SP 1.1 - Proliferação celular I (4 período)

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Ana Beatriz Figuerêdo Almeida - Medicina 2022.2 
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Proliferação celular I 
SP 1.1 - EU SEMPRE FUI SÓ DE VOCÊ.. . 
1) DESCREVER AS FASES DO PROCESSO DE DIVISÃO 
CELULAR POR MITOSE, IDENTIFICANDO OS PONTOS E OS 
MECANISMOS DE REGULAÇÃO; 
Uma célula se reproduz ao executar uma sequência 
organizada de eventos em que ela duplica seu 
conteúdo e, então, divide-se em duas. Esse ciclo de 
duplicação e divisão, conhecido como ciclo celular, é o 
mecanismo essencial pelo qual todos os seres vivos se 
reproduzem. 
Em espécies unicelulares, como bactérias e leveduras, 
cada divisão celular produz um novo organismo 
completo. Em espécies multicelulares, sequências 
longas e complexas de divisões celulares são 
necessárias à produção de um organismo funcional. 
Mesmo no indivíduo adulto, a divisão celular 
normalmente é necessária à substituição das células 
que morrem. Na verdade, cada um de nós deve fabricar 
milhões de células a cada segundo simplesmente para 
sobreviver: se toda a divisão celular fosse interrompida 
– por exposição a uma alta dose de raios X, por 
exemplo, morreríamos em poucos dias. 
A função básica do ciclo celular é duplicar a imensa 
quantidade de DNA nos cromossomos e, então, 
segregar as cópias em duas células-filhas 
geneticamente idênticas. Esses processos definem as 
duas principais fases do ciclo celular. A duplicação dos 
cromossomos ocorre durante a fase S (S de síntese de 
DNA), que requer de 10 a 12 horas e ocupa cerca de 
metade do tempo do ciclo celular de uma célula típica 
de mamífero. Após a fase S, a segregação dos 
cromossomos e a divisão celular ocorrem na fase M (M 
de mitose), que requer muito menos tempo (menos de 
1 hora em uma célula de mamífero). A fase M 
compreende dois eventos principais: a divisão nuclear, 
ou mitose, durante a qual os cromossomos copiados 
são distribuídos em um par de núcleos-filhos; e a 
divisão citoplasmática, ou citocinese, quando a própria 
célula se divide em duas. 
Ao fim da fase S, as moléculas de DNA em cada par de 
cromossomos duplicados se entrelaçam e são 
mantidas fortemente unidas por ligações proteicas 
especializadas. No começo da mitose, em um estágio 
chamado de prófase, as duas moléculas de DNA são 
gradativamente desembaraçadas e condensadas em 
pares de bastonetes rígidos e compactos chamados de 
cromátides-irmãs, as quais permanecem ligadas por 
meio da coesão de cromátides-irmãs. Quando 
posteriormente o envelope nuclear se desfaz na 
mitose, os pares de cromátides-irmãs ficam ligados ao 
fuso mitótico, um gigantesco arranjo bipolar de 
microtúbulos. As cromátides-irmãs são fixadas a polos 
opostos do fuso, e, por fim, alinham-se na placa 
equatorial do fuso em um estágio chamado de 
metáfase. A destruição da coesão de cromátides-
irmãs, no início da anáfase, separa as cromátides-
irmãs, que são puxadas para polos opostos do fuso. Em 
seguida, o fuso se desfaz e os cromossomos segregados 
são empacotados em núcleos separados na telófase. 
Então, a citocinese cliva a célula em duas, de forma que 
cada célula-filha herde um dos dois núcleos. 
A maioria das células requer muito mais tempo para 
crescer e duplicar sua massa de proteínas e organelas 
do que o necessário para duplicar seus cromossomos e 
se dividir. A fim de reservar, em parte, tempo para o 
crescimento, a maioria dos ciclos celulares possui fases 
de intervalo – a fase G1 entre a fase M e a fase S, e a 
fase G2 entre a fase S e a mitose. Assim, o ciclo celular 
eucariótico é tradicionalmente dividido em quatro 
fases sequenciais: G1, S, G2 e M. As fases G1, S e G2 
são, em conjunto, chamadas de interfase. Em uma 
célula humana típica se proliferando em cultura, a 
interfase pode ocupar 23 horas de um ciclo celular de 
24 horas, com 1 hora de fase M. O crescimento celular 
ocorre ao longo do ciclo celular, exceto durante a 
mitose. 
As duas fases de intervalo são mais do que um simples 
retardo de tempo que garante o crescimento celular. 
Elas também dão tempo para que a célula monitore o 
ambiente interno e externo a fim de se assegurar de 
que as condições são adequadas e os preparativos 
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estejam completos, antes que a célula se comprometa 
com as principais transformações da fase S e da mitose. 
Nesse sentido, a fase G1 é especialmente importante. 
Sua duração pode variar imensamente, dependendo 
das condições externas e de sinais extracelulares de 
outras células. Se as condições extracelulares forem 
desfavoráveis, por exemplo, as células retardam a 
progressão a G1 e podem entrar em um estado de 
repouso especializado conhecido como G0 (G zero), no 
qual podem permanecer por dias, semanas ou mesmo 
anos antes que a proliferação seja retomada. Na 
verdade, muitas células ficam permanentemente em 
G0 até que elas ou o organismo morram. Se as 
condições extracelulares são favoráveis e os sinais para 
crescer e se dividir estão presentes, as células no início 
de G1 ou G0 avançam até um ponto de 
comprometimento próximo ao fim de G1 conhecido 
como Início (em leveduras) ou ponto de restrição (em 
células de mamíferos). Usaremos o termo Início tanto 
para células de leveduras como para células de 
animais. Uma vez passado esse ponto, as células se 
comprometem com a replicação do DNA, mesmo que 
os sinais extracelulares que estimulam o crescimento e 
a divisão celular sejam removidos. 
O sistema de controle do ciclo celular opera de forma 
muito semelhante a um cronômetro que aciona os 
eventos do ciclo celular em uma sequência 
determinada. Em sua forma mais simples, o sistema de 
controle é rigidamente programado para fornecer uma 
quantidade fixa de tempo para a realização de cada 
evento do ciclo celular. O sistema de controle nas 
divisões desses embriões precoces é independente dos 
eventos que ele controla, para que seus mecanismos 
continuem a operar mesmo que esses eventos falhem. 
Contudo, na maioria das células, o sistema de controle 
não responde a informações recebidas dos processos 
que controla. Se algum mau funcionamento impede a 
conclusão bem-sucedida da síntese de DNA, por 
exemplo, sinais são enviados ao sistema de controle 
para retardar a progressão da fase M. Tais atrasos 
fornecem tempo para a maquinaria ser reparada e 
também previnem o desastre que poderia resultar se o 
ciclo seguisse prematuramente ao próximo estágio – e 
cromossomos incompletamente replicados 
segregassem, por exemplo. 
O sistema de controle do ciclo celular tem como base 
em uma série conectada de interruptores bioquímicos, 
cada um dos quais inicia um evento específico do ciclo 
celular. Esse sistema de interruptores possui muitas 
características importantes, as quais aumentam tanto 
a precisão como a confiabilidade da progressão do ciclo 
celular. Em primeiro lugar, os interruptores geralmente 
são binários (ativo/inativo) e desencadeiam eventos de 
maneira completa e irreversível. Seria claramente 
desastroso, por exemplo, se eventos como a 
condensação dos cromossomos ou a desintegração do 
envelope nuclear fossem iniciados apenas 
parcialmente ou começados e não completados. Em 
segundo lugar, o sistema de controle do ciclo celular é 
notavelmente intenso e confiável, em parte devido a 
mecanismos de reserva e outras características que 
permitem que o sistema opere de maneira eficiente 
sob várias condições, mesmo que alguns componentes 
falhem. Por fim, o sistema de controle é altamente 
adaptável e pode ser modificado para se adequar a 
tipos celulares específicos e para responder a sinais 
intracelulares ou extracelulares específicos. 
Na maioria das células eucarióticas, o sistema de 
controle do ciclo celular controla a progressão do ciclo 
celular em três principais pontos de transição 
reguladora. 
→ O primeiro é o Início (ou ponto de restrição) no final 
de G1, onde a célula se compromete à entrada no ciclocelular e à duplicação dos cromossomos. 
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→ O segundo é a transição de G2/M, onde o sistema 
de controle dispara um evento mitótico precoce que 
leva ao alinhamento de cromossomos no eixo mitótico 
na metáfase. 
→ O terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, 
onde o sistema de controle estimula a separação das 
cromátides-irmãs, levando à conclusão da mitose e da 
citocinese. 
Se detecta problemas dentro ou fora da célula, o 
sistema de controle impede a progressão através de 
cada uma dessas transições. Se o sistema de controle 
identifica problemas na realização da replicação de 
DNA, por exemplo, isso manterá a célula na transição 
G2/M até que esses problemas sejam resolvidos. 
Similarmente, se as condições extracelulares não são 
apropriadas à proliferação celular, o sistema de 
controle bloqueia a progressão ao Início, impedindo 
dessa forma a divisão celular até que as condições se 
tornem favoráveis. 
Os componentes centrais do sistema de controle do 
ciclo celular são membros de uma família de cinases 
conhecidas como cinases dependentes de ciclinas 
(Cdks; do inglês, cyclin-dependent kinases). As 
atividades dessas cinases aumentam e diminuem à 
medida que a célula avança no ciclo, levando a 
mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas 
intracelulares que iniciam ou regulam os principais 
eventos do ciclo celular. Um aumento na atividade de 
Cdk na transição G2/M, por exemplo, aumenta a 
fosforilação de proteínas que controlam a 
condensação de cromossomos, o rompimento do 
envelope nuclear, agrupamento no eixo e outros 
eventos que ocorrem nas etapas iniciais da mitose. 
As mudanças cíclicas na atividade das Cdks são 
controladas por um complexo arranjo de enzimas e 
outras proteínas. O mais importante desses 
reguladores das Cdks são proteínas conhecidas como 
ciclinas. As Cdks, como implica o nome, são 
dependentes de ciclinas para sua atividade: a menos 
que estejam fortemente ligadas a uma ciclina, elas não 
têm atividade de cinase. 
Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida 
pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às Cdks e 
em que atuam. Todas as células eucarióticas 
necessitam de três dessas classes: 
1. As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, 
com isso, ajudam a desencadear a progressão ao 
Início, resultando no comprometimento à entrada no 
ciclo celular. Seus níveis diminuem na fase S. 
2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a 
progressão ao Início e ajudam a estimular a 
duplicação dos cromossomos. Os níveis das S-ciclinas 
permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas 
também contribuem ao controle de alguns eventos 
mitóticos iniciais. 
3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a 
entrada na mitose na transição G2/M. Os níveis de M-
ciclinas diminuem na metade da mitose. 
Em células de vertebrados, existem quatro Cdks. Duas 
interagem com ciclinas G1, uma com cilinas G1/S e S, e 
uma com ciclinas S e M. Neste resumo, nos referiremos 
simplesmente aos diferentes complexos de ciclina-Cdk 
como G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk e M-Cdk. 
Complexos de ciclina-Cdk do sistema de controle do 
ciclo celular. As concentrações dos três principais tipos 
de ciclinas oscilam durante o ciclo celular, enquanto as 
concentrações das Cdks não mudam e superam as 
quantidades de ciclinas. Na fase G1 tardia, níveis 
crescentes de G1/S-ciclina levam à formação de 
complexos G1/S-Cdk que promovem a progressão 
através da transição de Início. Os complexos S-Cdk se 
formam no início da fase S e desencadeiam a replicação 
do DNA, assim como alguns eventos mitóticos iniciais. 
Os complexos M-Cdk se formam durante G2, mas são 
mantidos em um estado inativo; eles são ativados no 
fim de G2 e desencadeiam a entrada na mitose na 
transição G2/M. Um complexo proteico separado, o 
APC/C, inicia a transição metáfase-anáfase. 
Estudos estruturais em três dimensões de proteínas 
Cdk e ciclinas têm revelado que, na ausência de 
ciclinas, o sítio ativo na proteína Cdk é parcialmente 
obstruído por uma alça proteica, como uma pedra 
bloqueia a entrada de uma caverna. A ciclina ligada faz 
a alça se mover do sítio ativo, resultando em uma 
ativação parcial da enzima Cdk. A ativação total do 
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complexo de ciclina-Cdk ocorre, então, quando uma 
outra cinase, a cinase ativadora de Cdk (CAK), fosforila 
um aminoácido próximo à entrada do sítio ativo da 
Cdk. Isso causa uma pequena mudança conformacional 
que aumenta ainda mais a atividade da Cdk, 
permitindo que a cinase fosforile de maneira eficiente 
suas proteínas-alvo e, desse modo, induza eventos 
específicos do ciclo celular. 
O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os 
determinantes primordiais da atividade das Cdks 
durante o ciclo celular. 
Contudo, vários mecanismos 
adicionais ajudam a controlar 
a atividade das Cdks em 
estágios específicos do ciclo. 
A fosforilação de um par de 
aminoácidos na cavidade do 
sítio ativo da cinase inibe a 
atividade de um complexo de ciclina-Cdk. A 
fosforilação desses sítios por uma cinase conhecida 
como Wee1 inibe a atividade das Cdks, enquanto a 
desfosforilação desses sítios por uma fosfatase 
conhecida como Cdc25 aumenta a atividade das Cdks. 
A ligação de proteínas 
inibidoras Cdk (CKIs) 
inativam complexos 
ciclina-Cdk. A estrutura 
tridimensional de um 
complexo de ciclina-
Cdk-CKI revela que a 
ligação de CKI estimula um grande rearranjo na 
estrutura do sítio ativo da Cdk1, tornando-o inativo. As 
células usam as CKIs primordialmente para auxiliá-las 
na regulação das atividades de G1/S-Cdks e S-Cdks no 
início do ciclo celular. 
Exemplos de CKIs: 
→ p27 (mamíferos) - Suprime as atividades de G1/S-
Cdk e S-Cdk em G1; auxilia a saída das células do ciclo 
celular quando se diferenciam terminalmente; a 
fosforilação por Cdk2 aciona sua ubiquitinação por SCF; 
→ p21 - (mamíferos) Suprime as atividades de G1/S-
Cdk e S-Cdk após danos ao DNA; 
→ p16 - (mamíferos) Suprime a atividade de G1-Cdk 
em G1; frequentemente inativada no câncer. 
Enquanto a ativação de complexos específicos ciclina-
Cdk controla a progressão através do Início e transições 
G2/M, a progressão através da transição metáfase-
anáfase é desencadeada não pela fosforilação proteica, 
mas pela degradação de proteínas, levando a estágios 
finais da divisão celular. O principal regulador da 
transição entre metáfase e anáfase é o complexo 
promotor da anáfase, ou ciclossomo (APC/C), um 
membro da família enzimática de ubiquitinas-ligase. 
O APC/C catalisa a ubiquitinação e a destruição de dois 
tipos principais de proteínas. A primeira é a securina, 
que protege as ligações proteicas que mantêm os pares 
de cromátides-irmãs unidos no início da mitose. A 
destruição de securinas na metáfase ativa a protease 
que separa as cromátides-irmãs e desencadeia a 
anáfase, como descrito mais tarde. As S-ciclinas e as M-
ciclinas são os segundos principais alvos do APC/C. A 
destruição dessas ciclinas inativa a maioria das Cdks da 
célula. O resultado é que muitas proteínas fosforiladas 
por Cdks da fase S ao início da mitose são 
desfosforiladas por várias fosfatases na célula em 
anáfase. Essa desfosforilação de alvos das Cdks é 
necessária para a conclusão da fase M, incluindo as 
etapas finais da mitose e citocinese. Seguindo sua 
ativação na metade da mitose, APC/C permanece ativa 
em G1 para fornecer um período estável de Cdk inativa. 
Quando G1/S-Cdk é ativada em G1 tardio, APC/C é 
inativado, permitindo, desse modo, um acúmulo da 
ciclina no próximo ciclo celular. 
Quando as condições para a proliferação celular são 
adequadas, vários sinais externos e internos estimulam 
a ativação de G1-Cdk, que por sua vez estimula a 
expressão de genes que codificam G1/S-ciclinas e S-
ciclinas. Então, a ativação resultantede G1/S-Cdk 
controla a progressão através do Início da transição. 
Por meio de mecanismos que discutiremos 
posteriormente, as G1/S-Cdks desencadeiam uma 
onda de atividade das S-Cdks, que inicia a duplicação 
dos cromossomos na fase S e também contribui para 
alguns eventos iniciais da mitose. Então, a ativação de 
M-Cdk dispara a progressão através da transição de 
G2/M e eventos da mitose inicial, levando ao 
alinhamento de pares de cromátides-irmãs na placa 
equatorial do eixo mitótico. Finalmente, APC/C, junto 
ao ativador Cdc20, dispara a degradação de securinas 
e ciclinas, desencadeando a separação de cromátides-
irmãs e a segregação e finalização da mitose. Quando a 
mitose está completa, múltiplos mecanismos 
colaboram na supressão da atividade das Cdks, 
resultando em um período estável de G1. Agora 
estamos prontos para discutir esses estágios do ciclo 
celular em maiores detalhes, começando com a fase S. 
Controle da duplicação dos cromossomos. As 
preparações para a replicação de DNA começam na 
mitose tardia e G1, quando as helicases de DNA se 
ligam a múltiplas proteínas na origem de replicação, 
formando o complexo pré- -replicativo (pré-RC). A 
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ativação de S-Cdk leva à ativação de helicases de DNA, 
que desenrolam o DNA nas origens para iniciar a sua 
replicação. Duas forquilhas de replicação partem e se 
afastam de cada origem, até que o cromossomo inteiro 
seja duplicado. Os cromossomos duplicados são, 
então, segregados na fase M. A ativação de S-Cdk na 
fase S também previne o agrupamento de novos pré-
RCs em qualquer origem até o seguinte G1 – 
assegurando, dessa forma, que cada origem seja 
ativada apenas uma vez em cada ciclo celular. 
De um ponto de vista de regulação, a mitose pode ser 
dividida em duas partes principais, cada uma 
influenciada por componentes distintos do sistema de 
controle do ciclo celular. Primeiro, um aumento 
abrupto na atividade de M-Cdk na transição G2/M 
desencadeia eventos no início da mitose (prófase, 
prometáfase e metáfase). Durante esse período, a M-
Cdk e várias outras cinases mitóticas fosforilam uma 
série de proteínas, levando à formação do fuso 
mitótico e à ligação deste aos pares de cromátides-
irmãs. A segunda parte principal da mitose começa na 
transição entre metáfase e anáfase, quando o APC/C 
provoca a degradação da securina, liberando uma 
protease que cliva a coesina e, com isso, inicia a 
separação das cromátides-irmãs. O APC/C também 
promove a degradação de ciclinas, levando à inativação 
das Cdks e à desfosforilação de alvos das Cdks, o que é 
necessário a todos os eventos do final da fase M, 
inclusive a conclusão da anáfase, a dissociação do fuso 
mitótico e a divisão da célula por citocinese. 
A M-Cdk promove o início da mitose. Uma das 
características mais notáveis do controle do ciclo 
celular é que uma única proteína-cinase, a M-Cdk, 
ocasiona todos os diversos e complexos rearranjos 
celulares que ocorrem nos estágios iniciais da mitose. 
A M-Cdk deve, no mínimo, induzir a formação do fuso 
mitótico e assegurar que cada cromátide-irmã de um 
par esteja ligada ao polo oposto do fuso. Ela também 
desencadeia a condensação dos cromossomos – a 
reorganização em grande escala das cromátides-irmãs 
entrelaçadas em estruturas compactas, similares a um 
bastão. Em células animais, a M-Cdk também promove 
a desintegração do envelope nuclear e rearranjos do 
citoesqueleto de actina e do aparelho de Golgi. 
Acredita-se que cada um desses processos seja iniciado 
quando a M-Cdk fosforila proteínas específicas 
envolvidas no processo, embora a maioria dessas 
proteínas ainda não tenha sido identificada. 
A ativação da M-Cdk. A Cdk1 se associa à M-ciclina 
conforme os níveis de M-ciclina gradativamente se 
elevam. O complexo de M-Cdk resultante é fosforilado 
em um sítio ativador pela cinase ativadora de Cdk (CAK) 
e em um par de sítios inibidores pela cinase Wee1. O 
complexo M-Cdk inativo resultante é, então, ativado ao 
fim de G2 pela fosfatase Cdc25. A Cdc25 é ainda mais 
estimulada pela M-Cdk ativa, resultando em 
retroalimentação positiva. A retroalimentação é 
aumentada pela capacidade da M-Cdk de inibir Wee1. 
Após M-Cdk desencadearem um complexo processo 
que leva à metáfase, o ciclo celular chega ao clímax 
com a separação das cromátides-irmãs na transição 
metáfase-anáfase. Ainda que a atividade da M-Cdk 
monte o palco para esse evento, o complexo promotor 
da anáfase (APC/C) desencadeia o processo que inicia 
a separação das cromátides-irmãs, ao ubiquitinar 
várias proteínas reguladoras mitóticas e, com isso, 
promovendo sua degradação. 
2) IDENTIFICAR OS FATORES QUE INTERFEREM NA 
REGULAGEM DA DIVISÃO CELULAR; 
As moléculas de sinalização extracelular que regulam o 
crescimento celular, a divisão e a sobrevivência são 
geralmente proteínas solúveis secretadas, proteínas 
ligadas à superfície celular ou componentes da matriz 
extracelular. Elas podem ser operacionalmente 
divididas em três classes principais: 
1. Mitógenos, que estimulam a divisão celular, 
fundamentalmente desencadeando uma onda de 
atividade de G1/S-Cdk que atenua controles 
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intracelulares negativos que, de outra maneira, 
bloqueariam a progressão ao ciclo celular. 
2. Fatores de crescimento, que estimulam o 
crescimento celular (aumento da massa celular) ao 
promover a síntese de proteínas e outras 
macromoléculas e ao inibir sua degradação. 
3. Fatores de sobrevivência, que promovem a 
sobrevivência celular ao suprimir a forma de morte 
celular programada conhecida como apoptose. 
Muitas moléculas de sinalização extracelular 
promovem todos esses processos, enquanto outras 
promovem um ou dois. 
Para que uma célula animal se prolifere, ela deve 
receber sinais extracelulares estimuladores, sob a 
forma de mitógenos, de outras células, geralmente 
suas vizinhas. Os mitógenos superam os mecanismos 
intracelulares de freagem que bloqueiam a progressão 
ao ciclo celular. 
Na ausência de um sinal mitogênico para a 
proliferação, a inibição das Cdks em G1 é mantida pelos 
múltiplos mecanismos anteriormente discutidos, e a 
progressão a um novo ciclo celular é bloqueada. Em 
alguns casos, as células parcialmente desmontam seu 
sistema de controle do ciclo celular e saem do ciclo 
para um estado especializado de não divisão, chamado 
G0. A maioria das células em nosso organismo está em 
G0, porém as bases moleculares e a reversibilidade 
desse estado variam em diferentes tipos celulares. 
A maioria de nossos neurônios e células musculares 
esqueléticas, por exemplo, está em um estado de G0 
terminalmente diferenciado, no qual seu sistema de 
controle do ciclo celular está completamente ausente: 
a expressão dos genes que codificam várias Cdks e 
ciclinas está permanentemente inativada, e a divisão 
celular raramente ocorre. Alguns tipos celulares não 
possuem ciclo celular apenas de forma transitória e 
retêm a capacidade de remontar o sistema de controle 
do ciclo celular rapidamente e de entrar em ciclo 
novamente. A maioria das células hepáticas, por 
exemplo, está em G0, mas pode ser estimulada a se 
dividir se o fígado sofrer danos. Já outros tipos 
celulares, incluindo fibroblastos e linfócitos, retiram-se 
e entram em ciclo celular repetidamente ao longo de 
sua vida. 
Na grande maioria das células animais, os mitógenos 
controlam a taxa de divisão celular agindo na fase G1 
do ciclo celular. Como discutido anteriormente, 
múltiplos mecanismos agem durante G1 para suprimir 
a atividade Cdk. Os mitógenos liberam esses inibidores 
na atividade Cdk, permitindo, assim, a entrada em um 
novo ciclo celular. 
Os mitógenos interagem com receptores de superfície 
celular a fim de acionar múltiplas vias de sinalização 
intracelular. Uma via principal age através de GTPaseRas monomérica, a qual leva à ativação de uma cascata 
da proteína-cinase mitógeno-ativada (MAP-cinase). 
Isso leva a um aumento da produção de proteínas 
reguladoras de transcrição, incluindo a Myc. Acredita-
se que a Myc promova a entrada no ciclo celular por 
meio de vários mecanismos, um dos quais é o aumento 
da expressão de genes que codificam G1-ciclinas 
(ciclinas D), aumentando, com isso, a atividade da G1-
Cdk (ciclina D-Cdk4). A Myc também tem um 
importante papel na estimulação da transcrição de 
genes que aumentam o crescimento celular. 
A função-chave dos complexos de G1-Cdk em células 
animais é ativar um grupo de fatores reguladores 
gênicos denominados proteínas E2F, que se ligam a 
sequências específicas de DNA nos promotores de uma 
grande variedade de genes que codificam proteínas 
necessárias à entrada na fase S, incluindo G1/S-ciclinas, 
S-ciclinas e proteínas envolvidas na síntese de DNA e 
na duplicação dos cromossomos. Na ausência de 
estimulação mitogênica, a expressão gênica 
dependente de E2F é inibida por uma interação entre 
E2F e membros da família de proteínas do 
retinoblastoma (Rb). Quando as células são 
estimuladas a se dividir pelos mitógenos, a G1-Cdk 
ativa se acumula e fosforila membros da família Rb, 
reduzindo sua ligação a E2F. As proteínas E2F liberadas 
ativam, então, a expressão de seus próprios genes-
alvo. 
Estímulo mitogênico da entrada no ciclo celular. Os 
mitógenos se ligam a receptores de superfície celular 
para dar início a vias de sinalização intracelular. Uma 
das principais vias envolve a ativação da GTPase Ras, 
que ativa uma cascada de MAP-cinases, levando ao 
aumento da expressão de diversos genes precoces 
imediatos, incluindo o gene que codifica a proteína 
reguladora de transcrição Myc. A Myc aumenta a 
expressão de muitos genes de resposta tardia, 
incluindo alguns que levam ao aumento da atividade 
da G1-Cdk (ciclina D-Cdk4), que aciona a fosforilação de 
membros da família de proteínas Rb. Isso inativa as 
proteínas Rb, liberando a proteína reguladora gênica 
E2F para ativar a transcrição de genes de G1/S, 
incluindo os genes de uma G1/S-ciclina (ciclina E) e de 
uma S-ciclina (ciclina A). As atividades resultantes da 
G1/S-Cdk e da S-Cdk estimulam ainda mais a 
fosforilação da proteína Rb, formando um ciclo de 
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retroalimentação positiva. As proteínas E2F também 
estimulam a transcrição de seus próprios genes, 
formando outro ciclo de retroalimentação positiva. 
Esse sistema de controle transcricional, como outros 
tantos sistemas de controle que regulam o ciclo celular, 
inclui ciclos de retroalimentação que garantem que a 
entrada no ciclo celular seja completa e irreversível. As 
proteínas E2F liberadas, por exemplo, aumentam a 
transcrição de seus próprios genes. Além disso, a 
transcrição dependente de E2F dos genes da G1/S-
ciclina (ciclina E) e da S-ciclina (ciclina A) leva ao 
aumento das atividades da G1/S-Cdk e da S-Cdk, que, 
por sua vez, aumentam a fosforilação da proteína Rb e 
promovem a liberação de mais E2F. 
O membro central da família Rb, a própria proteína Rb, 
foi originalmente identificado por meio de estudos de 
uma forma hereditária de câncer de olho em crianças, 
conhecido como retinoblastoma. A perda de ambas as 
cópias do gene Rb, leva à excessiva proliferação de 
algumas células no desenvolvimento da retina, 
sugerindo que a proteína Rb é particularmente 
importante para controlar a divisão celular nesse 
tecido. A perda completa da Rb não causa 
imediatamente o aumento da proliferação de células 
da retina ou de outros tipos celulares, em parte porque 
a Cdh1 e as CKIs também ajudam a inibir a progressão 
a G1, e em parte porque outros tipos celulares contêm 
proteínas relacionadas à Rb que funcionam como uma 
cópia de segurança na ausência da Rb. É igualmente 
provável que outras proteínas, não relacionadas à Rb, 
ajudem a regular a atividade de E2F. 
As camadas adicionais de controle promovem um 
aumento esmagador na atividade de S-Cdk no início da 
fase S. Como mencionado anteriormente, o ativador de 
APC/C, Cdh1 suprime níveis de ciclina após a mitose. 
Em células animais, entretanto, as ciclinas G1 e G1/S 
são resistentes a Cdh1–APC/C e podem, então, 
funcionar sem oposição pela APC/C para promover a 
fosforilação da proteína Rb e expressão do gene E2F-
dependente. A S-ciclina, ao contrário, não é resistente, 
e seu nível é inicialmente retido pela atividade de 
Cdh1–APC/C. Contudo, a G1/S-Cdk também fosforila e 
inativa Cdh1-APC/C, permitindo, com isso, o acúmulo 
de S-ciclina, promovendo ainda mais a ativação da S-
Cdk. A G1/S-Cdk também inativa as proteínas CKI que 
reprimem a atividade da S-Cdk. O efeito global de todas 
essas interações é a ativação rápida e completa dos 
complexos de S-Cdk necessários ao início da fase S. 
A progressão ao longo do ciclo celular, e, portanto, a 
taxa de proliferação celular, é controlada não somente 
por mitógenos extracelulares, mas também por outros 
sinais extra e intracelulares. Nesse sentido, um dos 
mais importantes fatores que influenciam são os danos 
ao DNA, que podem ocorrer em resposta a reações 
químicas espontâneas no DNA, erros na replicação do 
DNA ou, ainda, exposição à radiação e a certos 
produtos químicos. É essencial que cromossomos com 
dano sejam reparados antes da duplicação ou 
segregção. O sistema de controle do ciclo celular pode 
facilmente detectar danos no DNA e parar o ciclo em 
qualquer uma de duas transições – uma no Início, o que 
impede a entrada no ciclo celular e na fase S, e uma na 
transição G2/M, o que impede a entrada na mitose. 
Os danos no DNA dão início a uma via de sinalização 
pela ativação de um par de proteínas-cinase 
relacionadas chamadas de ATM e ATR, que se associam 
ao local do dano e fosforilam várias proteínas-alvo, 
incluindo duas outras proteínas-cinase chamadas de 
Chk1 e Chk2. Essas várias cinases fosforilam outras 
proteínas-alvo que levam à interrupção do ciclo celular. 
O principal alvo é o gene da proteína reguladora p53, 
que estimula a transcrição do gene que codifica p21, 
uma proteína CKI; p21 liga-se aos complexos G1/S-Cdk 
e S-Cdk e inibe suas atividades, ajudando, dessa forma, 
a impedir a entrada no ciclo celular. 
Os danos no DNA ativam a p53 por um mecanismo 
indireto. Em células que não foram danificadas, a p53 
é altamente instável e está presente em concentrações 
muito baixas. Em grande parte, isso se deve a sua 
interação com outra proteína, a Mdm2, que age como 
uma ubiquitina-ligase que promove a p53 à 
degradação nos proteassomos. A fosforilação da p53 
Ana Beatriz Figuerêdo Almeida - Medicina 2022.2 
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após um dano no DNA reduz sua ligação à Mdm2. Isso 
diminui a degradação da p53, o que resulta em um 
aumento marcante da concentração de p53 na célula. 
Além disso, a diminuição da ligação à Mdm2 aumenta 
a capacidade da p53 de estimular a transcrição gênica. 
As proteínas-cinase Chk1 e Chk2 também bloqueiam a 
progressão do ciclo celular pela fosforilação de 
membros da família de fosfatases proteicas Cdc25, 
inibindo, dessa maneira, sua função. Como 
anteriormente descrito, essas fosfatases são 
particularmente importantes à ativação da M-Cdk no 
início da mitose. Chk1 e Chk2 fosforilam Cdc25 em 
sítios inibitórios que são diferentes dos sítios de 
fosforilação que estimulam a atividade de Cdc25. A 
inibição da atividade da Cdc25 por danos no DNA ajuda 
a bloquear a entrada na mitose. 
Como um dano no DNA interrompe o ciclo celular em 
G1. Quando o DNA é lesionado, várias proteínas-cinase 
são recrutadas ao local do dano e dão início a uma via 
de sinalização que provoca a interrupção do ciclo 
celular. A primeira cinase no local do dano é a ATM ou 
a ATR, dependendo do tipo de dano. Outras proteínas-
cinase, denominadas Chk1 e Chk2, são, em seguida,recrutadas e ativadas, resultando na fosforilação da 
proteína reguladora de transcrição p53. A Mdm2 
normalmente se liga à p53 e promove sua 
ubiquitinação e degradação nos proteassomos. A 
fosforilação da p53 bloqueia sua ligação à Mdm2; o 
resultado é o acúmulo de altos níveis de p53, 
estimulando a transcrição de vários genes, incluindo o 
gene que codifica a proteína CKI p21. A p21 se liga e 
inativa os complexos de G1/SCdk e S-Cdk, parando a 
célula em G1. Em alguns casos, os danos no DNA 
também induzem a fosforilação da Mdm2 ou um 
decréscimo na produção da Mdm2, o que ocasiona um 
aumento ainda maior da p53. 
Muitas células humanas têm um limite intrínseco do 
número de vezes que podem se dividir. Muitas células 
humanas se dividem um número limitado de vezes 
antes de pararem e sofrerem uma interrupção 
permanente do ciclo celular. Os fibroblastos retirados 
de tecidos humanos normais, por exemplo, passam por 
somente cerca de 25 a 50 duplicações populacionais 
quando cultivados em meios mitogênicos 
padronizados. Ao final desse período, a proliferação 
desacelera e finalmente para, e as células entram em 
um estado de não divisão do qual nunca mais se 
recuperam. Esse fenômeno é chamado senescência 
celular replicativa. 
Em fibroblastos humanos, a senescência celular 
replicativa parece ser ocasionada por mudanças na 
estrutura dos telômeros, as sequências de DNA 
repetitivo e as proteínas associadas presentes nas 
extremidades dos cromossomos. Quando uma célula 
se divide, as sequências de DNA telomérico não são 
replicadas da mesma maneira que o restante do 
genoma e, em vez disso, são sintetizadas pela enzima 
telomerase. A telomerase também promove a 
formação de estruturas de capa de proteína que 
protegem as extremidades dos cromossomos. Como os 
fibroblastos humanos, e muitas outras células 
somáticas humanas, não produzem telomerase, seus 
telômeros se tornam mais curtos a cada divisão celular, 
e suas capas de proteína protetoras se deterioram 
progressivamente. As extremidades expostas do DNA 
são, por fim, percebidas com dano ao DNA, o que ativa 
uma interrupção de ciclo celular dependente de p53. 
As células de roedores, por outro lado, mantêm a 
atividade da telomerase quando se proliferam em 
cultura e, portanto, não possuem tal mecanismo de 
limitação da proliferação dependente de telômeros. A 
expressão forçada da telomerase em fibroblastos 
humanos normais, usando técnicas de engenharia 
genética, bloqueia essa forma de senescência. 
Infelizmente, a maioria das células cancerosas 
readquiriu a capacidade de produzir telomerase e, 
portanto, manter a função dos telômeros à medida que 
se proliferam; o resultado é que elas não sofrem o 
processo de senescência celular replicativa. 
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3) RELACIONAR A PERDA DO CONTROLE DA 
MULTIPLICAÇÃO CELULAR COM O APARECIMENTO DE 
NEOPLASIAS; 
A mutabilidade e um elevado número de populações 
celulares criam as oportunidades para que as mutações 
ocorram. Porém, o estímulo para o desenvolvimento 
de um câncer precisa vir de alguma vantagem seletiva 
por parte das células mutantes. Obviamente, uma 
mutação ou uma mudança epigenética pode conferir 
tal vantagem aumentando a taxa de proliferação 
celular ou permitindo que as células continuem a 
proliferar quando as células normais parariam. Células 
cancerosas que conseguem crescer em cultura ou 
células de cultivo modificadas artificialmente para 
conter os tipos de mutações encontradas em cânceres 
em geral apresentam um fenótipo transformado. Elas 
são anormais em sua forma, motilidade, resposta a 
fatores de crescimento do meio de cultura e, muito 
comum, no modo como reagem ao contato com a 
superfície onde estão aderidas e entre si. Células 
normais não se dividirão a menos que se encontrem 
aderidas à superfície; células alteradas se dividirão 
mesmo se mantidas em suspensão. As células normais 
se tornam inibidas quanto ao movimento e a divisão 
quando a cultura atinge a confluência (quando as 
células mantêm contato uma com a outra); as células 
alteradas continuam se movendo e se dividindo 
mesmo após a confluência, formando camadas na 
placa de cultura. Além disso, essas células não 
precisam mais de todos os sinais positivos do ambiente 
que as cerca como as células normais. 
O câncer é causado na maioria dos casos, por mutação 
ou por alguma outra ativação anormal de genes que 
controlam o crescimento e a mitose celulares. Os 
proto-oncogenes são genes normais que codificam 
diversas proteínas responsáveis pelo controle da 
adesão, crescimento e divisão celular. Se mutados ou 
excessivamente ativados, os proto-oncogenes podem 
tornar-se em oncogenes com funcionamento anômalo 
capazes de provocar câncer. Nos cânceres humanos 
foram descobertos até 100 tipos distintos de 
oncogenes. Também presentes em todas as células 
estão os antioncogenes, denominados também de 
genes supressores tumorais, que suprimem a ativação 
de oncogenes específicos. Portanto, a perda ou a 
inativação de antioncogenes podem permitir a 
ativação de oncogenes que levam ao câncer. 
As principais diferenças entre a célula cancerosa e a 
célula normal são as seguintes: 
1. A célula cancerosa não respeita os limites normais de 
crescimento celular; a razão é que essas células 
presumivelmente não requerem todos os fatores de 
crescimento que são necessários para o crescimento 
de células normais. 
2. As células cancerosas geralmente aderem umas às 
outras muito menos do que as células normais. 
Portanto, elas tendem a vagar pelos tecidos e entrar na 
corrente sanguínea, pela qual são transportadas para 
todo o corpo, onde formam focos de crescimento 
canceroso. 
3. Alguns cânceres também produzem fatores 
angiogênicos que fazem com que novos vasos 
sanguíneos cresçam no tumor, suprindo os nutrientes 
necessários para o crescimento do câncer. 
O tecido canceroso compete com os tecidos normais 
pelos nutrientes. Pelo fato de as células cancerosas 
proliferarem continuamente, seu número se multiplica 
dia após dia; as células cancerosas logo demandam 
praticamente todos os nutrientes disponíveis para o 
organismo ou para uma parte essencial do corpo. 
Como consequência, os tecidos normais gradualmente 
morrem por desnutrição. 
Controle da replicação celular por telômeros e 
telomerase. Os cromossomos das células estão 
cobertos nas suas extremidades por telômeros que, na 
ausência de atividade da telomerase, são encurtados 
em cada divisão celular até que a célula deixe de se 
replicar. Consequentemente, a maioria das células do 
organismo não pode replicar-se indefinidamente. Nas 
células cancerosas, a telomerase é ativada e o 
comprimento dos telômeros é mantido de modo que 
as células continuam a replicar-se de forma 
incontrolável. 
Evolução clonal. O diagrama 
mostra o desenvolvimento tumoral 
a partir de ciclos repetitivos de 
mutação e proliferação, originando 
um clone de células cancerosas 
totalmente malignas. Em cada 
etapa, apenas uma única célula 
sofre alguma mutação que 
potencializa a proliferação celular 
ou diminui a morte celular, de 
modo que sua progênie torna-se o 
clone dominante no tumor. 
A proliferação desse clone, então, acelera a ocorrência 
da próxima etapa da evolução do tumor pelo aumento 
no tamanho da população de células que podem sofrer 
uma nova mutação. A etapa final mostrada no 
diagrama é a invasão através da membrana basal, 
etapa inicial da metástase. Na realidade, existem mais 
etapas do que as mostradas no diagrama, e uma 
combinação de mudanças genéticas e epigenéticas 
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está envolvida. Uma das não representadas aqui é o 
fato de que vários subclones competidores se 
transformarão, ao longo do tempo, em um tumor. Essa 
heterogeneidade dificulta as terapias anticâncer. 
4) DEFINIRNEOPLASIA, SUA CL ASSIFICAÇÃO E 
NOMENCLATURA; 
Neoplasia literalmente significa “novo crescimento” (e 
essa massa anormal de tecido é chamada neoplasia). 
Diz-se que células neoplásicas são transformadas 
porque continuam a se replicar, aparentemente 
“abstraídas” das influências reguladoras que 
controlam o crescimento celular normal. As neoplasias, 
portanto, desfrutam de certo grau de autonomia e 
tendem a aumentar de tamanho independentemente 
de seu ambiente local. Sua autonomia, porém, não é 
absolutamente completa. Algumas neoplasias 
requerem suporte endócrino, e tais dependências 
algumas vezes podem ser exploradas 
terapeuticamente. Todas as neoplasias dependem do 
hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. 
As neoplasias derivadas de tecidos sensíveis a 
hormônios muitas vezes também necessitam de 
suporte endócrino, e essa dependência às vezes pode 
ser explorada terapeuticamente. 
No meio médico, geralmente uma neoplasia é 
chamada tumor, e o estudo dos tumores é chamado 
oncologia (de oncos, “tumor”, e logos, “estudo de”). * 
Entre os tumores, a divisão das neoplasias em 
categorias benigna e maligna baseia-se no julgamento 
do potencial comportamento clínico de um tumor. 
Um tumor é benigno quando suas características micro 
e macroscópicas são consideradas relativamente 
inocentes, indicando que este permanecerá localizado, 
sendo tratável com a remoção cirúrgica. O paciente 
afetado geralmente sobrevive. Vale ressaltar, porém, 
que os tumores benignos podem produzir mais do que 
massas localizadas e, algumas vezes, são responsáveis 
por significativa morbidade e letalidade. 
O termo maligno, aplicado a uma neoplasia, indica que 
a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes, 
disseminar-se para locais distantes (metástases) e levar 
à morte. Os tumores malignos são coletivamente 
denominados ânceres, termo derivado da palavra 
“caranguejo”, em latim – ou seja, eles se aderem a 
região na qual estejam “de maneira obstinada”, 
semelhante ao comportamento do caranguejo. Nem 
todos os tumores malignos apresentam evolução letal. 
Os mais agressivos também são alguns dos mais 
curáveis, mas a designação maligno constitui um 
“alerta vermelho”. 
Tumores benignos versus tumores malignos. Um 
tumor glandular benigno (células rosa; um adenoma) 
permanece dentro da lâmina basal (amarelo) que 
marca o limite da estrutura normal (um ducto, neste 
exemplo). Em contraste, um tumor glandular maligno 
(células vermelhas, um adenocarcinoma) pode se 
desenvolver a partir de uma célula tumoral benigna, e 
ele destrói a integridade do tecido, como ilustrado. 
Todos os tumores, benignos e malignos, apresentam 
dois componentes básicos: (1) o parênquima, 
constituído por células neoplásicas ou transformadas e 
(2) o estroma não neoplásico e derivado do 
hospedeiro, constituído por tecido conjuntivo, vasos 
sanguíneos e células inflamatórias derivadas do 
hospedeiro. O parênquima da neoplasia determina 
principalmente o seu comportamento biológico e, a 
partir desse componente, deriva o seu nome. O 
estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, pois 
contém o suprimento sanguíneo e proporciona suporte 
ao crescimento das células parenquimatosas. Embora 
o comportamento biológico dos tumores reflita 
principalmente o comportamento das células do 
parênquima, há uma percepção crescente de que as 
células estromais e as neoplásicas mantêm uma 
“conversa” em mão dupla que influencia o crescimento 
do tumor. 
Tumores Benignos. Em geral, os tumores benignos são 
designados pelo acréscimo do sufixo -oma ao tipo 
celular do qual eles se originam. * Um tumor benigno 
que surge no tecido conjuntivo fibroso é um fibroma; 
um tumor benigno cartilaginoso é um condroma. A 
nomenclatura aplicada aos tumores benignos epiteliais 
é mais complexa. O termo adenoma é aplicado não 
somente às neoplasias epiteliais benignas que 
produzem estruturas semelhantes a glândulas, mas 
também às neoplasias epiteliais benignas que são 
derivadas de glândulas, mas que perderam seu padrão 
de crescimento glandular. Então, uma neoplasia 
epitelial benigna que se origina a partir das células 
tubulares renais e cresce em padrões do tipo glandular 
é denominada adenoma, assim como também é uma 
massa de células epiteliais benignas que não produz 
padrões glandulares, mas tem sua origem no córtex da 
suprarrenal. Os papilomas são neoplasias epiteliais 
benignas, que crescem em qualquer superfície, 
produzem protrusões micro ou macroscópicas 
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“digitiformes”. Um pólipo é uma massa que se projeta 
acima de uma superfície mucosa, como no intestino, 
para formar uma estrutura macroscopicamente visível. 
Embora seja um termo usado com frequência para 
tumores benignos, alguns tumores malignos também 
podem crescer como pólipos, enquanto outros pólipos 
(como os pólipos nasais) não são neoplásicos, mas de 
origem inflamatória. Cistadenomas são massas císticas, 
ocas, que surgem tipicamente no ovário. 
Tumores Malignos. A nomenclatura dos tumores 
malignos segue essencialmente a dos tumores 
benignos, com certos acréscimos e exceções. 
→ Neoplasias malignas que se originam de tecidos 
mesenquimais “sólidos” ou seus derivados são 
chamadas sarcomas, enquanto aquelas originados a 
partir das células mesenquimais sanguíneas são 
chamadas leucemias ou linfomas. Os sarcomas são 
designados pelo tipo celular que os compõem, que 
presumivelmente é sua célula de origem. Assim, uma 
neoplasia maligna composta por células semelhantes 
aos adipócitos é um lipossarcoma, e uma neoplasia 
maligna composta por células semelhantes a 
condrócitos é um condrossarcoma. 
→ Embora os epitélios do corpo derivem das três 
camadas germinativas, as neoplasias malignas das 
células epiteliais são chamadas carcinomas, 
independentemente do tecido de origem. Assim, uma 
neoplasia maligna que surge no epitélio tubular renal 
(mesoderma), na pele (ectoderma) e no epitélio do 
revestimento intestinal (endoderma) é considerada 
carcinoma. Além disso, o mesoderma pode dar origem 
a carcinomas (epiteliais), sarcomas (mesenquimais) e 
tumores hematolinfoides (leucemias e linfomas). 
→ Os carcinomas são subdivididos. Os carcinomas que 
crescem em padrão glandular são chamados 
adenocarcinomas, enquanto aqueles que produzem 
células escamosas são chamados carcinomas de células 
escamosas. Algumas vezes, o tecido ou órgão de 
origem pode ser identificado, como na denominação 
adenocarcinoma de células renais, mas não é incomum 
que os tumores exibam pouca ou nenhuma 
diferenciação. Esses tumores são chamados carcinoma 
pouco diferenciado ou carcinoma indiferenciado. 
As células parenquimatosas das neoplasias, sejam 
benignas ou malignas, geralmente se assemelham 
umas com as outras, de forma compatível com a sua 
origem a partir de uma célula progenitora 
transformada. No entanto, em alguns casos incomuns, 
as células tumorais sofrem diferenciação divergente, 
criando os chamados “tumores mistos”. Tais tumores 
ainda apresentam origem monoclonal, mas a célula 
progenitora neles possui a capacidade de diferenciar 
em mais de uma linhagem. O melhor exemplo é o 
tumor misto de glândula salivar. Esses tumores exibem 
componentes epiteliais óbvios dispersos pelo estroma 
fibromixoide, algumas vezes abrigando ilhas de 
cartilagem ou osso. Acredita-se que todos esses 
elementos diversos sejam derivados de uma única 
célula progenitora epitelial transformada, e a 
designação preferida para essas neoplasias é adenoma 
pleomórfico. O fibroadenoma da mama feminina é 
outro tumor misto comum. Esse tumor benigno 
contém uma mistura de elementos ductais 
proliferativos (adenoma) embebidos em um tecido 
fibroso frouxo (fibroma). Diferentemente do adenoma 
pleomórfico, somente o componente fibroso é 
neoplásico, mas o termo fibroadenoma permaneceem 
uso comum. 
Teratoma é um tipo especial de tumor misto que 
apresenta células maduras ou imaturas reconhecíveis 
ou tecidos derivados de mais de uma camada de 
células germinativas e, algumas vezes, das três. Os 
teratomas originam-se a partir de células germinativas 
totipotentes, como aquelas que normalmente estão 
presentes nos ovários e testículos e que algumas vezes 
estão anormalmente presentes nos restos 
embrionários sequestrados na linha média. As células 
germinativas apresentam capacidade de se diferenciar 
em quaisquer tipos celulares no corpo adulto; 
portanto, não é surpreendente que possam dar origem 
a neoplasias que parecem, de maneira confusa, 
trabéculas ósseas, epitélio, músculo, gordura, nervo e 
outros tecidos, todos juntos. 
Há também outros casos de terminologias confusas: 
→ Hamartoma é uma massa de tecido desorganizado 
nativo de um local específico, como pulmão ou fígado. 
Embora tradicionalmente sejam considerados 
malformações de desenvolvimento, muitos 
hamartomas apresentam aberrações cromossômicas 
clonais que são adquiridas através de mutações 
somáticas e, por isso, atualmente são considerados 
neoplásicos. 
→ Coristoma é uma anomalia congênita que consiste 
em ninhos heterotópicos de células. Por exemplo, um 
pequeno nódulo de tecido pancreático bem 
desenvolvido e normalmente organizado pode ser 
encontrado na submucosa do estômago, duodeno ou 
intestino delgado. A designação -oma, conotando 
neoplasia, confere a estas lesões uma gravidade 
desnecessária, uma vez que apresentam pouca 
significância. Embora a terminologia das neoplasias 
lamentavelmente não seja simples, uma boa 
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compreensão da nomenclatura é importante por ser a 
linguagem pela qual a natureza e a significância dos 
tumores são categorizadas e compreendidas entre as 
diferentes disciplinas e pelos médicos envolvidos no 
cuidado do câncer. 
Características das neoplasias benignas e malignas. 
Existem três características fundamentais pelas quais a 
maioria dos tumores benignos e malignos pode ser 
distinguida: diferenciação e anaplasia, invasão local e 
metástase. Em geral, o crescimento rápido também 
significa malignidade, mas muitos tumores malignos 
crescem lentamente e, como resultado, a taxa de 
crescimento não é um discriminador confiável entre 
atores bons e maus. Embora algumas neoplasias 
desafiem a caracterização fácil, na maioria dos casos, a 
determinação de benigno versus maligno é feita com 
uma precisão notável usando critérios clínicos e 
anatômicos estabelecidos há muito tempo. 
Diferenciação e Anaplasia. A diferenciação refere-se à 
extensão na qual as neoplasias se assemelham às 
células parenquimatosas de origem, tanto 
morfologicamente como funcionalmente; a perda da 
diferenciação é denominada anaplasia. Em geral, as 
neoplasias benignas são compostas por células bem 
diferenciadas que se assemelham estreitamente com 
suas contrapartes normais. Um lipoma é constituído 
por adipócitos maduros carregados com vacúolos 
lipídicos, e um condroma é constituído por condrócitos 
maduros que sintetizam sua matriz cartilaginosa – 
evidência de diferenciação funcional e morfológica. Em 
tumores benignos bem diferenciados, normalmente as 
mitoses são raras e sua configuração é normal. Em 
contrapartida, as neoplasias malignas caracterizam-se 
por ampla gama de diferenciações das células 
parenquimatosas, muitas exibem alterações 
morfológicas que traem sua natureza maligna. No 
câncer bem diferenciado, essas características podem 
ser bastante sutis. Por exemplo, adenocarcinomas bem 
diferenciados da tireoide podem conter folículos com 
aparência normal e o seu potencial de malignidade é 
revelado por meio da invasão aos tecidos adjacentes e 
ocorrência de metástases. O estroma que contém o 
suprimento sanguíneo é crucial para o crescimento dos 
tumores, mas não ajuda na separação entre tumores 
benignos e malignos. A quantidade de tecido 
conjuntivo estromal determina, porém, a consistência 
da neoplasia. Certos cânceres induzem um estroma 
fibroso abundante (desmoplasia), conferindo uma 
consistência firme, os chamados tumores cirróticos. 
Neoplasias malignas, que são compostas por células 
indiferenciadas, são denominadas anaplásicos, uma 
característica que é um marcador confiável de 
malignidade. O termo anaplasia significa literalmente 
“formação retrógrada ou formação inversa” – 
sugerindo desdiferenciação ou perda de diferenciação 
estrutural e funcional das células normais. Sabe-se 
atualmente, contudo, que pelo menos alguns cânceres 
originam-se de células-tronco nos tecidos; nesses 
tumores, a falta de diferenciação, em vez da 
desdiferenciação das células especializadas, é 
responsável por sua aparência indiferenciada. Estudos 
recentes também indicam que, em alguns casos, a 
desdiferenciação de células aparentemente maduras 
ocorre durante a carcinogênese. 
As células anaplásicas exibem as seguintes 
características morfológicas: 
• Pleomorfismo (isto é, variação de tamanho e 
forma). 
• Anormalidades nucleares, consistindo em 
extremamente hipercromáticos (coloração escura), 
com variação no tamanho e forma nuclear, ou 
nucléolo único ou múltiplos e proeminentes. O 
aumento do tamanho do núcleo pode resultar em 
aumento da proporção núcleo-citoplasma que pode 
se aproximar de 1:1, em vez do normal (1:4 ou 1:6). 
Os núcleos podem atingir tamanhos 
surpreendentes, às vezes aproximando-se do 
diâmetro dos linfócitos normais. 
• Células tumorais gigantes podem ser formadas. Elas 
são consideravelmente maiores que suas vizinhas, 
podem apresentar um núcleo enorme ou vários 
núcleos. 
• Mitoses atípicas, que podem ser numerosas. 
Múltiplos fusos anárquicos podem produzir figuras 
mitóticas tripolares ou tetrapolares. 
• Perda de polaridade, de forma que as células 
anaplásicas perdem a capacidade de reconhecer os 
padrões de orientação umas com as outras. Essas 
células crescem em lâminas, com perda total de 
estruturas comuns, como glândulas ou arquitetura 
escamosa estratificada. 
Quanto mais diferenciada é a célula tumoral, mais ela 
retém de forma completa as capacidades funcionais de 
suas contrapartes normais, enquanto células tumorais 
anaplásicas são menos propensas a manter as 
atividades funcionais especializadas. Por exemplo, 
neoplasias benignas e até cânceres bem diferenciados 
de glândulas endócrinas geralmente elaboram os 
hormônios característicos de sua origem. Da mesma 
forma, os carcinomas de células escamosas bem 
diferenciados produzem queratina, assim como os 
carcinomas hepatocelulares bem diferenciados 
secretam bile. Em outros casos, emergem funções 
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imprevistas. Alguns cânceres podem expressar 
proteínas fetais não produzidas por células 
comparáveis no adulto. 
Os cânceres de origem não endócrina podem produzir 
os chamados “hormônios ectópicos”. Por exemplo, 
certos carcinomas pulmonares podem produzir 
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio 
semelhante ao paratormônio, insulina, glucagon e 
outros. Esses fenômenos serão discutidos 
posteriormente. É relevante também, na discussão 
sobre diferenciação e anaplasia, a displasia, que se 
refere à proliferação desordenada, mas não 
neoplásica. O epitélio displásico é reconhecido pela 
perda na uniformidade das células individuais e na sua 
orientação arquitetônica. As células displásicas exibem 
pleomorfismo considerável e muitas vezes apresentam 
núcleos hipercromáticos anormalmente grandes. As 
figuras mitóticas são mais abundantes do que o 
habitual e frequentemente aparecem em locais 
anormais no epitélio. No epitélio escamoso 
estratificado displásico, as mitoses não estão 
confinadas às camadas basais, onde elas normalmente 
ocorrem, mas podem ser observadas ao longo do 
epitélio. Alémdisso, há uma considerável anarquia 
arquitetônica. Por exemplo, a maturação progressiva 
usual de células altas na camada basal para células 
escamosas achatadas na superfície pode ser perdida e 
substituída por uma mistura desordenada de células de 
aparência basal e núcleo hipercromático. Quando as 
alterações displásicas são graves e envolvem toda a 
espessura do epitélio, a lesão é denominada carcinoma 
in situ, um estágio pré-invasivo do câncer. 
Estágios da progressão no desenvolvimento de câncer 
do epitélio do colo do útero. Os patologistas usam uma 
terminologia-padrão para classificar os tipos de 
alterações observados, de modo a guiar a escolha do 
tratamento. (A) Em um epitélio escamoso 
estratificado, as células em divisão estão confinadas à 
lâmina basal. (B) Nesta neoplasia intraepitelial de baixo 
grau (metade direita da imagem), as células em divisão 
podem ser encontradas no terço inferior do epitélio; as 
células superficiais ainda são achatadas e mostram 
sinais de diferenciação, mas esta é incompleta. (C) Na 
neoplasia intraepitelial de alto grau, as células de todas 
as camadas epiteliais estão proliferando e não 
apresentam sinais de diferenciação aberrante. (D) A 
verdadeira malignidade inicia-se quando as células 
atravessam ou destroem a lâmina basal do epitélio e 
invadem o tecido conectivo adjacente. 
É importante observar que a displasia não é sinônimo 
de câncer. Displasias discretas a moderadas, que não 
envolvem toda a espessura do epitélio, às vezes 
regridem completamente, particularmente se as 
causas desencadeadoras forem removidas. No 
entanto, a displasia é frequentemente observada 
adjacente a neoplasias francamente malignas (p. ex., 
em tabagistas com câncer de pulmão) e, em geral, a 
presença de displasia denota um tecido com risco 
aumentado de desenvolver um câncer invasivo. 
Em geral, as células cancerosas precisam migrar e se 
multiplicar para novos locais no corpo com o intuito de 
nos matar, processo chamado de metástase. Esse é o 
aspecto mais letal do câncer – e o menos 
compreendido –, responsável por 90% das mortes 
associadas a ele. A partir da disseminação pelo corpo, 
o câncer se torna quase impossível de erradicar, tanto 
por cirurgia como por radioterapia local. A metástase 
também é um processo de muitas etapas: primeiro, as 
células devem desprender-se do tumor primário, 
invadir o tecido local e os vasos, mover-se ao longo da 
circulação, deixar os vasos e, então, estabelecer uma 
nova colônia em locais distantes. Cada um dos eventos 
é complexo, e muitos dos mecanismos moleculares 
envolvidos não estão bem esclarecidos. 
Para uma célula cancerosa tornar-se perigosa, ela deve 
se livrar dos freios que controlam a célula normal 
mantendo-a no seu local e não permitindo que invada 
tecidos vizinhos. Assim, a invasividade é uma das 
propriedades definidas de tumores malignos que se 
apresentam com um padrão de crescimento 
desorganizado, com bordas irregulares e com 
extensões nos tecidos circunvizinhos. 
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Etapas do processo de metástase. O exemplo ilustra a 
disseminação de um tumor de um órgão como a bexiga 
para o fígado. As células tumorais entram na corrente 
sanguínea de maneira direta, pela invasão da parede 
de um vaso sanguíneo, como mostra o diagrama, ou, 
mais comumente talvez, pela invasão da parede de um 
vaso linfático, cujo conteúdo (linfa) é despejado, por 
fim, na corrente sanguínea. As células tumorais que 
penetram o vaso linfático costumam ser segregadas no 
linfonodo e dão origem a metástases no linfonodo. 
Estudos em animais mostraram que pouquíssimas 
células malignas – menos de uma a cada mil – que 
penetram a corrente sanguínea são capazes de 
estabelecer um tumor detectável no novo sítio. 
Metástase. A metástase é definida pela disseminação 
de um tumor para locais que são anatomicamente 
distantes do tumor primário e marca, de forma 
inequívoca, um tumor como maligno, pois, por 
definição, neoplasias benignas não metastatizam. A 
invasividade dos cânceres permite que eles penetrem 
nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades do corpo, 
que fornecem oportunidades de propagação. No geral, 
aproximadamente 30% dos pacientes com tumores 
sólidos recém-diagnosticados (excluindo câncer de 
pele não melanoma) apresentam metástases 
clinicamente evidentes. Outros 20% apresentam 
metástases ocultas no momento do diagnóstico. 
Em geral, quanto mais anaplásica e maior for a 
neoplasia primária, mais provável é a disseminação 
metastática, mas, como na maioria das regras, há 
exceções. Sabe-se que alguns cânceres extremamente 
pequenos metastatizam; por outro lado, algumas 
lesões grandes e de aparência ameaçadora podem não 
metastatizar. Todos os tumores malignos podem 
formar metástases, mas alguns o fazem muito 
raramente. Por exemplo, os carcinomas basocelulares 
da pele e a maioria dos tumores primários do sistema 
nervoso central são altamente invasivos localmente, 
mas raramente apresentam metástases. É evidente 
então que a capacidade de invasão local e metástases 
são características distintas. 
Uma circunstância especial envolve os chamados 
“cânceres do sangue”, as leucemias e os linfomas. 
Esses tumores são derivados de células formadoras de 
sangue que normalmente têm a capacidade de entrar 
na corrente sanguínea e alcançar locais distantes; 
como resultado, com raras exceções, as leucemias e os 
linfomas são considerados doenças disseminadas no 
momento do diagnóstico e são sempre considerados 
malignos. 
As neoplasias malignas disseminam-se por uma das 
três vias: (1) semeadura dentro das cavidades do 
corpo; (2) disseminação linfática ou (3) disseminação 
hematogênica. A disseminação por semeadura ocorre 
quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal 
natural. Este modo de disseminação é particularmente 
característico dos cânceres do ovário, que muitas vezes 
cobrem amplamente as superfícies peritoneais. Os 
implantes, literalmente, podem cobrir todas as 
superfícies peritoneais e ainda assim não invadir os 
tecidos subjacentes. Aqui está um exemplo em que a 
capacidade de reimplantar e crescer em locais 
distantes do tumor primário parece estar separada da 
capacidade de invadir. Neoplasias do sistema nervoso 
central, como o meduloblastoma ou o ependimoma, 
podem penetrar nos ventrículos cerebrais e ser 
transportadas pelo líquido cerebrospinal para 
reimplantar nas superfícies meníngeas, tanto no 
cérebro como na medula espinal. 
A disseminação linfática é mais típica dos carcinomas, 
enquanto a disseminação hematogênica é favorecida 
pelos sarcomas. No entanto, existem numerosas 
interconexões entre os sistemas linfático e vascular, de 
modo que todas as formas de câncer podem se 
disseminar através de um ou ambos os sistemas. O 
padrão de envolvimento dos linfonodos depende 
principalmente do local da neoplasia primária e das 
vias naturais de drenagem linfática local. Os 
carcinomas do pulmão que se originam nas passagens 
respiratórias formam metástase, primeiramente para 
os linfonodos brônquicos regionais e depois para os 
linfonodos traqueobrônquicos e hillares. O carcinoma 
de mama geralmente surge no quadrante superior 
externo e primeiro se dissemina para os linfonodos 
axilares. No entanto, as lesões mediais da mama 
podem drenar pela parede torácica para os linfonodos 
ao longo da artéria mamária interna. Posteriormente, 
em ambos os casos, os linfonodos supraclaviculares e 
infraclaviculares podem ser semeados. Em alguns 
casos, as células cancerosas parecem trafegar pelos 
canais linfáticos dentro dos linfonodos imediatamente 
próximos e serem aprisionadas nos linfonodos 
subsequentes, produzindo as chamadas “metástases 
saltatórias”. As células podem percorrer todos os 
linfonodos e chegar ao compartimento vascular via 
ducto torácico. 
Um “linfonodo sentinela”é o primeiro linfonodo 
regional que recebe o fluxo linfático de um tumor 
primário. O mapeamento pode ser feito através da 
injeção de corantes azuis ou sondas radiomarcadas 
perto do tumor primário. A biópsia do linfonodo 
sentinela permite a determinação da extensão da 
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disseminação do tumor e pode ser utilizada para 
planejar o tratamento. 
Deve-se notar que, embora o aumento dos linfonodos 
próximos de uma neoplasia primária deva despertar a 
preocupação com a disseminação metastática, nem 
sempre implica envolvimento neoplásico. Os produtos 
necróticos da neoplasia e antígenos tumorais 
geralmente provocam respostas imunológicas reativas 
nos linfonodos, como hiperplasia dos folículos 
(linfadenite) e proliferação de macrófagos nos seios 
subcapsulares (histiocitose do seio). Portanto, um 
exame histopatológico sempre deve ser realizado em 
um linfonodo aumentado de tamanho. 
A disseminação hematogênica é a via favorecida para 
os sarcomas, mas os carcinomas também a utilizam. 
Como seria de esperar, as artérias são penetradas 
menos facilmente do que as veias. Com a invasão 
venosa, as células sanguíneas seguem o fluxo venoso 
de drenagem do local da neoplasia, e as células 
tumorais frequentemente param no primeiro leito 
capilar que encontram. Como a drenagem de toda a 
área portal flui para o fígado e todo o fluxo de sangue 
da veia cava flui para os pulmões, o fígado e os pulmões 
são os locais secundários envolvidos com mais 
frequência na disseminação hematogênica. Os 
cânceres que surgem próximos da coluna vertebral 
quase sempre embolizam através do plexo 
paravertebral; essa via provavelmente está envolvida 
nas frequentes metástases vertebrais dos carcinomas 
da tireoide e da próstata. 
Certos carcinomas apresentam a propensão de crescer 
dentro das veias. O carcinoma de células renais muitas 
vezes invade a veia renal para crescer de maneira 
“semelhante a uma cobra” até a veia cava inferior, 
alcançando algumas vezes o lado direito do coração. Os 
carcinomas hepatocelulares geralmente penetram as 
raízes portal e hepática para crescer no seu interior e 
dentro dos principais canais venosos. Notavelmente, 
tal crescimento intravenoso pode não ser 
acompanhado por disseminação tumoral ampla. 
Muitas observações sugerem que a localização 
anatômica de uma neoplasia e sua drenagem venosa 
não podem explicar, por completo, a distribuição 
sistêmica das metástases. Por exemplo, os carcinomas 
prostáticos preferencialmente disseminam-se para os 
ossos, o carcinoma broncogênico tende a envolver as 
glândulas suprarrenais e o cérebro, e o neuroblastoma 
dissemina-se para o fígado e os ossos. Por outro lado, 
os músculos esqueléticos, embora ricos em capilares, 
raramente são locais de metástases tumorais. 
Numerosas características dos tumores geralmente 
permitem a diferenciação de neoplasias benignas e 
malignas. 
5) DESCREVER A FISIOPATOLOGIA, EPIDEMIOLOGIA, 
QUADRO CLÍNICO E TRATAMENTO DO CÂNCER DO COLO 
DO ÚTERO; 
Epidemiologia. A incidência estimada de câncer do 
colo do útero no Brasil no ano de 2016 é de 16.340 
casos, e existem grandes diferenças regionais na 
incidência da doença. Segundo dados do Instituto 
Nacional do Câncer – INCA, a incidência por 100 mil 
mulheres é de 23,97 casos na região Norte; 20,72 casos 
na região Centro-oeste; 19,49 casos na região 
Nordeste; 11,30 casos na região Sudeste e 15,17 na 
região Sul. 
No mundo, o câncer do colo do útero foi responsável 
por mais de 265 mil óbitos em mulheres em 2012, 
sendo que 87% desses óbitos ocorreram em países em 
desenvolvimento. A última informação para 
mortalidade no Brasil aponta que ocorreram, em 2013, 
5.430 mortes por câncer do colo do útero em mulheres 
brasileiras. A sobrevida em cinco anos para esse tipo de 
câncer obteve melhora ao longo dos anos, variando de 
menos de 50% para mais de 70% em todo o mundo, de 
uma forma geral. No Brasil, para o período de 2005 a 
2009, a sobrevida ficou em torno de 61%. 
Fatores de risco. O principal fator de risco para o 
câncer do colo do útero é a infecção pelo papilomavírus 
humano (HPV). Um estudo demonstra que o teste para 
HPV 16 e 18 foi positivo em 74% dos carcinomas de 
células escamosas e 78% dos adenocarcinomas de colo 
do útero. O pico de incidência do HPV ocorre entre 25 
e 30 anos e declina após essa idade. Em mulheres de 
30 a 64 anos, a prevalência de HPV varia de 2 a 12%, 
sendo que os tipos de HPV 16 e 18, considerados de 
alto risco, representam 30% dos casos. Outros fatores 
considerados de risco para o câncer do colo do útero 
são: tabagismo, contraceptivos orais e fatores 
reprodutivos. Desses, o mais importante é o 
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tabagismo. Pacientes portadoras do HPV e fumantes 
têm risco muito maior de desenvolverem neoplasia 
intraepitelial de alto grau comparadas com pacientes 
não fumantes. 
Patologia. Os dois principais tipos histológicos do 
câncer do colo do útero são: carcinoma de células 
escamosas com 80% e o adenocarcinoma com 
aproximadamente 20% dos casos. A infecção pelo HPV 
está relacionada com a etiologia de ambos os tipos. O 
carcinoma de células escamosas apresenta incidência 
decrescente em todo o mundo onde programas de 
rastreamento e diagnóstico precoce foram 
implantados. A incidência do carcinoma de células 
escamosas é crescente até os 40 anos de idade e depois 
declina. O adenocarcinoma tende a acometer 
mulheres mais jovem. 
Quadro clínico. Durante todo o processo de neoplasia 
pré-invasiva, que dura vários anos, e mesmo nas etapas 
iniciais da doença invasiva, o câncer do colo do útero 
cursa de forma assintomática. As primeiras 
manifestações clínicas costumam ser o sangramento 
durante as relações sexuais. Posteriormente, o 
sangramento torna-se mais frequente e imotivado. Os 
tumores avançados sofrem necrose e em consequência 
disso surge corrimento sero-sanguinolento de odor 
fétido. Quando o tumor progride para os paramétrios, 
costuma acometer os ureteres, bexiga e reto, 
resultando em hidronefrose, anúria e uremia. Fístulas 
vesico-vaginais e reto-vaginais são frequentes nos 
casos muito avançados. O câncer do colo uterino deve 
ser sempre considerado em pacientes com 
sangramento vaginal. Sangramentos irregulares de 
qualquer natureza estão presentes em 5,9% das 
mulheres. O sangramento durante as relações sexuais 
são os que mais se relacionam com câncer do colo do 
útero. 
Estadiamento. O estadiamento do câncer do colo do 
útero é clínico e foi modificado em 2009 (FIGO 2009). 
O estadiamento TNM da UICC está na sétima edição em 
2009 e não teve alteração. 
*A profundiade da invasão não deve ser maior do que 5 mm, 
medida a partir da base do epitélio, superficial ou glandular, 
do qual se origina. A profundidade da invasão é definida 
como a medida do tumor, desde a junção epitelial-estromal 
da papila dérmica adjacente mais superficial até o ponto 
mais profundo da invasão. O envolvimento do espaço 
vascular, venoso ou linfático, não altera a classificação. 
**A presença de edema bolhoso não é suficiente para 
classificar o tumor como T4. A lesão deve ser confirmada por 
biópsia. 
***A presença ou não de invasão do espaço linfovascular 
não altera o estadiamento. 
****São incluídos nesse estágio todos os casos de 
hidronefrose ou de rins não funcionantes, a menos que seja 
conhecido como resultado de outra causa. 
*****A presença de edema bolhoso da mucosa da bexiga 
não permite incluir nesse estádio. 
 
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Tratamento. O tratamento do câncer do colo do útero 
combina cirurgia, quimioterapia e radioterapia. A 
cirurgia é o tratamento de escolha nos estágios iniciais 
da doença e pode ser suficiente. Nos casos avançados, 
a associação de radioterapia e quimioterapiaconcomitante é o tratamento padrão. 
Tratamento do câncer do colo do útero segundo os 
estágios: 
Estágio Ia1 (invasão menor que 3 mm). Nos tumores 
com até 3 mm de invasão, a probabilidade de invasão 
ganglionar é mínima. O tratamento local com margens 
livres é suficiente. Dessa forma, a conização ou 
amputação do colo do útero é tratamento suficiente 
nas pacientes que desejam manter a função menstrual 
e reprodutiva. Nas pacientes sem esses interesses, a 
histerectomia simples por qualquer via é o tratamento 
padrão. Quando houver invasão de espaços 
linfovasculares, recomenda-se tratar o carcinoma Ia1 
da mesma forma que o Ib1. 
Estágio Ia2 (invasão de 3 a 5 mm). Nos estádios Ia2 o 
tratamento de escolha ainda é a cirurgia radical, com 
histerectomia total, parametrectomia e 
linfadenectomia pélvica, mesmo na ausência de 
comprometimento linfovascular. Em casos muito 
selecionados, e após avaliação criteriosa para excluir 
fatores de mau prognóstico, através de estudo 
anatomopatológico e métodos de imagens, pode-se 
realizar procedimentos menos radicais em pacientes 
desejosas de preservar a função menstrual e 
reprodutiva. 
Estágios Ib1 e IIa1. Tumores menores que 4 cm, 
restritos ao colo do útero (Ib1) ou com 
comprometimento do terço superior da vagina (IIa1), 
são os tumores de escolha para tratamento cirúrgico. 
A cirurgia pode ser realizada por via abdominal aberta, 
laparoscópica ou por via vaginal, desde que todos os 
procedimentos oncológicos sejam realizados, o que 
consiste em: histerectomia total, parametrectomia e 
linfadenectomia pélvica. Os anexos podem ser 
preservados nas pacientes jovens e com carcinoma de 
células escamosas. Nas pacientes com 
adenocarcinoma a preservação dos anexos é mais 
problemática, ainda que desejada, pois a incidência de 
comprometimento neoplásico ovariano é 
significativamente maior. Pacientes tratadas por 
cirurgia e com alto risco de recidivas devem receber 
como tratamento adjuvante a radioterapia associada 
ou não com quimioterapia. Considera-se alto risco para 
recidivas: a profundiade de invasão do estroma, tumor 
maior que 2 cm, invasão de espaço linfovascular, 
metástases linfonodais e margens cirúrgicas 
comprometidas. Nesse grupo de pacientes, a 
radioterapia adjuvante reduz de forma significante o 
risco de recidivas. 
Estágios Ib2 e IIa2. Os tumores Ib2 e IIa2 são tumores 
volumosos localizados no colo do útero, ou no máximo 
no terço superior da vagina e, portanto, passíveis de 
tratamento cirúrgico. Entretanto, apresentam alto 
risco de recidivas quando tratados apenas com 
cirurgia. A sobrevida média de 80-95% nos tumores 
Ib1, cai para 65 a 80% nos tumores Ib2. As pacientes 
tratadas por cirurgia e que apresentam linfonodos 
comprometidos têm alto risco de recidivas. Mesmo 
quando os linfonodos estão negativos, cerca de 25% 
das pacientes com tumores volumosos apresentam 
outros fatores de alto risco de recidiva como invasão 
de espaços linfovasculares e invasão profunda do 
estroma e, portanto, devem complementar o 
tratamento com radioterapia ou radioterapia 
associada à quimioterapia. 
Quando somados todos os fatores de alto risco de 
recidivas, verifica-se que 84% das pacientes com 
tumores maiores que 4 cm necessitam de tratamento 
adjuvante. A radioterapia pós-operatória nessas 
pacientes reduz o risco de recidivas, porém está 
associada com taxas consideráveis de complicações, 
possivelmente por redução do suprimento sanguíneo 
na bexiga e ureter distal e, também, por aderências 
intestinais. Por esses motivos, conclui-se que o 
tratamento cirúrgico deve ser reservado para 
pacientes com tumores menores que 4 cm de 
diâmetro. E os tumores maiores devem ser tratados 
como tumores avançados, com radioterapia e 
quimioterapia concomitante. 
Tumores avançados (IIb – IV). A radioterapia exclusiva 
era o tratamento de escolha nos carcinomas avançados 
do colo do útero até o ano de 1999, quando uma série 
de estudos demonstrou que a radioterapia 
concomitante com quimioterapia baseada em platina 
apresentava resultados muito superiores. Com base 
nesses dados, houve várias recomendações para que 
esse esquema se tornasse o tratamento padrão do 
carcinoma avançado do colo. 
6) DESCREVER O MECANISMO DE INFECÇÃO PELO HPV E 
A RELAÇÃO DESTE COM O DESENVOLVIMENTO DAS 
LESÕES NEOPLÁSICAS DO COLO DO ÚTERO; 
O papiloma vírus humano (HPV) desempenha papel 
central na patogênese da doença e pode ser detectado 
em 99,7% dos cânceres de colo uterino, seja no CEC 
seja no adenocarcinoma. 
Entre os mais de 40 tipos de HPV que infectam a 
mucosa genital, aproximadamente 15 apresentam 
potencial oncogênico. Dentre esses com elevado 
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potencial mais oncogênico, os dois mais frequentes são 
os HPV 16 e 18, encontrados em até 70% dos casos. 
Mais de 90% dos casos estão relacionados a infecções 
pelo HPV dos tipos 6, 11, 16 e 18. 
A infecção pelo HPV é extremamente comum na 
população. Mais de 50% das mulheres com vida sexual 
ativa adquirem o vírus em algum momento de suas 
vidas. 
O espectro de doenças causadas pelos vírus é grande e 
inclui verrugas genitais, papilomatose laríngea juvenil, 
câncer da vulva, vagina, ânus e pênis, assim como 
cânceres da cabeça e pescoço, além do câncer invasivo 
de colo uterino. 
A maioria das infecções pelo HPV é transitória. A 
infecção é condição necessária, porém não suficiente 
para o desenvolvimento da doença. Quando a infecção 
se torna persistente, o tempo entre a infecção inicial e 
o desenvolvimento de displasia/câncer invasivo é de 
aproximadamente 15 anos, embora cursos mais 
rápidos fossem descritos. 
Da infecção até o desenvolvimento da neoplasia 
invasiva são descritos quatro estágios: 
1. Infecção do epitélio metaplásico da zona de 
transformação por cepa oncogênica do vírus; 
2. Persistência da infecção; 
3. Progressão de um clone de células epiteliais 
infectadas para uma lesão pré-cancerosa (displasia; 
neoplasia intraepitelial); 
4. Desenvolvimento de carcinoma com invasão da 
membrana basal do epitélio. 
O vírus HPV possui tropismo por células epiteliais 
cutâneas ou mucosas e a transmissão ocorre 
principalmente por contato direto: 
• Horizontal - ocorre através do contato da pele ou 
mucosa com um epitélio infectado (incluindo 
contato genital direto e contato pele-pele); 
• Vertical - poucos estudos observaram, evento raro. 
Fatores de risco para infecção pelo HPV: Início da 
atividade sexual e número de parceiros; 
Os papilomavírus são o principal exemplo de vírus 
tumorais de DNA. Eles são responsáveis pelas verrugas 
humanas e têm especial importância como a causa do 
carcinoma de colo do útero: esse é o segundo tipo de 
câncer mais comum em mulheres no mundo todo, 
representando em torno de 6% de todos os cânceres 
humanos. Os papilomavírus humanos (HPV) infectam o 
epitélio cervical, onde se mantêm em uma fase latente 
na camada basal de células como plasmídeos 
extracromossômicos que se replicam 
concomitantemente com os cromossomos. Partículas 
virais infecciosas são geradas pela comutação para a 
fase replicativa nas camadas externas do epitélio no 
momento em que a progênie dessas células começa a 
se diferenciar antes de ser descamada da superfície. 
Aqui, a divisão celular normalmente deveria parar, 
porém o vírus interfere na parada do ciclo celular para 
permitir a replicação do seu genoma. Em geral, o efeito 
se restringe às camadas mais externas das células 
cervicais, sendo relativamente benigno, como nas 
verrugas. Às vezes, no entanto, um acidente genético 
provoca a integração dos genes virais que codificam as 
proteínas que impedem a parada do ciclo celular ao 
cromossomo da célula hospedeira, tornando-se ativos 
na camada basal, onde as células-tronco epiteliais 
residem. Isso leva ao câncer, com os genes virais agindo 
como oncogenes.