Farmacodinâmica: Estudo dos Efeitos dos Fármacos

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Farmacodinâmica: 
 
 
A Farmacodinâmica ​estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos                 
fármacos e seus mecanismos de ação nos organismos vivos. Explora os                     
fatores determinantes de relação entre os fármacos e os receptores no tecido                       
alvo. 
 
Encaixe entre fármaco e seu receptor, modelo chave e fechadura, estuda o                       
momento que o fármaco se liga no receptor, é uma reação muito específica,                         
fármacos são projetados para receptores muito específicos no sítio alvo, estes                     
receptores são biológicos​, a farmacologia projeta fármacos que se liguem a                     
estes receptores biológicos específicos, que ​geralmente estão na membrana                 
celular. 
 
O receptor alvo do fármaco pode ser uma proteína, uma enzima, um ácido                         
nucleico, etc. Cada classe farmacêutica é projetada para um receptor                   
específico.  
 
O ​termo receptor se refere ao componente do organismo com o qual o agente                           
químico interage por meio de ligações químicas. 
 
Receptores funcionam como sensores que uma vez acoplados ao seu ligante                     
específico, desencadeiam e propagam o sinal regulador na célula alvo. ​Essas                     
ações reguladoras podem ser exercidas diretamente em seus alvos celulares,                   
as proteínas efetoras, ou podem ser conduzidas por moléculas intermediárias                   
de sinalização denominadas de transdutores (ou segundos mensageiros).  
 
Os fármacos, uma vez ligados ao seu receptor específico podem se comportar                       
como agonistas ou antagonistas. 
 
 
Fármacos Agonistas: 
Lembrando que os fármacos são substâncias exógenas, produzidas e                 
administradas fora do corpo, muitas vezes estas substâncias exógenas são                   
projetadas para se ligar no lugar de substâncias endógenas, produzidas                   
pelo próprio corpo, e podem potencializar as ligações de receptores que não                       
estavam se ligando.  
 
Os agonistas são substâncias exógenas projetadas parecidas com as                 
endógenas, se ligam ao receptor da substância endógena e para seu efeito. É                         
aquele fármaco que deve se parecer com uma substância biológica, ele pode                       
responder total ou parcial, apenas tem efeito quando ligado ao receptor. 
 
 
 
Agonista Total ou Pleno: eficácia total e resposta máxima. Quanto mais                     
dose é aplicada mais vai aumentando seu efeito até chegar ao máximo                       
(100%). ​Ativação 100% do receptor, gerando a resposta máxima. Como a                     
morfina (opióide forte). 
 
Agonista Parcial​: mesmo aumentando a dose em algum momento ele não                     
gera mais eficácia, ele atinge um platô com menor efeito esperado, efeito                       
parcial é o efeito que se mantém. ​Resposta submáxima, mesmo quando                     
100% dos receptores estão ocupados com a droga. ​Como a codeína (opióide                       
fraco). 
 
Logo, é importante entender, quando o medicamento não faz mais efeito,                     
não se deve aumentar sua dose e sim deve-se trocar o medicamento.  
 
 
Fármacos Antagonistas: 
Os antagonistas sem liga ao receptor, e quando se liga ele não ativa esse                           
receptor, mantém o receptor inativo, não há efeito, o efeito clínico de um                         
antagonista é não haver efeito, ele bloqueia o receptor de forma que o                         
fármaco agonista não vai ocupar esse espaço que era para ele e deste modo                           
não haverá ativação do receptor. É utilizado basicamente para bloquear o                     
efeito de uma substância exógena ou endógena. 
 
Exceção: fármacos que não precisam se ligar a receptores para ter efeito,                       
como os antiácidos que neutralizam o ​pH ​do estômago liberando                 
substâncias básicas sem ligação com receptores e fazem efeito. 
 
Antagonista Competitivo: quando o fármaco se liga no mesmo sítio de ação                       
que o antagonista se ligaria, ocupa o espaço do agonista mas não ativa o                           
receptor, o agonista fica livre. ​A droga se liga ao mesmo sítio de ação do                             
receptor sem ativá-lo dessa maneira dificulta que o agonista se ligue a ele. 
 
Antagonista Não Competitivo: vai se ligar num espaço que o agonista não                       
usa, permitindo assim que o agonista também se ligue e não fique livre, mas                           
ele impede a ativação do receptor do mesmo modo, benefício não deixa o                         
agonista livre na circulação. A droga se liga em um sítio diferente de onde o                             
antagonista se liga​, bloqueando os efeitos 
 
 
Normalmente, a dose dada de antagonista é endovenosa para não haver                     
absorção e ir rapidamente para a circulação, sendo assim, a dose é superior                         
a do agonista, pois precisa-se desta diferença de concentração para que haja                       
diferença de distribuição, pois quem está em dose menor vai ter velocidade                       
de distribuição menor também, antagonista vai chegar ao receptor primeiro. 
 
Conceitos: 
Afinidade:​ capacidade de um fármaco em associar-se a um receptor. 
 
Eficácia: quanto maior a quantidade de efeito desencadeado pela fármaco                   
maior a sua eficácia. Capacidade de um fármaco uma vez associado ao                       
receptor, desencadear uma resposta. Intensidade da resposta causada por                 
um fármaco. 
➔ Na imagem abaixo, o eixo y mostra o efeito e o eixo x a dose, lodo o                                 
fármaco com maior efeito é o que tem a maior eficácia, portanto​, o                         
fármaco azul é o de maior eficácia. 
 
 
Efeito Platô: o fármaco ​pode se ligar a 100% dos receptores e não                         
desencadear tanto efeito, efeito platô, pois, o fármaco tem uma eficácia                     
determinada, não adianta aumentar a dose, aumentar a dose não muda a                       
ação do fármaco, pelo contrário, pode estar contribuindo para ocasionar                   
efeitos adversos aumentados, a partir do momento em que o fármaco atinge                       
o efeito platô já está fazendo sua ação máxima​, não adianta ​aumentar a                         
dose​, pois isso ​pode desencadear até efeitos tóxicos​, principalmente em                   
remédios de tarja preta que possuem geralmente janela terapêutica muito                   
reduzida o efeito máximo e a toxicidade estão muito próximos. ​A partir do                         
momento que chega ao efeito platô o fármaco não aumenta sua eficácia,                       
estabiliza sua eficácia. 
 
Potência: o fármaco não precisa necessariamente ser potente, é mais                   
importante que ele seja eficaz, pois, as vezes temos fármacos diferentes com                       
a mesma eficácia, mas consideramos que o fármaco que precisa de menos                       
dose para atingir a eficácia máxima é o mais potente, mas nem sempre                         
esses fármacos são os mais seguros, pois se na menor dose tem uma grande                           
eficácia e sendo assim grande potência, as chances da dose eficaz serem                       
muito próximas da dose tóxicas são aumentadas, como o rivotril. Ou seja, a                         
potência é a capacidade do fármaco de produzir efeito em baixas                     
concentrações. 
➔ A potência refere-se ao efeito que a droga produz conforme a                     
concentração atingida no seu local de ação​, um fármaco potente é                     
capaz de exceder seu efeito biológico empequena concentração. 
➔ Na imagem abaixo relaciona-se efeito no eixo y do gráfico e dose no                         
eixo x, todos os fármacos do gráfico tem a mesma eficácia, pois todos                         
atingem o mesmo efeito, mas o fármaco azul atinge o mesmo efeito                       
com uma dose menor, logo ​o fármaco azul é o mais potente.                     
 
 
 
Segurança do Medicamento: 
O fármaco precisa ser eficaz mas também precisa ser seguro, a segurança                       
está relacionada à dose. 
 
Índice Terapêutico: relação entre dose letal para 50% da população em teste                       
e dose efetiva para 50% da população em teste, ​relação entre dose letal e                           
dose efetiva para metade da população, quanto maior o índice maior a                       
segurança, pois, fármacos com índice terapêutico baixo possuem dose efetiva                   
e dose letal baixas e próximas, quando o índice é alto indica que a dose                             
efetiva é baixa e a tóxica é alta, sendo assim, estão distantes, sendo mais                           
seguro. 
➔ IT​= ​DL ​50% / ​DE ​50% ​ou seja Índice Terapêutico é igual à Dose Letal                         
de 50% da população dividida pela Dose Efetiva de 50% da                     
população. 
➔ Quanto maior o ​IT ​maior a segurança do fármaco em relação a dose​. 
➔ Exemplos de fármacos com baixo índice terapêutico e baixa                 
segurança em relação à dose: Fenitoína, Carbonato de Lítio,                 
Varfarina, Ciclosporina e Digoxina. 
 
 
Regulação dos Receptores: 
Esconderijo de Receptores ou Down Regulation: receptores escondidos na                 
membrana, por exemplo, que estão internalizados dentro da membrana, o                   
fármaco não vai conseguir encontrar esses receptores, isso é recorrente em                     
indivíduos que usam um medicamento de forma contínua, o corpo começa a                       
esconder os receptores para que o fármaco não o encontre mais. 
➔ Regulação negativa dos receptores​, receptores internalizados 
➔ Exemplo: uso contínuo de broncodilatadores (agonistas beta 2 e                 
internalização de beta 2) 
 
Up Regulation: uso prolongado de bloqueadores, o indivíduo precisa de uma                     
retirada gradual, o corpo começa a produzir receptores, e aos poucos com a                         
retirada o corpo vai perceber e a substância endógena começa a se ligar, a                           
degradação enzimática para e o organismo volta ao normal. 
➔ Regulação positiva de receptores, aumento do número de receptores de                   
membrana​. 
➔ Exemplo: uso prolongado de beta-bloqueadores e a retirada deve ser                   
gradual. 
 
 
Alvos Farmacológicos: 
➔ Receptores:​ beta 1, mu opióide. 
➔ Enzimas: cicloxigenase (​AINEs​), ​MAO ​(antidepressivos), ​ECA ​(anti         
hipertensivos). 
➔ Proteínas Transportadoras: transportador de monoaminas         
(antidepressivos), bomba de prótons (omeprazol). 
➔ Canais Iônicos:​ sódio (anestésicos locais). 
➔ Ácidos Nucleicos:​ antineoplásicos, antibióticos. 
➔ Fármacos que não atuam através de um componente macromolecular                 
específico:​ antiácido, diuréticos. 
 
Tipos de Receptores: 
Tipo 1: Canais iônicos regulados por ligantes (receptores ionotrópicos). Ex:                   
receptores para o ​GABA​.. 
➔ Proteínas transmembranas constituídas de múltiplas subunidades           
que, ao se associarem, formam um canal (ou poro), com                   
permeabilidade seletiva a íons e cuja abertura se dá em resposta à                       
ligação do ligante. Uma vez aberto este canal, a membrana sofre uma                       
alteração transitória da sua permeabilidade a determinado íon e há                   
a propagação do sinal. 
 
Tipo 2: Receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos). Ex:                   
receptores para a adrenalina. 
 
 
Tipo 3: Receptores enzimáticos (ligados a quinases). Ex: receptores para                   
insulina. 
➔ Receptores que apresentam atividade enzimática. A maioria desses               
receptores consiste em uma cadeia única de até 1000 resíduos, com                     
uma região transmembrana helicoidal, associada a um domínio               
extracelular de ligação ao ligante, e um domínio intracelular de                   
tamanho e funções variados. Os principais tipos são os seguintes: 
★ Receptores tirosina-quinase: apresentam, no domínio         
intracelular, uma enzima quinase que fosforila em resíduos de                 
tirosina. Ex: receptores de insulina. 
★ Receptores associados a guanilil-ciclase: a porção enzimática é               
a enzima guanilil-ciclase, que, uma vez ativa, estimula a                 
formação de ​GMPc​. Ex: receptor para óxido nítrico. 
 
Tipo 4: Receptores citoplasmáticos (ou nucleares). Ex: receptores para os                   
corticóides, como a dexametasona. 
➔ Geralmente estão presentes no citosol, inativos devido à presença de                   
proteínas de choque térmico (​HSP​). Quando o ligante se complexa ao                     
receptor, ocorre uma mudança conformacional, que favorece o               
desligamento das ​HSP ​e o complexo droga-receptor direciona-se para o                 
núcleo. Uma vez no núcleo, ocorre o processo de dimerização do                     
receptor, ligação deste ao DNA em regiões específicas, recrutamento de                   
proteínas co-ativadoras, com conseqüente regulação da transcrição             
gênica. 
 
 
Além da ação em receptores, ​os fármacos também podem se ligar a outras                         
estruturas macromoleculares em nosso organismo:   
➔ Proteínas transportadoras: localizam-se na membrana plasmática de             
neurônios pré-sinápticos, tem como função promover a recaptação de                 
neurotransmissores, tais como a serotonina e a noradrenalina.               
Fármacos antidepressivos, como a Fluoxetina e a Amitriptilina               
bloqueiam essas proteínas transportadoras. 
➔ Enzimas: localizam-se dentro ou fora das células e tem como função                     
a metabolização de neurotransmissores, tais como acetilcolina,             
dopamina e serotonina. Alguns antidepressivos bloqueiam essas             
enzimas, como os antidepressivos inibidores da ​MAO​. Outro exemplo                 
são as enzimas cicloxigenases, responsáveis pela produção de alguns                 
mediadores químicos presentes da inflamação. Os anti-inflamatórios             
não esteroidais (como a nimesulida, por exemplo) bloqueiam essas                 
enzimas. 
➔ Canais iônicos: localizam-se na membrana plasmática e tem como                 
função permitir a entrada ou saída de íons, tais como sódio, potássio,                       
cloro e cálcio. Algumas drogas têm a propriedade de bloquear os                     
canais iônicos, tais como os anestésicos locais (lidocaína e                 
mepivacaína, por exemplo) que bloqueiam os canais de sódio ou a                     
dipirona, que bloqueia os canais de cálcio. 
 
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