FÁRMACOS QUE ALTERAM A CONTRATILIDADE UTERINA

Prévia do material em texto

FÁRMACOS QUE ALTERAM A CONTRATILIDADE UTERINA
Contrações uterinas: 
As células miometriais do fundo do útero agem como marcapassos e originam potenciais de ação conduzidos, sendo uma atividade eletrofisiológica, que é regulada pelos hormônios sexuais - estrogênio e progesterona.
Inervação do sistema nervoso autônomo (SNA) simpático: 
a. Agonista beta2 adrenérgico: Diminuição da contração uterina
Noradrenalina/adrenalina se liga à receptores beta2 adrenérgico na musculatura lisa do útero, que são acoplados à proteína Gs. Essa ligação estimula adenilato ciclase e a conversão de ATP em AMPc, provocando a ativação de PK e diminuição da concentração de Cálcio no meio intracelular. Esse processo resulta no fechamento dos canais de Ca++ e consequentemente a redução da contratilidade uterina – relaxamento. 
Inibe o trabalho de parto prematuro, pelas contrações que resultam em expulsão do feto. 
b. Agonista alfa1 adrenérgico: Aumento da contração uterina
Noradrenalina/adrenalina se liga em receptores alfa1 adrenérgico na musculatura lisa do útero, que são acoplados à proteína Gq. Essa ligação ativa a fosfolipase C (PLC), responsável por converter PIP2 em IP3 (se liga em seus receptores que estão na membrana do retículo sarcoplasmático, promovendo a saída do Ca++ que estava dentro da vesícula para o citoplasma) e DAG (ativa PK, responsável por promover a entrada de cálcio do meio extracelular para o intracelular). Importante salientar que ambos são segundos mensageiros e que o aumento da concentração de cálcio no meio intracelular provoca a ativação do complexo actina-miosina e, consequentemente, a contração da musculatura lisa do útero. 
OBS.: O útero gravídico e o não gravídico apresentam diferenças, pois com a alteração hormonal (aumento de estrógeno e progesterona) pode ocorrer maior expressão de receptores alfa e beta. 
FÁRMACOS QUE ESTIMULAM A CONTRAÇÃO UTERINA
1. Ocitocina Endógena
- Síntese: Neurônio ocitoninérgico (neurohipófise) e células lúteas do ovário, endométrio e placenta. 
- Aumenta sua concentração na circulação materna no 2 estágio do trabalho de parto. 
- Regula a atividade miometrial
- Realiza contração das células mioepiteliais que circundam os alvéolos mamários, para ejeção de leite.
Estradiol: estimula a secreção / expressão de receptores de ocitocina e síntese de PG pela placenta (estimula mais as contrações uterinas).
2. Ocitocina Exógena ou Sintética
Semelhante à citocina endógena. Se liga ao mesmo receptor, tendo o mesmo efeito
- Doses elevadas causam o aumento na frequência das contrações, de modo que ocorra um relaxamento incompleto entre elas. Assim, há interferência no fluxo sanguíneo e sofrimento fetal. 
FARMACOCINÉTICA:
- Sem afinidade pelas proteínas plasmáticas (facilita a metabolização pelas enzimas). 
- Tempo de meia vida (via i.v): 3 - 5 min (importante para reversão do quadro). 
- Metabolismo: hepático, renal e ocitocinase placentária circulante.
- Excreção: renal e biliar
Vias de administração: 
- intra-muscular: controle de sangramentos pós-parto. 
- intra-venosa: inicia/intensifica o trabalho de parto (mais usada).
AÇÃO FARMACOLÓGICA: 
- Após o parto: aumenta o tônus uterino e diminui hemorragia. 
- Induz trabalho de parto através de contrações uterinas.
Contraindicações: 
- Doença cardíaca, renal ou pré-eclampsia
- Sofrimento fetal: as contrações uterinas diminuem o suprimento sanguíneo, com consequente diminuição da chegada de nutrientes e oxigênio.
- Prematuridade; 
- Predisposição a ruptura uterina (raro).
FARMACODINÂMICA
A ocitocina se liga a receptores transmembrânicos de ocitocina, que são acoplados a proteína Gq. Essa ligação ativa fosfolipase C (PLC), responsável pela conversão de PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 se liga em seus receptores que estão na membrana do retículo sarcoplasmático, promovendo a saída do Ca++ que estava armazenado na vesícula para o citoplasma. O DAG, por sua vez, ativa PKC, a qual possibilita a entrada de cálcio do meio extracelular para o intracelular. Importante salientar que ambos são segundos mensageiros e que o aumento da concentração de cálcio no meio intracelular ativa o complexo actina-miosina, viabilizando a contração da musculatura lisa do útero. 
3. Ergometrina
FARMACOCINÉTICA: 
- Fármaco de segunda escolha 
- Usado no 4 período, onde há sangramento pela saída da placenta; 
- Administração via oral ou intra-venosa; 
- Rápida absorção após Adm v.o; 
- Efeito uterotônico pós parto; 
- • Ação rápida e meia vida de 2 horas (se precisar reverter o caso é mais dificil); 
AÇÃO FARMACOLÓGICA: 
Aumenta atividade motora uterina aumenta a força e a frequência das contrações, auxiliando no trabalho de parto. 
Promove vasoconstrição controla sangramentos. 
Indicações: Pós-parto ou aborto para controlar o sangramento e manter a contração uterina / prevenir hemorragia pós-parto.
FARMACODINÂMICA: 
A Ergometrina é um fármaco agonista que se liga a receptores alfa1 adrenérgico (presentes no miométrio), acoplado a proteína Gq Essa ligação ativa fosfolipase C (PLC), responsável pela conversão de PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 se liga em seus receptores que estão na membrana do retículo sarcoplasmático, promovendo a saída do Ca++ que estava armazenado na vesícula para o citoplasma. O DAG, por sua vez, ativa PK, a qual possibilita a entrada de cálcio do meio extracelular para o intracelular. Importante salientar que ambos são segundos mensageiros e que o aumento da concentração de cálcio no meio intracelular ativa o complexo actina-miosina, viabilizando a contração da musculatura lisa do útero. 
Efeitos colaterais:
- Vômito (age nos receptores D2 da dopamina na zona de gatilho, localizada na zona póstrema); 
- Vasoconstrição com aumento da PA associado (tem receptores alfa1 nos vasos além da musculatura lisa)
- Risco de tetania: devido a contrações muito intensas, dificultando o relaxamento. Pode causar sofrimento fetal
4. Análogo de Prostaglandinas (Misoprostol)
Prostaglandina Endógena:
- Síntese: miométrio e endométrio;
- A sensibilidade do músculo uterino às prostaglandinas aumenta durante a gestação. 
- A ocitocina estimula a síntese/liberação de PG. 
- Estrogênio/Progesterona aumentam a expressão de receptores de PG.
Prostaglandina Exógena ou Sintética
- Fármaco de terceira escolha; 
- Para utilizar o fármaco que tenha atividade no miométrio, ele deve ser estruturalmente similar a PGF2α ou a PGE2 (são as PGs com maior expressão no útero).
- Via oral, sublingual e intravaginal (em óbito fetal); 
- Induz trabalho de parto; 
- Promove aborto na fase inicial e intermediária; 
- Em caso de óbito fetal provocam efetivamente a expulsão.
	Dinoprostona (PGE2)
	Via intravaginal
	Carboprosta (PGF2α)
	Via intramuscular
	Gemeprosta (PGE1)
	Via intravaginal
	Misoprostol (PGE1)
	Via intravaginal
Mecanismo de Ação: 
Análogo a PGF2α: o fármaco se liga ao receptor FP, que é acoplado a proteína Gq (mesmo mecanismo da ocitocina), resultando em ativação do complexo actina miosina e então contração da musculatura lisa uterina. 
Análogo à PGE2: o fármaco se liga ao receptor EP2, que é acoplado a proteína Gs. Essa ligação estimula adenilato ciclase e conversão de ATP em AMPc. Esse último ativa PK que promove abertura de canais de Ca++, fazendo com que o cálcio saia do meio extracelular e vá para o intracelular, resultando em ativação do complexo actina miosina e então contração da musculatura lisa uterina.
Efeitos colaterais: 
- Dor, náusea, vômito e diarréia; 
- PGF é um broncoconstritor, logo, deve ter cautela em asmáticas; 
- PGE2 tem efeitos natriuréticos;
FÁRMACOS QUE INIBEM A CONTRATILIDADE UTERINA
A. RITODRINA, SALBUTAMOL E TERBUTALINA (Agonistas seletivos do receptor b2-adrenérgico.)
- Inibem as contrações uterinas (espontâneas ou induzidas); 
- Indicações: trabalho de parto prematuro (22 - 23 sem); 
- Retardam o parto em 48h (tempo para maturar os pulmões do bebe e diminuir a incidência de hemorragia intracraniana em prematuros - corticites - betametasona). 
Vias de Administração:
Ritodrina: v.o e v.i; 
Salbutamol: v.o; 
Terbutalina:i.v ou s.c; 
Mecanismo de ação:
O fármaco se liga ao receptor b2 na musculatura lisa do útero que é acoplada a proteína Gs. Essa ligação ativa adenilato ciclase, que converte ATP em AMPc e provoca o fechamento dos canais de Ca++ e abertura dos canais de K+. Com isso ocorre a hiperpolarização celular e diminuição das contrações uterinas. 
b. ATOSIBANA (Antagonista dos receptores de ocitocina)
Mecanismo de ação:
Se liga aos receptores de ocitocina no miométrio e não faz nada, apenas impede que a ocitocina se ligue e promova contração uterina. 
• Indicação: tratamento do trabalho de parto prematuro; 
• Adm: infusão i.v (durante 2-48h) 
c. NIFEPIDINA (Antagonista dos canais de Ca++)
Mecanismo de ação: 
Se liga aos canais de Ca++, impedindo que o cálcio extracelular entre na célula muscular (bloqueio do canal). Com isso, não há a ativação do complexo actina-miosina e, consequentemente, não ocorre a contração uterina. Além disso, aumentam a saída de Ca++ da célula miometrial.
Contra-indicações: Hipotensão materna (PA<90/50mmHg) e bloqueio átrio-ventricular. 
(São medicamentos anti-hipertensivos, logo possuem efeito sistêmico, como a diminuição da resistência vascular periférica)