
mostraram que a ação bacteriana não está envolvida nessa 
conversão. Durante a conversão, a cadeia lateral de fitol da 
filoquinona é removida e substituída por uma cadeia lateral 
de geranilgeranil. Faltam detalhes a respeito do mecanismo 
de conversão, mas parece improvável que uma via metabólica 
que leva à MK-4 tenha evoluído, a menos que esse vitâmero 
tenha algum papel específico. É improvável que esse papel 
envolva a carboxilase dependente de vitamina K, porque a 
filoquinona e a MK-4 têm atividades semelhantes como um 
substrato para essa atividade enzimática. Esses dados suge­
rem que a MK-4 pode ser um elemento de controle para 
certas funções celulares,80•81 e que existe a possibilidade de 
um papel para a MK-4 que seja completamente diferente da 
essencialidade da vitamina K para a síntese de proteína Gla. 
Consequências da deficiência de vitamina K 
Terapia anticoagulante 
A deficiência de vitamina K mais comum é aquela adqui­
rida por tratamento com anticoagulantes orais. Um antago­
nista da vitamina K de ocorrência natural foi responsável pela 
doença hemorrágica de gados consumindo feno de trevo­
-doce curado de forma inadequada, que predominava na 
parte alta do centro-oeste dos Estados Unidos e no oeste do 
Canadá, na década de 1920. A causa do tempo de coagulação 
prolongado era uma diminuição na atividade da protrombina 
do sangue, por isso alguns pesquisadores tentaram isolar o 
composto a partir do trevo-doce estragado. Este foi primei­
ramente isolado, caracterizado como 3-3'-metilenobis-4-
-hidroxicumarina pelo grupo de Link da Universidade de 
Wisconsin82 e chamado de dicumarol (Fig. 20.5). Análogos 
de dicumarol foram sintetizados, e o primeiro composto uti­
lizado tanto como um raticida como uma terapia para doença 
trombótica foi a varfarina. 
Embora a varfarina tenha um perfil farmacológico muito 
favorável e seja essencialmente o único derivado de cuma­
rina prescrito na América do Norte, alguns compostos com 
estruturas relacionadas, como o acenocumarol, a fenprocu­
mona e o tidomarol, são amplamente usados na Europa. A 
farmacologia e os usos clínicos dessas drogas são similares 
àqueles da varfarina. 
A varfarina atua como um inibidor da vitamina K epóxido 
redutase. Os resultados desta ação são uma deficiência adqui­
rida de vitamina K no nível tecidual e uma secreção para o 
plasma de proteínas dependentes de vitamina K, deficientes 
de todos ou de uma porção do número normal de resíduos de 
Gla. Embora as atividades de todos os fatores de coagulação 
dependentes de vitamina K sejam alteradas pelo tratamento 
de varfarina, a evidência disponível sugere que a eficácia do 
tratamento está mais bem correlacionada com alterações na 
atividade da protrombina. 
A magnitude do efeito anticoagulante produzido por 
uma certa dose de varfarina varia substancialmente entre os 
pacientese pode variar muitas vezes em um único paciente ao 
longo do tempo. Algumas drogas alteram o desalojamento de 
varfarina do seu carregador de albumina plasmática, induzem 
o citocromo P-450 hepático (isoenzima CYP2C9) que meta­
boliza a varfarina, interferem na depuração da varfarina ou 
ligam-na ao intestino. Alterações na ingestão ou na absorção 
de vitamina K também podem alterar a eficácia da varfarina, e 
a variabilidade genética é, sem dúvida, importante. A quanti­
dade de varfarina necessária para estabilizar a anticoagulação 
é substancialmente afetada pelo polimorfismo dentro do gene 
OH OH 
Dicumarol 
o 
Varfarina 
Figura 20.5 Estrutura do dicumarol e da varfarina. O dicumarol foi o 
composto isolado do trevo-doce como um fator hemorrágico tóxico, 
e a varfarina é o mais comumente usado dos vários anticoagulantes 
4-hidroxicumarina. 
VKORl, o gene CYP2C9, e o gene CYP4F2, uma oxidase de 
vitamina K. 83•84 Testes farmacogenéticos dessas alelas estão 
sendo utilizados para auxiliar na determinação da quantia 
apropriada de varfarina necessária para os pacientes.85 
O efeito anticoagulante da terapia de varfarina é monito­
rado mensurando-se o PT, que é mais uma medida do estado 
pró-coagulante do que uma medida verdadeira da atividade 
da protrombina. O PT é o tempo de coagulação de uma mis­
tura de plasma citrato anticoagulado, cálcio e tromboplastina, 
que é uma mistura de fosfolipídio e fator tecidual ou extrato 
de tecido contendo um fator tecidual. Em razão do fato de 
os reagentes da tromboplastina variarem amplamente em sua 
composição e porque alguns reagentes são muito mais sensí­
veis que outros, o plasma proveniente de um paciente tratado 
com varfarina pode, portanto, produzir PT muito diferentes 
quando testados com variadas tromboplastinas. Para superar 
esse problema, utiliza-se a razão normalizada internacional 
(INR) como um método padronizado para relatar resultados 
de PT. A INR permite a interconversão das razões de PT (PT 
do paciente/PT normal médio) por meio do emprego de um 
índice de sensibilidade internacional que corrige as diferenças 
nas sensibilidades da tromboplastina. 
O objetivo de uma terapia anticoagulante é alcançar níveis 
estáveis de pró-coagulantes dependentes de vitamina K na 
faixa de 10 a 30% do normal (INR de 2 a 3). A complicação 
mais comum da terapia anticoagulante, o sangramento, está 
diretamente relacionada ao INR, com poucos episódios de 
sangramento em um INR estável menor do que 4,0 e uma 
incidência relativamente alta com INR maior do que 7 ,O. 
A anticoagulação em excesso pode ser revertida aos níveis 
desejados, baixando-se a dose de varfarina ou, se estiver gra­
vemente fora da faixa, por infusão subcutânea ou mesmo 
infusão intravenosa lenta de filoquinona. 
Doença hemorrágica do recém-nascido 
O exemplo clássico da deficiência de vitamina K em seres 
humanos é aquele da doença hemorrágica do recém-nascido 
ou sangramento por deficiência de vitamina K (VKDB) preco­
ce, que ocorre durante a primeira semana de vida, em neonatos 
de aparência sadia.86 A baixa transferência placentária de filo­
quinona, os baixos níveis de fator de coagulação, um intestino 
estéril e pouco conteúdo de vitamina K no leite matemo são 
fatores que contribuem para a doença. Embora a incidência 
seja baixa, a taxa de mortalidade por sangramento intracranial 
é alta, e a prevenção por administração oral ou parenteral de 
vitamina K imediatamente após o nascimento é o procedi­
mento padrão de abordagem. O VKDB tardio é uma síndrome 
que ocorre entre 2 e 12 semanas de vida, predominantemente 
em lactentes alimentados exclusivamente com leite matemo87 
ou naqueles com problemas de má absorção intestinal grave. 
Embora a administração oral de vitamina K pareça ser tão 
efetiva quanto a parenteral para prevenir o VKDB precoce, 
pode não ser tão efetiva na prevenção do VKDB tardio. 
Um relato no início da década de 199088 sugeriu que a inje­
ção intramuscular de vitamina K em lactentes estava associada 
a uma maior incidência de alguns cânceres infantis. Isso levou 
Capítulo 20 • Vitamina K 313 
a uma mudança para a administração oral de vitamina K em 
alguns países e um aumento na incidência de VKDB tardio. 
Estudos posteriores falharam em mostrar uma correlação entre 
o uso intramuscular de vitamina K e a incidência de leucemia 
infantil ou outros cânceres.89•90 As recomendações vigentes da 
Academia Americana de Pediatria91 aconselham que "a vita­
mina K (filoquinona) deve ser dada a todos os recém-nascidos 
em uma dose única intramuscular de 0,5 a 1 mg': 
Deficiências em adultos 
Relatos de deficiências de vitamina K não complicadas em 
adultos são extremamente raros, e a maioria das dietas con­
tém uma quantidade adequada de vitamina K. A indicação 
histórica da deficiência de vitamina K, a hipoprotrombine­
mia que respondia à administração de vitamina K, dependia 
do PT relativamente insensível para avaliar a adequação dos 
fatores de coagulação dependentes de vitamina K. 
A deficiência desta vitamina foi relatada em pacientes sub­
metidos à nutrição parenteral total por tempo prolongado, e 
a suplementação de vitamina é aconselhada nessas circuns­
tâncias. Pouca ingestão ou deficiência na absorção de lipídeos 
resultante da falta de sais biliares também afetam desfavo­
ravelmente a absorção de vitamina K, além das síndromes 
de má absorção e outros distúrbios gastrintestinais (p. ex., 
fibrose cística, espru, doença celíaca, colite ulcerativa, ileíte 
regional, infecção por Ascaris e síndrome do intestino curto). 
Esses relatos e muitos casos de um evento hemorrágico 
responsivo à vitamina K em pacientes sob tratamento com 
antibióticos têm sido extensivamente revisados.25 Tem sido 
assumido que esses episódios resultam da utilização reduzida 
de MK por esses pacientes, mas é possível que muitos casos 
possam representar apenas uma ingestão dietética baixa. A 
segunda e a terceira geração de cefalosporinas foram relaciona­
das a muitos episódios hipotrombinêmicos,92 e é provável que 
estejam exercendo uma fraca inibição da carboxilase ou uma 
resposta semelhante à cumarina, que pode ser mais importante 
do que uma influência na população de bactérias intestinais. 
Deficiências de vitamina K induzidas experimentalmente, 
que sejam suficientemente graves para prolongar as medidas 
de PT, são raras. Um estudo frequentemente citado93 inves­
tigou a necessidade de vitamina K por pacientes debilitados, 
com inanição, alimentados intravenosamente, que receberam 
antibióticos para diminuir a síntese intestinal de vitamina K. 
Um grau significativo de hipoprotrombinemia responsiva à 
vitamina K foi claramente estabelecido nesses sujeitos. Mais 
recentemente, estudos controlados usando dietas com apro­
ximadamente 10 µg/ dia ou menos de filoquinona demons­
traram alterações usando marcadores do estado de vitamina 
K mais sensíveis,94•95 porém um aumento clinicamente sig­
nificativo no PT não foi observado. 
Função na saúde do esqueleto 
Embora MGP, proteína S e GRP sejam também sinteti­
zados ou localizados nos ossos ou na cartilagem, a grande 
quantidade de OC no osso chama a atenção como um possível 
314 Parte 1 • Componentes específicos d a dieta 
fator na saúde dos ossos. Pequenas quantidades dessa proteína 
circulam no plasma. As concentrações são de quatro a cinco 
vezes maiores em crianças do que em adultos, atingindo os 
níveis de adultos na puberdade. Uma fração da OC circulante 
em pessoas fisiologicamente normais não está completamente 
-y-carboxilada e pode ser influenciada pelo estado de vitamina 
K.96·98 A maioria dos estudos definiu a OC pouco -y-carbo­
:Kilada ( ucOC) como a fração que não adsorve hidroxiapatita 
em condições-padrão. Dependendo das condições da análi­
se e dos epítopos específicos detectados pelos kits de análise 
utilizados, a fração de ucOC relatada, em uma população 
fisiologicamente normal, variou de 30 a 40 até menos de 10%. 
Está claro que a ingestão dietética normal de vitamina 
K não é suficientepara a -y-carboxilação máxima da OC. A 
suplementação com 1 mg de filoquinona/ dia (-1 O X a inges­
tão dietética de referência [DRI]) é necessária para atingir 
-y-carboxilação máxima.99 Tentativas de relacionar esse evi­
dente marcador de insuficiência de vitamina K com a saúde 
dos ossos incluíram observações epidemiológicas de que bai­
xas ingestões de vitamina K estão associadas com um maior 
risco de fratura no quadril100 e relatos de que a ucOC está 
correlacionada com a perda de massa óssea. 101 Essas asso­
ciações não implicam necessariamente causalidade, e podem 
simplesmente ser marcadores sub-rogados de deficiências de 
nutrientes em geral. Pacientes que recebem terapia de anti­
coagulantes orais têm níveis muito altos de ucOC, e muitas 
tentativas de correlacionar esse tratamento com alterações na 
densidade mineral óssea não produziram resultados consis­
tentes.102 A demonstração de que ratos transgênicos com falta 
do gene OC mostraram mineral ósseo aumentado ao invés 
de diminuído também sugere que o impacto do status de OC 
na mineralização óssea ainda não é entendido.35 
A suplementação de vitamina K na forma de MK-4 tem 
sido uma terapia comum para a osteoporose no Japão e em 
outros países asiáticos há uns anos. A quantidade padrão 
suplementada é de 45 mg de MK-4/dia, uma abordagem mais 
farmacológica do que nutricional. Muitas tentativas bem redu­
zidas que avaliam a densidade mineral óssea ou taxas de fratura 
em mulheres com osteoporose pós-menopausa foram condu­
zidas, 103•104 com respostas variadas. Um estudo sobre pesquisa 
de pós-comercialização com 2 mil entrevistados encontrou 
diminuição nas novas fraturas apenas em uma pequena subpo­
pulação.105 Suplementação com essa grande quantia de MK-4 
não foi amplamente utilizada fora da Ásia, mas algumas tenta­
tivas clínicas aleatórias, mais recentes, controladas com place­
bo, avaliando o impacto da suplementação de 200 µ.g a 5 mg 
de filoquinona na saúde óssea foram conduzidas.106-no Esses 
estudos foram direcionados a mudanças na densidade mineral 
óssea ou marcadores de renovação óssea e não sustentaram a 
visão de que a suplementação de vitamina K terá um papel 
positivo na diminuição da taxa de fratura óssea. m,m 
Proteína Gla da matriz e calcificação vascular 
Estudos prévios de camundongos knockout MPG indicaram 
que esses animais morreram de calcificação massiva de grandes 
artérias dentro de oito semanas após o nascimento,38.39 e outros 
esforços para bloquear a carboxilação MPG em camundongos 
levaram à rápida calcificação da lamela elástica das artérias e das 
válvulas do coração. Esses achados levaram aos estudos huma­
nos relacionando a baixa atividade de MPG a vários aspectos 
do tecido liso e da calcificação dos vasos sanguíneos. Relatos 
de uma associação entre uma baixa ingestão de vitamina K e a 
calcificação aórtica foram publicados, 113 e uma tentativa clínica 
indicou que a suplementação com 500 µg de filoquinona por 
três anos diminuiu ligeiramente a progressão de calcificação da 
artéria coronária em homens e mulheres idosos.114 
Se o status da vitamina K tem uma influência na calci­
ficação vascular, pacientes tratados com varfarina por anos, 
deveriam ser particularmente susceptíveis à calcificação da 
coronária. Os estudos tiveram resultados mesdados,115•117 e 
mais dados serão necessários para definir, com maior clareza, 
o risco de calcificação vascular que pode estar relacionado à 
terapia com varfarina. Uma anomalia genética, pseudoxan­
toma elástico, também está ligada ao controle de calcificação 
ectópico, por MGP, ns,119 em decorrência de que o sub-carbo­
xilato MGP aumenta em pacientes com essa doença. Embora 
o envolvimento do MGP em regular calcificação vascular 
pareça estabelecido, o valor clínico da suplementação com 
vitamina K ainda não foi determinado.12º·121 
Necessidades nutricionais 
Foram publicados valores de referência para a ingestão de 
vitamina K que têm sido estabelecidos como parte do Dietary 
Reference Intakes Project do Food and Nutrition Board do 
Institute of Medicine.7 Diversos dados estabeleceram que, 
essencialmente, todas as pessoas não consomem vitamina K 
suficiente para -y-carboxilar sua OC circulante ao máximo e 
que a suplementação de cerca de 1 mgldia de filoquinona é 
necessária para alcançar esta resposta. Esses índices de ade­
quação não são usados para definir um valor de referência 
porque a implicação clínica dessa deficiência evidente não 
foi estabelecida. O único indicador do estado da vitamina 
K com alguma implicação clínica é o PT, e as alterações no 
PT somente pela mudança na dieta ingerida são incomuns 
ou não existentes. A concentração da filoquinona circulante 
também não é um indicador satisfatório de uma AI, porque 
depende bastante da ingestão do dia anterior. 
Foi demonstrado que ingestões de vitamina K, que estão na 
faixa de 10% do normal sob condições controladas, resultam em 
diminuições da excreção urinária de Gla e no aumento da pro­
trombina pouco -y-carboxilada, que pode ser medida por um 
imunoensaio comercialmente disponível. No entanto, nenhum 
estudo usando uma faixa de ingestões que permitiria o cálculo 
de uma necessidade média estimada (EAR) está disponível. 
A ingestão dietética recomendada (RDA), que é o termo 
histórico usado para indicar as necessidades, é definida como 
a ingestão suficiente para quase todas as pessoas (97 a 98%) e 
pode ser calculada a partir do EAR. Em razão da insuficiên­
cia de dados disponíveis para determinar uma EAR, o valor 
utilizado era a ingestão adequada (AI). O valor é definido 
como "o nível de ingestão diária média recomendada baseada 
em aproximações ou estimativas observadas ou determina-