Distúrbios da Hemostasia

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Distúrbios da Hemostasia
Hemostasia – objetivo de freiar um sangramento e processar digestão do coágulo.
Hemostasia tem 4 fases: Fase vascular, plaquetária, da coagulação e fibrinólise.
Tudo se iniciar na perda da integridade do vaso. O endotélio é liso sem rugosidades, onde passam hemácias, plaquetas, leucócitos. Não pode obstruir essa passagem. Tudo que obstrui, infecta.
A primeira defesa contra a injuria é o vasoespasmo, vaso que entra em contração. Hoje sabemos que fase vascular é importantíssima. Do subendotélio partem diversas proteínas tanto procoagulantes, como anticoagulantes. A primeira dessas proteínas é o fator de Von Willebrand. Quando o subendotélio libera esse fator, estimula a chegada de plaquetas que aqui estão para a adesão plaquetária, ele é o cimento de união entre o endotélio lesado e as plaquetas.
vWF existe no subendotélio e no interior das plaquetas. Plaquetas quando se aderem liberam o fator para fazer uma rolha plaquetária melhor. Essa rolha é muito frágil, no entanto. As plaquetas uma vez aderidas se ativam, propiciando a liberação de outras proteínas, oriundas da ativação da adesão plaquetária TxA2 (tromboxano A2) – maior agente de agregação plaquetária, advindo da adesão delas. Novas plaquetas serão convocadas para o segundo momento plaquetário = adesão.
Esse agregado é mais firme do que o aderido, mas ainda é frágil. É necessário que sobre este agregado chegue a fibrina.
Etapa dos fatores de coagulação – 3ª etapa.
Cascata de Coagulação
Via intrínseca e via extrínseca da coagulação
Via intrínseca – todos os fatores são intrínsecos do sangue.
Via extrínseca – existe um elemento que não é do sangue.
Zimogênios – proteínas que necessitam ser ativadas para serem efetivas. Por exemplo, Plasminogênio, fibrinogênio. Não pode ter fatores ativados circulando se não todo mundo ia morrer de trombose por formar muita fibrina.
Todos os fatores de coagulação são oriundos do fígado. Único fator de coagulação que não é hepático VIII, provavelmente produzido pelo sistema reticuloendotelial.
Quem tem hemofilia A, não tem o VIII. Quem tem hemofilia B, não tem o IX.
VIA INTRÍNSECA
Fator de numero XII (fator de alguma coisa, quando chega no local de injuria se une à 2 elementos, pré calicreína e bilinogênio, junta esse fator 12 para torna-lo ativado). Ele ativa o fator XII, que ativado, ativa o fator IX (anti-hemofílico B). Este ativa o fator X.
O VIII é um catalisador do 9 sob o 10, a missão dele é um acelerador dessa ativação.
Via comum – fator X.
VIA EXTRÍNSECA
Tromboplastina tecidual não é do sangue, ela é do tecido, vem da injúria, vai ativar o fator VII 7 transforma o X em X ativado. Todos os caminhos levam a via comum.
A via extrínseca é muito mais curta. O fator VII é de grande importância, porque além de ativar o X, ele também tem propriedade única de bypassar de uma via para outra e ativar diretamente o fator IX. Isso em altas doses. É uma pista de escape quando tem problemas no fator VIII. 
Primeiro a cair em falência hepática e primeiro a se recuperar quando o fígado melhora Fator VII. 
Isso vai ter grande representação quando estudamos doenças da hemostasia. 
Quem avalia a via intrínseca é o PTT. 
E quem avalia a extrínseca é o TAP e INR.
Chegamos ao fator X, pelas duas vias.
O fator V, quando percebe a presença do X, catalisa ele. Temos então dois catalisadores o fator VIII e o V.
Fator X vai transforma a protrombina – fator II em trombina – II ativado, que transforma o fibrinogênio em fibrina.
Fibrina se une a plaqueta – entra em ação o fator 13 – que vai estabilizar a fibrina, tendo uma rocha de plaqueta e fibrina.
Mas não pode deixar uma rolha obstruindo o trajeto do sangue, isso há de ser fracionado.
4ª etapa da hemostasia entra em ação.
Agente efetor da fibrinólise – plasmina. Nenhuma outra substância é capaz de quebrar a fibrina. A plasmina quebra a rede de fibrina em seus monômeros de fibrina. Um desses monômeros de fibrina é o D-dímero. Se tem algum trombo sendo quebrado, tem d-dímero alto. Só há uma explicação para o d-dímero elevado. Ele é um dos monômeros, que é capaz de se dosado.
De onde surge a plasmina – o zimogênio da plasmina é o plasminogênio. O que circula nos nossos vasos é o plasminogênio. Quem ativa o plasminogênio em plasmina? Temos dois modelos de ativação do plasminogênio, via intrínseca e extrínseca. Via intrínseca é o próprio fator XII. Esse fator XII (12), quando se ativa, ele determina a ativação do plasminogênio em plasmina, mas é uma ativação débil, fraca, a grande ativação é a da via extrínseca. Via extrínseca – o fator tecidual ativador de plasminogênio faz isso. Assim como há fator tecidual inativador de plasminogênio. 
A plasmina quebra a fibrina, mas existem dois mecanismos de inibição da plasmina em excesso. 1º: proteína especializada em inibir plasmina = alfa2-plasmina, proteína hepática. 2º: quando a plasmina chega no fígado há um Clearance em atividade. Se tem problema hepático, cirrótico, por exemplo, tem risco de não clarificar essa plasmina, nem outros fatores, há risco muito grande de trombose, por circulação excessiva de plasmina. Por outro lado, cirrótico produz mal todos os fatores de coagulação (com exceção do VIII). Ele pode trombosar e sangrar muito mais que um indivíduo normal. (Se alguma plasmina escapa da proteína alfa2, no fígado ela sofre clarificação)
Através da plasmina, houve a digestão do trombo de plaquetas e fibrinas e o vaso volta a integridade.
Quando alguém tem um trombo, quando usamos que vamos usar um fibrinolítico – ali não tem plasmina, na verdade, o que vai acontecer é que vamos estimular o plasminogênio, que vai se transformar em plasmina, que aí sim vai dissolver aquele trombo.
Existem substâncias que são similares ao fator tecidual ativador de plasminogênio Alteplase, estreptoquinase, etc. Alteplase estimula a ativação do plasminogênio em plasmina.
Sabemos da existência também de drogas anti-fibrinolíticas, usadas para aumentar o tempo de durabilidade do coágulo. São duas drogas: ácido para aminovalproico (Y) e o ácido tranexâmico. Eles são um fator inativador do plasminogênio-like.
Transamin (ácido tranexâmico) é o que se dá para todo paciente que está sangrando, existindo em situações específicas: Doença do vWF, hemofilia, etc.
Formação de um trombo, a tendencia exagera dela se chama Trombofilia. Tendencia a fazer trombose com facilidade. Pode ser hereditária ou adquirida. As hereditárias – história de perda consecutivas de bebês por uma mulher, por exemplo, 50% dos casos são por trombofilia. Dentre as adquiridas, a principal é a SAF.
Anticoagulantes fisiológicos
ATTT (antitrombina 3) e complexo proteína C e proteína S. Onde agem esses anticoagulantes fisiológicos. 
AT3 – freia ativação de protrombina para trombina. Freio fisiológico. Não age só aí. Ela age em toda a via intrínseca e via comum, então a ATTT, age em todas as ativações dos fatores nessa via, é importantíssima.
Deficiência parcial de ATT – tende a fazer trombo, pois perdeu o freio de antitrombina 3. Se tivesse deficiência total de ATTT, haveria morte intraútero. As deficiências são sempre parciais.
Trombose em jovem totalmente inexplicada – pode pedir dosagem de antitrombina 3.
O segundo mecanismo, o segundo freio – complexo proteína C e S: circulam como zimogênios, são proteínas aguardando um ativador. Geralmente quando a proteína C é ativada, ela ativa a S. Quem ativa a proteína C a trombina, quando se torna trombina, ela se une a um elemento do endotélio, a trombomodulina – união de trombomodulina com trombina. Essa união de trombomodulina com trombina ativa a proteína C. A proteína C ativa a proteína S. Essas proteínas agem freiando os catalisadores, agindo do fator VIII e/ou no fator V. Para que estes não promovam tanta ativação. Se largar os freios, vai trombosar.
Trombose no jovem – dosagem de AT3 e dosagem de proteína C e S.
Trombofilias
Nem de perto as principais causas de trombofilia são essas. As principais causas são mutações, são duas: Mutação do fator V de Leiden – se ele tiver mutado, ele não responde aos apelosda proteína C e da S. Fator V catalisa o X. É a principal trombofilia. Além de pedir essas coisas, tem que pedir a mutação do fator V de Leiden. A segunda mutação de maior incidência: Mutação da protrombina – Se tiver essa protrombina mutada, a antitrombina 3 ela não consegue fazer seu papel de freiar.
Última trombofilia a ser investigada – síndrome SAF – síndrome do anticorpo antifosfolipídio. É adquirida. Ela se caracteriza por produzir um anticorpo antifosfolipídio, atacando onde houver fosfolipídio. As artérias tem mais fosfolipídios que as veias, por exemplo, onde as complicações são maiores. SAF dá fenômenos trombóticos e hemorrágicos. 
Os fenômenos hemorrágicos acontecem porque as plaquetas são ricas em fosfolipídios. Além de funcionar mal, elas são sequestradas pelo baço, diminuindo numericamente a quantidade de plaquetas.
 O fenômeno trombótico acontece, porque a proteína C e S (que são os freios) tem constituição proteico-lipídica, anticorpos contra essas proteínas. E quando há diminuição delas, larga os freios, e ocorre trombose.
As plaquetas primeiro se aderem e depois se agregam. Onde que a aspirina entra – ela impede a transformação em tromboxano A2 – se eu inibo esse agregador plaquetário, faço menor quantidade de agregação. Por isso que a aspirina é excelente anti-agregante plaquetário.
Anticoagulantes Sintéticos - Produzidos
1. Anticoagulantes quelantes de cálcio 
2. Heparinas
3. Cumarínicos
Anticoagulantes Quelantes de Cálcio
Existe cálcio – CA+ - em qualquer uma dessas reações dos fatores de coagulação. A ausência de cálcio impede que se consiga avançar na cascata de coagulação, e se não avançar, não forma fibrina, não formando coágulo.
Os quelantes de cálcio são usados somente na medicina laboratorial e na transfusional/hemoterapia. Não são usados na pratica clinica do dia a dia como medicamentos. Por exemplo, o principal deles é o EDTA – ácido etileno diamina alguma coisa – o que temos no tubo de hemograma para o sangue não coagular ou numa bolsa de transfusão de sangue, em que faz uma doação de sangue que permanece muito tempo sem coagular ali tem EDTA.
Outro dois quelantes são: o oxalato de cálcio e o citrato de cálcio.
Obs.: Sangue em cavidade não coagula – por exemplo, gravidez tubária rota. Está cheia de sangue a cavidade da moça, aquele sangue não coagula, porque o peritônio vai QUELAR O cálcio. Membrana pericárdica também quela o cálcio.
Heparinas
Se dividem em dois grupos: Heparina clássica e heparina fracionada.
Heparina clássica – excelente anticoagulante. Tem aplicação venosa, em torno de 5000 UI em bolus + 1000 U por hora em dripping. A heparina dura 4h. Por isso que tem que colocar 1000 unidades/h. O inicio de sua ação se dá no mesmo segundo que injeta a heparina na veia do paciente. No exato momento – observa-se que o indivíduo se torna incoagulável, por quanto tempo depende, fez 5000, daqui a 4h ele volta a coagular. O mecanismo de ação da heparina a antitrombina 3 age em toda a via intrínseca e via comum até a protrombina/trombina. A heparina potencializa a ação da antitrombina 3 de 200 a 1000x. É evidente que quem controla a via intrínseca é o PTT, portanto, O PTT ESTARÁ ALARGADO. 
Infundiu 5000 UI e PTT não alarga, mesmo fazendo mais, o PTT não alarga hipótese diagnóstica: prejuízo parcial de ATTT. Heparina não funciona se não tiver a antitrombina 3 associada. 
A heparina é o mais rápido de todos os anticoagulantes. Imaginando que o cara cuidando injetou heparina em uma pessoa que tem hemorragia digestiva – HEPARINA TEM ANTÍDOTO. Para cada 1000 unidades = 1ml de Sulfato de Protamina. Se quer inibir imediatamente, você consegue.
Existem complicadores: osteoporose e HIT – trombocitopenia induzida por heparina (anticorpos contra heparina que atacam as plaquetas, as plaquetas marcadas por esses anticorpos são sequestradas pelo baço). Isso é uma realidade principalmente em pacientes em cirurgia cardíaca, que ficam horas com heparina. A HIT não é só hemorragia, também determina fenômenos trombóticos, alterando hemostasia dos freios, levando a trombos, mas o maior componente é hemorrágico.
A heparina clássica é para emergências, não é feita de forma rotineira.
A diferença da heparina facionada para a clássica: local de ação – heparina clássica trabalha em todos os pontos onde tema AT3, a heparina fracionada só age no fator X (10). Enquanto a clássica se torna incoagulável por 4h e o efeito é imediata, o Clexane leva em torno de 1h e esse efeito se mantem por 24h. 
Heparina fracionada – Age inibindo o fator X. Demora 1h para agir e mantém o efeito por 24h. Clexane é tão lento que nem altera PTT. Ela é sempre SUBCUTÂNEA, não há apresentação venosa. Existem doses terapêuticas e doses profiláticas. 
· Se eu quero fazer profilaxia de um idoso acamado – dose profilática: 1mg/kg a cada 24h. 
· Se ele desenvolve trombose – dose terapêutica: 1mg/kg de 12/12h. 
Com a fracionada a HIT é MUITO RARA. Obs.: Clexane é caro. As doses estão sendo revisadas, não tendo tanto rigor como antigamente com as doses de 1mg.
Gestantes e desejamos que não perca o neném – 40 mg subcutâneo durante toda a gestação e seguidos de 6 semanas no puerpério. Se eu tenho etiologia de perda do bebe pro SAF – a recomendação já muda para 60 mg de Clexane. Essa dose é definida. É o único anticoagulante que pode usar na gestação, todos os outros são teratogênicos.
Obs.: ACO – (estrogênico) eleva o percentual de vWF. 
Cumarínicos
Existe um grupo d fatores da coagulação que dependem da vitamina K para se tornarem ativáveis na produção (no fígado), tem que entrar na hora da produção essa vitamina K. Se não entrar, não consegue transformá-lo em fator ativável, quem são eles: II, VII, IX e X = complexo protrombínico.
Se tiver uma substância que faça mecanismo de competição com vit. K na hora da rod. Desses fatores, você não vai coagular, essa substância são os anticoagulantes cumarínicos eles são competidores com a vitamina K na hora da produção dos II, VII, IX e X.
Marevan é um anticoagulante cumarínica. Inicio de sua ação vai ser no mínimo em 48h, porque eles atuam na produção, os outros fatores já circulando, o Marevan não faz nada por eles. A vantagem dele é que é barato, mas é difícil de lidar. Achar a dose de INR dele não é fácil, não pode comer nada verde (ricos em vitamina K), vários medicamentos intensificam ou prejudicam a ação dele, o inicio de ação deles é de 2-3 dias. Tem que começar com uma heparina (qualquer uma), se tiver que ser imediata, começa pela clássica e acrescentar a fracionada. Vai usando a heparina fracionada de 12/12h terapêutica até que o cumarínico seja efetivo (2-3 dias). 
Como faço controle do cumarínico? PELO INR. O fator VII é o primeiro a cair no uso do Marevan e o primeiro a se recuperar (é o todo poderoso). Vai pelo INR normal é 0,8-1,2. Se quer alguém anticoagulado pelo cumarínico tem que estar INR = ACIMA DE 2. Os objetivos a alcançar variam da situação e da dose do cumarínico. É difícil achar a dose correta. E quando utilizamos eles, no mínimo deve haver uma avaliação por semana do INR. Porque com muita facilidade o paciente pode disparar o INR para cima e começar a sangrar. 
Muito cuidado com as vovozinhas!
Como recupera alguém que intoxicou por cumarínico (uso doses maiores) o tempo de ação para que se bloqueie o fator são no mínimo 2 dias, tem que dar PLASMA FRESCO pro paciente, onde tem todos os fatores prontos para serem ativados.
Cumarínicos são anticoagulantes de eleição para pacientes com VALVAS METÁLICAS E PARA SAF!
Fenômeno aí de uns médicos começando anticoagulação com cumarínicos, cuidado com esse negocio aí. Não são só os II, VII, IX e X, A PROTEÍNA C E S TAMBÉM DEPENDEM DA DEPENDEM DAVITAMINA K. Em quanto tempo consegue transformar esses fatores não ativáveis = 48h. Em quanto tempo proteínas C e S se tornam inativos = 4-6 horas – MUITO ANTES.
O anticoagulante cumarínico nas primeiras 4-6 horas é pró-coagulante, porque ele está largando os freios. Por isso não pode fazer cumarínico sozinho! 
Fenômeno que se vê pouco hoje – chamado lesão cutânea cumarínica– processo isquêmico cumarínico acontece quando usa ele e proporcionando microtromboses na periferia, pelo fato de ter bloqueado proteína C e S. Isso é mais pronunciado em pessoas com mutação no fator V de Leiden – um pouco de proteína C e S ainda seguram a onda, mas se bloquear com cumarínico vai trombosar.
Anticoagulantes que mudaram o paradigma da anticoagulação
Surgiram na virada do século drogas orais inibidoras do fator X e fator II.
Rivaroxaban = Xarelto. Inibidor exclusivo do fator X, droga oral excepcional, excelente anticoagulante, não altera TAP ou INR. Mais de metabolização hepática. Tem duração de uso de 24h. Doses terapêuticas – 15 mg de 12/12 h nas 3 primeiras semanas. Depois disso – 20 mg 1x ao dia. Essas doses vêm sendo repensadas, em poder trabalhar com uma dose menor, possibilidade de baixar a dose para 10 mg. Existe xarelto em microdose de 2,5 mg para proteger endotélio – usado por alguns cardiologistas.
Pradaxa = Dabigatrana. Inibidor exclusivo do fator II. Eliminação maior renal, deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal. Ele funciona 12h, se tiver algum problema, logo passa.