Hipersensibilidade Imediata

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Universidade Estácio de Sá M3- Imunologia Danielle Mistieri Matheus
Introdução 
As reações imunes prejudiciais ou patológicas são 
chamadas de reações de hipersensibilidade. Uma 
resposta imune a um an:geno pode resultar em 
sensibilidade à provocação com aquele an:geno e, 
portanto, a hipersensibilidade é um reflexo de 
respostas imunes excessivas ou aberrantes. 
As reações de hipersensibilidade podem ocorrer em 
duas situações. Primeiramente, as respostas a 
an:genos estranhos (microrganismos e an:genos 
a m b i e nta i s n ã o i n fe c c i o s o s ) p o d e m s e r 
desreguladas ou descontroladas, resultando em 
lesão tecidual. Em segundo lugar, as respostas 
imunes podem ser direcionadas contra os an:genos 
próprios (autólogos), como resultado da falha de 
autotolerância. 
Respostas contra os an:genos próprios são 
denominadas autoimunidade, e os distúrbios de 
hipersensibi l idade causados por elas são 
denominados doenças autoimunes. 
D e f o r m a r e s u m i d a , a s r e a ç õ e s d e 
hipersensibilidade vão ser caracterizadas por uma 
resposta imune adaptaMva patológica de forma 
desregulada ou exarcebada em resposta a an:geno 
de patógenos, ambientais, proteínas heterólogas e 
an:genos próprios. Os sinais e sintomas dessas 
r e a ç õ e s s ã o d e p e n d e n t e s d e m e m ó r i a , 
normalmente iniciada pela exposição a um es:mulo 
definido. Além disso, essas reações vão gerar lesão 
tecidual e ocasionalmente, geram doenças. 
As reações de hipersensibilidade são classificadas 
com base no principal mecanismo imunológico 
responsável pela lesão tecidual e pela doença, assim 
como o tempo de duração. 
Hipersensibilidade do 7po I (imediata): é um Mpo 
de reação patológica causada pela liberação de 
mediadores de mastócitos. A reação muitas vezes 
vai depender também da produção de anMcorpo 
imunoglobulina E (IgE) contra an:genos ambientais 
e ligação da IgE aos mastócitos em diversos tecidos. 
Hipersensibilidade do 7po II: ocorre por meio da 
produção de anMcorpos (IgM e IgG) que vão atuar 
contra an:genos presentes tanto na superUcie 
celular quanto na matriz extracelular. 
Hipersensibilidade do 7po III: às vezes, anMcorpos 
contra an:genos solúveis podem formar complexos 
com os an:genos, e os complexos imunes podem-se 
depositar nos vasos sanguíneos em vários tecidos e 
causar inflamação e lesão tecidual. Tais doenças são 
denominadas doenças de complexo imune e 
representam a hipersensibilidade Mpo III. 
Hipersensibilidade do 7po IV: são doenças que 
resultam das reações dos linfócitos T (TCD4 e TCD8), 
geralmente contra an:genos próprios nos tecidos. 
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Hipersensibilidade 
Imediata
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Hipersensibilidade do 7po I 
P r i n c i p a i s C a r a c t e r í s 7 c a s : A s r e a ç õ e s 
hipersensibilidade imediata mediada pela IgE 
também são denominadas alergia, ou atopia, e diz-
se que os indivíduos com uma forte propensão a 
desenvo lver essas reações são atóp icos 
(predisposição genéMca). Nem toda sensibilidade 
do Mpo 1 é atópica. Tais reações podem afetar 
diversos tecidos, e apresentam uma gravidade 
variável em indivíduos diferentes. Os Mpos comuns 
dessas reações incluem a febre do feno, alergias 
alimentares, asma brônquica e anafilaxia. 
As alergias são os distúrbios mais frequentes do 
sistema imunológico e esMma-se que afete cerca de 
20% da população. 
Essa reação alérgica só vai permiMr o aparecimento 
de sintomas no indivíduo se ele já Mver sido 
previamente sensibilizado. 
É uma resposta que é dependente do anMcorpo IgE. 
E são reações que possuem um início rápido, após o 
contato com os an:genos (alérgenos), pode ser 
praMcamente imediata ou em alguns minutos. 
AnAgenos = Alérgenos 
São podem ser proteínas exógenas ou pelo menos 
uma parte de sua composição é proteica. Podendo 
por exemplo, estar presentes nas fezes de ácaros, 
podem ser proteínas de epitélio real dos gatos, 
grãos de pólen, alimentos, etc. 
São relaMvamente inócuas, ou seja, em condições 
normais são incapazes de induz uma resposta 
imune. elas possuem baixo peso molecular (muito 
importante para a lérgenos resp i ratór ios 
principalmente, pois precisam ser leves para serem 
carregados por par:culas secas presente no ar) e 
alta solubilidade em líquidos corporais. Num geral, 
não são infecciosas. 
Ao longo de um ano, um indivíduo entra em contato 
com quanMdades muito pequenas desses alérgenos. 
Apesar disso, ainda assim podem ser geradas essas 
respostas exacerbadas. 
A sequência de eventos no desenvolvimento das 
reações de hipersensibilidade imediata começa com 
a aMvação de células TH2 e produção de anMcorpos 
IgE em resposta a um an:geno, com a ligação da IgE 
a receptores de Fc dos mastócitos e, então, com a 
subsequente exposição ao an:geno, ligação cruzada 
da IgE ligada pelo an:geno reintroduzido e liberação 
de mediadores dos mastócitos. 
Essa hipersensibilidade vai ser uma sequência de 
eventos que serão divididos principalmente em 2 
fases: a fase de sensibilização e a fase de 
provocação (dividida em fase imediata e em fase 
tardia). 
Fase de Sensibilização: Vai acontecer a penetração 
de um alérgeno em uma superUcie mucosa, 
entrando em contato com as APCs, principalmente a 
célula dendríMca. Assim ele vai ser fagocitado, 
processado e vai ter os seus an:genos apresentados 
por essa APC, sendo transportada até os linfonodos 
periféricos, aonde ocorre a apresentação desses 
an:genos para as células T, ocorrendo a sua 
expansão clonal. 
Sendo que esses alérgenos vão produzir uma forte 
resposta de TH2. 
Lembrando respostas clássicas do TH2: É produtor 
das citocinas IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-4 e IL-13, 
atuando em conjunto, são capazes de aumentar a 
contração de músculo liso, aumentando dessa 
forma o peristalMsmo intesMnal e a secreção de 
muco intesMnal, para que ocorra a expulsão dos 
helmintos nas fezes do indivíduo. Além disso, essas 
duas citocinas atuam na aMvação alternaMva dos 
macrófagos. A citocina IL-4 de forma independente 
vai realizar a troca de isoMpo do linfócito B, 
tornando-se predominantemente IgE, uma 
imunoglobulina que tem níveis baixos no soro 
normal, estando elevado somente durante 
respostas alérgicas e respostas contra parasitas. 
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A produção de IL-5 vai ser importante para 
proporcionar o aumento da produção de eosinófilos 
na medula óssea, ao mesmo tempo que realiza a 
aMvação dessas células. Esses eosinófilos serão 
muito importantes na resposta contra as 
verminoses, por meio das secreções de seus 
grânulos. Em algumas questões alérgicas, como a 
esofagite, essa resposta alérgica acaba sendo 
predominantemente mediada por eosinófilos. 
Dessa forma, quando essa resposta de TH2 é 
induzida, ocorre a produção de IgE, que é um 
componente central dessa resposta alérgica. 
Então, esses anMcorpos IgE produzidos em resposta 
a um alérgeno ligam-se a receptores de Fc de alta 
afinidade específicos da cadeia pesada ε e são 
expressos nos mastócitos. Em indivíduos atópicos, 
os mastócitos vão estar revesMdos com anMcorpo 
IgE específico do(s) an:geno(s) ao(s) qual(is) o 
indivíduo é alérgico. Esse processo de revesMmento 
d o s m a stó c i to s c o m I g E é d e n o m i n a d o 
sensibilização, porque o revesMmento com IgE 
específico de um an:geno torna os mastócitos 
sensíveis à aMvação pela exposição subsequente 
àquele an:geno. Esse receptor de IgE de alta 
afinidade é denominado FcεRI. 
Portanto, pode-se concluir que essa fase de 
sensibilização seria o momento inicial que esse 
indivíduo entra em contato com esse an:geno e 
torna-se sensível ao alérgeno. Então, podemos 
afirmar que essa fase inicial é assintomáMca, ou 
seja, o indivíduo não apresenta manifestações 
clínicas. 
Fase Imediata: Caso o indivíduo entre uma segunda 
vez em contato com esses alérgenos, eles já 
conseguem entrar em contato com essas IgE 
previamente formadas para interagir com esses 
an:genos. Assim,os mastócitos do corpo que são 
aMvados pela ligação cruzada de IgE específica do 
alérgeno em geral dependem da via de entrada do 
alérgeno. 
Quando mastócitos sensibilizados por IgE são 
expostos ao alérgeno, as células são aMvadas para 
secretar os seus mediadores. A aMvação do 
mastócito resulta da ligação do alérgeno a dois ou 
mais anMcorpos IgE na célula. Quando isso 
acontece, as moléculas do FcεRI que carregam a IgE 
se entrecruzam, desencadeando sinais bioquímicos 
das cadeias transdutoras de sinais do FcεRI. Os 
sinais levam a três Mpos de respostas no mastócito: 
l iberação rápida de conteúdos granulosos 
(degranulação), síntese e secreção de mediadores 
lipídicos e síntese e secreção de citocinas. Essa fase 
já seria a fase de provocação, a parMr desse segundo 
contato com esse alérgeno. 
Os mediadores mais importantes produzidos pelos 
mastócitos são aminas vasoaMvas e proteases 
armazenadas nos grânulos e liberadas deles, 
produtos recém-gerados e secretados do 
metabolismo do ácido araquidônico e citocinas. 
Esses mediadores, portanto, vão possuir funções 
diferentes. 
Inicialmente acontece a liberação de substâncias 
pré-formadas, sendo principalmente a histamina, 
que causa uma dilatação de pequenos vasos 
sanguíneos, aumenta a permeabilidade vascular e 
esMmula a contração temporária do músculo liso. 
Ela vai provocar também a vermelhidão, coceira, 
dando início a uma fase sintomáMca. 
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Como podemos observar no gráfico, na fase 
imediata podemos observar um pico desses 
sintomas que acontece no máximo dentro da 
primeira hora de exposição ao alérgeno, mas que 
posteriormente regride. É importante ressaltar que 
nem todos os pacientes evoluem para fase tardia, 
mas pode acontecer. Essa fase tardia possui uma 
intensiva sintomatológica menor, mas o tempo d 
conMnuidade desses sintomas é maior. 
Fase Tardia: Depois, nessa fase tardia, esses 
mastócitos começam a produzir eicosanoide, dentre 
eles principalmente as protalglandinas e os 
leucotrienos, que causam a vasodilatação e 
esMmulam a contração prolongado do músculo liso, 
respecMvamente. Além disso, ocorre a produção de 
citocinas que induzem inflamação local. 
Essas citocinas produzidas pelos mastócitos 
esMmulam o recrutamento de leucócitos, causando 
a reação de fase tardia. Os principais leucócitos 
envolvidos nessa reação são eosinófilos, neutrófilos 
e células TH2. O fator de necrose tumoral (TNF) 
derivado dos mastócitos e a IL-4 promovem 
inflamação rica em neutrófilos e eosinófilos. 
Quimiocinas produzidas pelos mastócitos e pelas 
células epiteliais nos tecidos também contribuem 
para o recrutamento de leucócitos. 
Os eosinófilos e os neutrófilos liberam proteases, 
que causam lesão tecidual, e as células TH2 podem 
exacerbar a reação ao produzir mais citocinas. Os 
eosinófilos são componentes notórios de muitas 
reações alérgicas e uma causa importante de lesão 
tecidual nessas reações. Essas células são aMvadas 
pela citocina IL-5, produzida por células TH2 e 
mastócitos. 
Os Mpos de intervenções terapêuMcas em cada fase 
vai ser diferente. Na fase imediata normalmente um 
anM-histamínico pode resolver o problema, mas na 
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fase tardia provavelmente não, o mais adequado 
seria o uso de corMcoides. Isso acontece porque 
essas fases possuem moduladores diferentes, a fase 
imediata com os moduladores pré-formados e a 
fase tardia com os moduladores neoformados. 
Manifestações Clínicas 
Reações de hipersensibilidade imediata têm 
caracterísMcas clínicas e patológicas diversa. 
Algumas manifestações brandas, como a rinite 
alérgica e a sinusite, comuns na febre do feno, são 
reações a alérgenos inalados, como a proteína do 
pólen da ambrósia americana. Mastócitos na 
mucosa nasal produzem histamina, as células TH2 
produzem IL-13, e esses dois mediadores causam 
aumento da secreção de muco. 
Reações de fase tardia podem levar a uma 
inflamação mais prolongada. Nas alergias 
alimentares, alérgenos ingeridos desencadeiam a 
degranulação dos mastócitos, e a liberação de 
histamina aumenta a peristalse. 
A asma brônquica é mais frequentemente uma 
forma de alergia respiratória na qual alérgenos 
inalados (geralmente indefinidos) esMmulam os 
mastócitos brônquicos a liberar mediadores, 
incluindo os leucotrienos, que causam episódios 
repeMdos de constrição brônquica e obstrução das 
vias respiratórias. Na asma crônica, há um grande 
número de eosinófilos na mucosa brônquica e 
secreção excessiva de muco nas vias respiratórias, e 
o músculo liso brônquico torna-se hipertrofiado e 
hiper-reaMvo a vários es:mulos. Alguns casos de 
asma não estão associados à produção de IgE, 
embora todos sejam causados pela aMvação dos 
mas- tócitos. Em alguns pacientes, a asma pode ser 
desencadeada pelo frio ou por exercícios; ainda não 
se sabe como esses es:mulos levam à aMvação dos 
mastócitos. 
A forma mais grave de hipersensibilidade imediata é 
a anafilaxia, uma reação sistêmica caracterizada por 
edema em vários tecidos, incluindo a laringe, 
acompanhada de uma queda na pressão arterial. 
Alguns dos indutores mais frequentes de anafilaxia 
incluem picadas de abelhas, anMbióMcos injetados 
ou ingeridos da família da penicilina, e nozes ou 
mariscos ingeridos. Essa reação é causada pela 
degranulação difusa dos mastócitos em resposta à 
d i st r i b u i çã o s i s tê m i ca d o a n: ge n o, e é 
potencialmente fatal pela queda súbita da pressão 
arterial e pela obstrução das vias respiratórias. 
Diagnós7co de sensibilização alérgica 
• Hemograma - pode detectar a presença de 
eosinófilos; 
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• Dosagem de IgE sérica total ou dosagem de IgE 
sérica específica para alérgenos; 
• Teste cutâneo ou prick test - coloca-se os estratos 
padronizados dos alérgenos na pele do indivíduo 
(antebraço), fazendo uma pequena escarificação e 
depois observa-se a reação alérgica do indivíduo; 
Esse teste indica a presença de mastócitos que 
foram sensibilizados com IgEs que são contra 
esses diferentes alérgenos; seria uma fase de 
provocação; mostra os an:genos que o indivíduo 
já possui sensibilizado mas não mostra qual o 
an:geno que naquele momento é responsável 
pelo quadro alérgico; 
Tratamento 
O tratamento de doenças de hipersensibilidade 
imediata visa inibir a degranulação dos mastócitos, 
antagonizando os efeitos dos mediadores dos 
mastócitos e reduzindo a inflamação. 
Os medicamentos comuns incluem anM-histamínicos 
para a febre do feno, agentes que relaxem os 
músculos lisos brônquicos na asma e epinefrina na 
anafilaxia. Em doenças com inflamação como um 
componente patológico importante, como na asma, 
os corMcosteroides são usados para inibir a 
inflamação. 
Muitos pacientes beneficiam-se da administração 
repeMda de pequenas doses de alérgenos, 
denominada dessensibilização ou imunoterapia 
específica do alérgeno. Esse tratamento pode 
funcionar alterando a resposta das células T fora da 
dominância de TH2, induzindo a tolerância (anergia) 
nas células T específicas do alérgeno, ou por 
esMmular as células T reguladoras (Tregs). 
Terapia de Hipossensibilização 
Existem algumas terapias que são baseadas na 
dessensibilização ao alérgeno. 
Nesse tratamento, o indivíduo vai entrar em contato 
com doses crescentes do alérgeno. O que acontece 
é que esse indivíduo vai ter um aumento na 
produção de IgG. De certa forma vai ser equivalente 
ao esquema da vacina: o indivíduo que não passou 
por esses esquema terapêuMco vai ter um nível de 
IgE um pouco maior quando ele entrou em contato 
com o alérgeno, mas seu nível de IgG permanece 
baixo. Agora o indivíduo que recebeu 5 doses desse 
alérgeno, teve o aumento progressivo da IgG e uma 
diminuição do IgE específica. 
Dessa forma, esse indivíduo vai se “recuperar" dessa 
alergia pois como a concentração de IgE está 
diminuindo, está não vaiaMvar os mastócitos que 
não vão esMmular os sinais clínicos que seria o 
quadro alérgico, por meio dos moduladores. 
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Caso Clínico 
1. Q u a i s o s l o c a i s d e o c o r r ê n c i a d a s 
manifestações clínicas? 
R: Pele, Sistema digesMvo, Sistema Respiratório e 
sistema circulatório. 
2. Qual a hipótese diagnós7ca mais provável? 
R: Reação anafiláMca, proveniente de um indivíduo 
que está obtendo uma reação de hipersensibilidade 
do Mpo 1/ uma reação alérgica. 
3. Quais perguntas devem ser feitas à paciente 
para se definir a e7ologia? 
R: A pergunta mais importante seria “O que estava 
fazendo algumas horas antes dos sintomas?”. No 
caso clínico, anteriormente a paciente estava na 
aula de anatomia, então deve-se atentar para o uso 
das luvas de látex. Outras perguntas que podem ser 
feitas: Se usou algum medicamento antes, se foi 
picado por algum inseto, se tem alguma história 
anterior de alergia, entre outros. 
4. Qual 7po de reação imunológica a paciente 
apresentou? 
R: A paciente já foi posteriormente sensibilizada a 
esse alérgeno, portanto quando entra em contato 
novamente com esse alérgeno, ocorre uma 
apresentação cruzada entre IgE e Mastócito, 
sinalizando para a célula a presença desse alérgeno. 
O mastócito promove a degranulação com o auxílio 
de seus moduladores. Sendo caracterizada, então, 
por uma reação de hipersensibilidade do Mpo 1. 
R: AlternaMva A. 
6. Qual exame você solicitaria para iden7ficar o 
agente sensibilizante? 
R: Dosagem de IgE sérica específica ou prick test 
para a substância suspeita. 
7. Resultado da IgE sérica para peixe, feijão e 
camarão todos nega7vos. Jus7fique. 
R: Nesse caso, é importante pensar em outras 
p o s s í v e i s c a u s a s d u r a n t e a a n a m n e s e . 
Posteriormente mostra-se o resultado de IgE sérica 
posiMvo para látex, das luvas uMlizadas durante o 
laboratório de anatomia. 
8. Ao chegar em casa assintomá7ca, a paciente 
apresentou novamente náuseas e erupção na 
pele. Jus7fique. 
R: A paciente ao chegar em casa, teve a reação 
tardia da resposta alérgica. 
9. Por que pacientes em uso de imunoterapia 
com omalizumabe têm risco aumentado a 
infecções por helmintos? 
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R: Omalizumabe (anM-IgE). Como seria um 
tratamento anM-IgE, não iria ocorrer a aMvação de 
mastócitos nem de eosinófilos, os quais 
normalmente atuam nessa resposta anM-helmínMca. 
Importante citar que a reação efetora contra 
helmintos tem a atuação de Th2. 
10. Qual a primeira conduta a ser tomada diante 
de um paciente com diagnós7co de doença IgE-
mediada? 
R: Informar o indivíduo que ele deve evitar entrar 
em contato novamente com esse mesmo alérgeno. 
11. Paciente com intolerância à lactose é tratado 
de forma similar ao paciente alérgico a 
proteína do leite? 
R: Não. Se intolerante é diferente de ter alergia. 
12. Tive ur7cária e angioedema ao camarão. Posso 
comer siri? 
R: Não. 
13. Perfume/fumaça de cigarro/vento frio podem 
ser a causa de alergia IgE-mediada em 
indivíduo atópico? 
R: São hipersensibilidades não alérgicas pois não 
possuem fundo imunológico. 
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