Aula Antibióticos

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Antibioticoterapia te
O termo “antimicrobiano” abrange tanto os antibióticos quanto os quimioterápicos. Antibióticos são substâncias naturais, por exemplo, obtidos através de fungos, já os quimioterápicos são substâncias sintéticas, produzidas em laboratórios (ex: sulfas). 
(O termo quimioterápico aqui não se refere a fármacos usados no tratamento de indivíduos com câncer, atualmente, o novo termo para se referir a medicamentos desses pacientes são medicamentos antineoplásicos).
· Os antimicrobianos são a classe farmacológica mais consumida (depois dos anti-inflamatórios)
· É imprescindível que o uso seja racional para não haver efeito ruim (aparecimento de bactérias multirresistentes, alteração da microbiota hospitalar). O uso excessivo além de produzir seleção de cepas resistentes, aumenta os efeitos adversos (inclusive a nível de toxicidade).
· O tratamento com antimicrobianos na maior parte das vezes é EMPÍRICO (devido à relativa demora para descobrir o agente)
MICROBIOTA COMUNITÁRIA:
Maior parte de bactérias gram +
- Há alguns gram -, alguns atípicos (Clamydia, Legionella, Mycoplasma), anaeróbicos, Micobactérias. Mas a maioria dos germes na comunidade são Gram +
MICROBIOTA HOSPITALAR:
Maior parte: infecção por gram -
- > Proteus, enterobacter, pseudomonas, serratia, atípicos.
-> Também existem gram positivas, mas em menor quantidade
Obs: o risco de haver nesse ambiente gram + resistentes é alto. Mas o risco de haver gram negativas resistentes nesse ambiente também é alto. 
· É importante ter o conhecimento da microbiota local para direcionar a escolha o antimicrobiano. A escolha do fármaco na terapia empírica deve ser realizada da forma seletiva possível, com menor potencial tóxico ou alergênico. 
Gram Positivos – Cocos e Bacilos:
Cocos gram +: estafilococos (Staphylococcus aureus – geralmente não é resistente no meio comunitário), estreptococos pneumoniae, viridae, tipo A, tipo B, enterococos. 
Bacilos gram +: anaeróbicos: clostridium, listeria, bacterioides
Gram Negativos – Cocos e Bacilos: 
Cocos gram negativos: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, hemófilo influenzae
Bacilos gram negativos: Klebsiella, Enterobacter, Escherichia coli, pseudomonas, Shigella, Cytobacter, Serratia. 
· Muito desses gram negativos estão relacionados a infecções renais, respiratórias e abdominais (de origem hospitalar)
EFEITO BACTERICIDA x BACTERIOSTÁTICO:
Efeito bactericida destrói, por exemplo, a Amoxacilina. Historicamente percebeu-se que as infecções acabavam muito rápido, mas os intervalos entre as infecções eram curtos, as infecções eram recorrentes, devido à menor estimulação do Sistema Imune. 
Já o Efeito bacteriostático faz com que haja interrupção do crescimento e da multiplicação, necessitamos do sistema imune para ajudar, há um recrutamento. Com esse efeito, acaba que a resolução do quadro demora mais, mas há maior intervalo entre as infecções. (Ativação do sistema imune). Ex: tetraciclina
· Na prática, sempre usamos atualmente os bactericidas. Quando usamos o bacteriostático é associado (para ter efeito bactericida). 
Fatores que influenciam na escolha do antimicrobiano: 
Sistema imune do paciente, disfunção renal, disfunção hepática, má perfusão (ex: quem está na UTI), idade, gestação.
Efeitos adversos relacionados ao uso de Antimicrobianos: 
· Nefrotoxicidade -> Nesse caso, pedir antes a uréia e creatinina. Nefrotóxicos são mais utilizados no meio hospitalar, para ir ajustando a dose. 
· Hepatotoxicidade
· Cardiotoxicidade
· Hipersensibilidade -> Muito comum, principalmente em penicilinas e sulfas
Resistência Bacteriana:
A bactéria cria mecanismos bioquímicos que são capazes de destruir esse anti-microbiano. Um dos fatores de risco mais comum é a exposição repetitiva à concentração de microbianos abaixo do adequado. (O médico deve deixar claro ao paciente que deve manter o antibiótico todos os dias, mesmo que a pessoa já melhore nos primeiros dias). 
Resistência da bactéria -> Mecanismo intrínseco, com alteração cromossômica no DNA ou mutação adquirida, devido à processos de recombinação genética. A bactéria já não é sensível a esse antimicrobiano, multiplicação de bactérias multirresistentes, agravamento da infecção. 
Estafilococos aureus: há muito tempo vem se mostrando resistente à penicilina.
 MRSA: Staphylococcus aureus resistentes à Meticilina. Na época se usava para esses multirresistentes a Vancomicina, mas em 1997 já começaram a aparecer cepas resistentes inclusive à vanco. 
· Penicilina e seus derivados são os inibidores da PAREDE CELULAR bacteriana.
Os gram positivos têm uma estrutura mais densa de peptideoglicano. As penicilinas e derivados (os β- lactâmicos) tem que passar e se ligar às proteínas ligadoras da penicilina. Assim, há a inibição de uma enzima chamada transpeptidase e essa barreira começa a desmoronar. 
Os MRSA têm uma alteração na proteína ligadora da Penicilina, todos os antibióticos derivados da Penicilina não conseguem interagir. A Vancomicina age de outra forma na parede celular desses microorganismos.
OUTRO MECANISMO DE RESISTÊNCIA MUITO IMPORTANTE: 
Ação das β-lactamases: A β-lactamase quebra o anel β -lactâmico -> Isso prejudica os β-lactâmicos (que possuem esse anel), por exemplo, Penicilinas, cefalosporinas, Monobactans e Carbapenems. É esse anel β-lactâmico que é capaz de se ligar à proteína ligadora da Penicilina. Ele se liga à essa proteína e inibe a parede celular bacteriana. Se a bactéria produz muita beta-lactamase e só degrada as penicilinas, chamamos de B-lactamases de espectro estreito, ou penicilinases.
 Existem também as B-lactamases de espectro estendido, ou ESBL.
· Nos últimos tempos, apareceu uma bactéria produtora de B-lactamase contra os Carbapenems, a Klebsiella pneumoniae produtora de Carbapenemase, a KPC. Ela degrada os anéis β-lactâmicos das penicilinas, das cefalosporinas e dos Carbapenems. Cada vez mais usamos contra a bactéria KPC antimicrobianos mais raros, caros e tóxicos (de ação diferente dos β-lactâmicos) 
AÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS:
1. Agir sobre a síntese da parece celular bacteriana
2. Inibição da transcrição de DNA
3. Inibição da atuação de enzimas que produzem substâncias essenciais ao metabolismo
4. Agir sobre as transduções de sinais na síntese de proteínas 
5. Agir sobre a membrana plasmática das bactérias
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR:
Antibióticos B-lactâmicos -> Eles se ligam às proteínas ligadoras das penicilinas e inibem enzimas envolvidas na transpeptidação. São as Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenêmicos e Monobactans.
Glicopeptídeos: Vancomicina, Teicoplanina -> Diminuem a agregação de peptideoglicano na parede celular bacteriana. 
Mecanismo de Ação dos β-lactâmicos:
· O antimicrobiano tem que atravessar toda a estrutura da bactéria. Atravessa e se liga à proteína ligadora de Penicilina (PLPs). Ela enfraquece a parede celular bacteriana durante essa ligação, pela inibição da transpeptidase. Isso produz lise bacteriana, tanto nas gram + quanto nas gram -. 
· Se a PLP estiver alterada, teremos o microorganismo resistente à Meticilina. 
Penicilinas:
É um antibiótico produzido por um fungo. A descoberta foi em 1922, descobriu-se que onde esse fungo cresceu os estafilococos não cresceram.
CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS:
· Penicilinas Naturais
· Aminopenicilinas
· Penicilinas Resistentes às Penicilinases
· Penicilinas de Amplo Espectro
PROPRIEDADES DAS PENICILINAS
São muito hidrossolúveis;
Não são, em geral, bem absorvidas pela via oral;
Possuem boa distribuição em fluidos: sinovial, pleural e pericárdico;
As penicilinas têm dificuldade de penetração no liquor, chega muito pouco nos pulmões (não são indicadas para pneumonias)
PENICILINAS NATURAIS:
- Penicilina G Cristalina (IM e EV)
- Penicilina G Procaína (IM)
- Penicilina G Benzatina (IM)
- Fenoximetil – Penicilina V (a única Penicilina natural administrada por via oral, hoje ela não é usada corriqueiramente)
A Penicilina Cristalina deve ser administrada a cada 4h, a Procaína a cada 12h e a G Benzatina a cada 3 dias, porque ela forma depósitos intramusculares(vai liberando na corrente sanguínea aos poucos). 
Penicilinas Naturais – Espectro de Ação:
Cocos Gram Positivos: 
Estreptococos: S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. grupo viridans
Cocos Gram Negativos:
Neisseria meningitidis (gonorréia)
Espiroquetas Leptospira interrogans, Treponema pallidum (sífilis)
Quando usar Penicilina G Benzatina?
· Faringoamigdalite
· Profilaxia da febre reumática
Sífilis Primária: Penicilina G Benzatina, 2.400.000 UI, IM, dose única, 1,2 milhão em cada glúteo.
Alternativa: falha terapêutica ou em alérgicos: Doxicilina, 100mg, 12 em 12h, via oral, por 15 dias
Sífilis Latente Tardia (com mais de um ano de evolução) ou latente com duração ignorada e sífilis terciária: Penicilina G Benzatina, 2.400.000 UI, IM, semanal, por 3 semanas.
Neurossífilis: Penicilina G Cristalina ou ceftriaxone
· Erisipela, Escarlatina: Penicilina G Procaína
· Erisipela Toxigênica, Meningoencefalites, Endocardite: Penicilina G Cristalina 
· Impetigo: causado por estrepto ou estafilococos. Causa edema local, adenopatia regional, febre e bacteremia. Usa-se Penicilina Cristalina e Procaína
(Obs: não usar Penicilina G Benzatina em caso de Erisipela, pneumonias e Gonorreia. (não tem concentração alta o suficiente)
AMINOPENICILINAS:
· Ampicilina, Amoxicilina.
Espectro para Gram Positivos:
- Streptococcus pneumoniae 
- Streptococcus pyogenes
- Streptococcus feccalis
Espectro para Gram Negativos:
- Escherichia coli, Shigella, Klebsiella, Haemophilus influenzae 
Resistência possível (possíveis produtoras de beta-lactamase):
- E. coli, Pasteurella spp, Staphylococcus.
Obs: a amoxicilina diminui a biodisponibilidade na presença de alimentos
INIBIDORES DA BETA-LACTAMASE ASSOCIADOS A ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS:
- Ácido Clavulânico (Clavulanato)
- Sulbactam 
- Tazobactam
Combinações que conseguem inibir a ESBL (B-lactamase de espectro estendido):
· Ampicilina + Sulbactam; 
· Amoxicilina + Ácido clavulânico,
· Ticarcilina + Ácido Clavulânico
· Piperacilina + Tazobactam
PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES:
- Meticilina
- Oxacilina (boa penetrabilidade, infecções pulmonares, osteoarticulares, pélvicas)
- Cloxacilina
- Dicloxacilina
- Nafcilina
-> Tais antimicrobianos tem boa atividade para cocos, bacilos, anaeróbios e aeróbios. Só não tem boa atividade para as MRSA (estafilococos aureus resistente à meticilina) e ORSA (estafilococos aureus resistente à oxacilina).
INDICAÇÕES DA OXACILINA:
Estafilococos graves:
- Impetigo bolhoso
- Celulite Flegmonosa
- Síndrome da pele escaldada
- Furunculose Generalizada
- Broncopneumonia
- Osteomielite
- Abcesso
- Endocardite
- Septicemia, choque séptico
- Pneumonia causada por estafilococos mais agressivos
S. aureus: Artrite infecciosa (se for hospitalar o risco de ser resistente é grande), osteomielite.
PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO:
Usa em bactérias produtoras de beta-lactamase.
- Piperacilina (+ Tazobactam)
- Ticarcilina (+ Clavulanato) – é o TIMETIM
-> Boa penetrabilidade, exceto no SNC. Tratam várias infecções graves, inclusive infecções mistas. Pega todas as gram + e pega as gram – hospitalares. (Pega a Klebsiella, pega a pseudomona aeruginosa, que é extremamente problemática).
TOXICIDADE DOS β-LACTÂMICOS:
- Drogas seguras em geral
- A alergia aos β-lactâmicos é muito comum! 
- Pode dar: anafilaxia, hiperssalivação, urticária, febre, eosinofilia.
- Síndrome de Stevens Johson após penicilina (muito rara) 
Cefalosporinas:
· Também é produzida por um fungo, o cefalosporium. Ela é um b-lactâmico já que tem o anel, mas também tem outro anel (que possui enxofre). Além disso, possui dois radicais que aumentam a potência e especificidade desses antibióticos.
· As Cefalosporinas vão da 1° até a 5° geração, as gerações evoluem de acordo com o espectro de ação. 
1. Geração: principalmente ativas contra cocos gram positivos (S. aureus e Streptococos). Algumas gram negativas. Não é primeira escolha.
2. Geração: Aumento da atividade frente a enterobactérias gram – e H. influenzae
3. Geração: Muito ativas para enterobactérias gram -, H. influenzae e N. gonorrhoeae. Menos ativas contra gram +.
4. Geração: Espectro maior. Muito ativas contra gram + e -. Atividade contra pseudomonas e enterobacter. São mais resistentes à ação das β-lactamases. 
5. Geração: Aumento do espectro gram + para pegar estafilococos aureus resistentes à oxacilina(MRSA).
Características Principais das Cefalosporinas:
· Drogas bactericidas
· Beta-lactâmicos semi-sintéticos (mistura de extração do cefalosporium com alguns químicos)
· Mais resistentes às beta-lactamases (embora elas sejam destruídas pela ESBL -> beta-lactamases de espectro estendido)
Propriedades Farmacológicas: 
- Baixa concentração intracelular
- Boa penetração SNC (cefalosporinas de 3 e 4 geração) 
- Excreção renal, exceto ceftriaxone (biliar) 
ABSORÇÃO: Hidrossolúveis (apresentação oral e parenteral)
EFEITOS COLATERAIS SÃO MÍNIMOS, mas pode dar gastrointestinal, tromboflebite, hipersensibilidade, hematológicas/nefrotoxicidade, neurológicas.
Cefalosporinas de Primeira Geração:
USO PARENTERAL – Cefalotina (IV) e Cefazolina (IV/IM profilático para implantes)
Uso ORAL: Cefadroxila e Cefalexina 
· A cefalexina é muito usada, ela pega bem estafilococos e, assim como a cefazolina, é muito segura para gestantes (não passam a barreira placentária).
· Cefalosporinas de Primeira Geração tem um tempo de meia vida um pouco menor, aplicamos a cada 6h.
· As cefalosporinas de primeira geração são indicadas para infecções de estafilococos e estreptococos de pele e tecidos moles (faringoamigdalite).
Cefalosporinas de Segunda Geração:
Usamos pouco em geral, usa-se mais na pediatria.
USO PARENTERAL: Cefuroxima – IV/IM (amigdalite, otite, sinusite, bronquite) 
Cefoxitina IV – ação boa para bacterioides fragilis 
Uso Oral: Cefaclor, cefprozila (Cefzil), Axetil Cefuroxima. 
Esses dois são usados para tratar amigdalite, otite, sinusite.. 
Cefalosporinas de Terceira Geração: 
 Já tem um espectro um pouco maior. 
Pode pegar algumas cepas sensíveis de pseudomonas, tem boa penetrabilidade no SNC (usado na neisseria meningitidis) 
Uso Parenteral: cefotaxima, ceftriaxona (rocefin, usamos muito para infecções no SNC) e ceftazidima
Uso Oral: Cefixima
A dose de ceftriaxona varia de 1 a 2g de 12 a 24h.
Cefalosporinas de Quarta Geração: 
CEFEPIMA (IV)
Maior espectro das 5 gerações (Gram +, Gram – e pseudomonas) 
Se usa basicamente em UTIs, são mais resistentes à degradação das beta-lactamases 
Cefepima não age contra enterococos. 
Usa em pneumonias, ITU, meningites, polimicrobianos. 
- É o antimicrobiano inicial no paciente neutropênico febril 
A Cefepima age sobre pseudomonas 
À medida que vou aumentando a geração da cefalosporina, vou diminuindo o espectro para gram positivas, e a medida que vou evoluindo a geração, vou aumentando o espectro para Gram Negativas. 
Cefalosporinas de Quinta Geração: CEFTAROLINE (IV)
-> O ceftaroline também é chamado de Zinforo, é bem caro. 
Ação contra bactérias multirresistentes
AÇÃO CONTRA:
MRSA: Estafilococos resistentes à meticilina
VRSA: staphylococcus aureus resistentes à Vancomicina
VISA: staphylococcus aureus com resistência intermediária à Vancomicina 
· Pouca atividade contra enterococos e sem ação contra pseudomonas
· Tratamento de infecções de pele e tecidos moles, pneumonia
Não vamos usar ele para qualquer pneumonia ou infecção de pele, ele foi aprovado em 2014, É MUITO CARO. É usado em casos bem graves, onde incluem microorganismos multirresistentes.
(E a seguir, o último componente dos B-lactâmicos):
CARBAPENÊMICOS E MONOBACTANS: 
Já temos alguns microorganismos que passaram a desenvolver resistência aos carbapenêmicos. KPC (Klebsiella Pneumoniae Produtora de Carbapenemase) 
CARBAPENENS disponíveis no Brasil: 
- Imipenem
- Meropenem
- Ertapenem
- Doripenem
(Eles ainda tem anéis beta-lactâmicos, passam a ser passíveis de algum tipo de beta-lactamase, e a beta-lactamase que apareceu aqui é do tipo “carbapeninase, que é a KPC”. Isso só apareceu na Klebsiella.
Mesmo mecanismo de ação: se liga às proteínas ligadorasde penicilina.
Espectro de ação: bem amplo, gram negativos: meningococo, enterococo, gonococo, enterobactéria, e algumas cepas de pseudomonas e acinectobacter. 
Gram positivas: todos os pneumococos, estreptococos e estafilococos.
Anaeróbicos: Bacterioides fragilis
Obs: O Ertapenem não é muito ativo para pseudomonas e acinectobacter. 
CARBAPENENS: PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS: 
- Pouco absorvidas por VO (Adm IM/EV)
- Associação Imipenem + Cislatatina (a cilastatina serve para aumentar o tempo de meia-vida do imipenem, inibindo uma enzima que o degrada)
- Os Meropenem não são degradados pelas peptidases renais.
- Baixa ligação com as proteínas plasmáticas (isso é bom)
- Boa penetração: Abdome, respiratório, bile, TU, liquor (meropenem) e órgãos genitais. 
CARBAPENENS:
Não devem ser utilizados como primeira escolha no tratamento empírico de infecções comunitárias ou hospitalares.
Indicações:
- Suspeita de microbiota aeróbia e anaeróbia
- Infecções por multirresistentes
- Pacientes GRAVES (SEPSE)
- Indicado para infecção grave abdominal, no SNC, pneumonias associadas à ventilação mecânica, pele e partes moles, ITU complicada, infecção ginecológica. 
· O Ertapenem é uma alternativa para o tratamento de infecção por Klebsiella pneumoniae produtora de betalactamases de espectro estendidos e para continuidade de tratamento no domicílio por sua apresentação IM e dose única diária, é uma droga de alto custo. 
CARBAPENENS – efeitos colaterais:
- Imipenem-cislastatina-convulsão
- Aumento das transaminases em 5%
- Trombocitose e eosinofilia
- Náuseas e vômito 3,8%
- Pode haver reações cruzadas de alergia à penicilina (1,2%) 
Imipeném+cislastatina: 250 a 500mg de cada IV (a cada 6 a 8h)
Crianças menores de 3 meses: 60 a 100mg/kg/dia IV 6/6h
Meropeném 1g IV a cada 8h
Monobactans: 
No Brasil, temos o AZTREONAM, extremamente caro.
Propriedades Farmacológicas: as mesmas dos carbapenêmicos
· Pouca absorção VO
· Boa penetrabilidade: tecidos moles e líquidos, osso, próstata, pulmão, secreção traqueal, SNC e TGI. 
INDICAÇÕES CLÍNICAS:
Novamente pacientes graves, como ITU grave, bacteremias, infecções pélvicas, peritonites, infecções respiratórias.
Aztreonam também pode ser indicado para enterobactérias sensíveis a ele. 
· Os monobactans são uma alternativa útil aos aminoglicosídeos por não ser nefro ou ototóxico, assim como às penicilinas e cefalosporinas nos pacientes alérgicos. 
· Usado exclusivamente em ambiente hospitalar
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA:
Aminoglicosídeos:
Formados por açúcares aminados cíclicos. Altamente polares. Tem muito nitrogênio. Esse excesso de polaridade faz com que eles sejam altamente hidrossolúveis. (O que faz ser bem nefrotóxico é eles possuírem essa estrutura similar ao açúcar) 
Tem dificuldade de penetração nos tecidos, por ser muito hidrossolúvel, volume de distribuição menor. 
São fármacos que possuem espectro de ação muito restrito: gram -, Pseudomonas, Serratia. 
Não tem atividade contra gram positivos.
AMINOGLICOSÍDEOS SISTÊMICOS: 
- Estreptomicina
- Gentamicina
- Tobramicina
- Netilmicina
- Amicacina
- Espectinomicina
AMINOGLICOSÍDEOS TÓPICOS:
- Neomicina
- Aminosidina (Paromomicina)
- Framicetina (Soframicina)
MECANISMO DE AÇÃO:
- Inibição da síntese protéica gerada pela LIGAÇÃO ao 30S do ribossoma (inibe o ribossomo). Promove efeito bactericida. Esse efeito pode ser potencializado quando associado à penicilina. 
Ao se ligar a porção do ribossomo, começa a promover leitura errada de proteína, bloqueia a translocação protéica. 
- Associação aminoglicosídeos + Penicilinas (AUMENTA O ESPECTRO) – desse modo, pega gram positivas e negativas. ( o beta-lactâmico permite a entrada do aminoglicosídeo) 
FARMACOCINÉTICA DOS AMINOGLICOSÍDEOS:
- Sem absorção por via oral (Uso EV ou IM)
- Eliminação por via renal
- Não concentram no LCR (não consegue ultrapassar barreira hemato-encefálica)
- Não atingem concentração intracelular
- Não devem ser utilizados em gestantes
- Preferencialmente em dose única diária
Aminoglicosídeos: Chega bem em ossos, fluido sinovial, fluido peritoneal, rins, ouvido, olho. Muita limitação em chegar ao SNC ou a abcessos intra-abdominais. 
Atividade antimicrobiana: 
· Enterobactérias
· Pseudomonas aeruginosa
· Acinetobacter spp
· Yersinia pestis
· Mycobacterium tuberculosis
Estreptomicina: Boa atividade para M.tuberculosis e M. bovis, sendo usado nos esquemas onde há resistência à isoniazida/rifampicina. (usa IM)
Aminoglicosídeos:
- Não age (sozinho) sobre Gram Positivos
- Não age sobre anaeróbicos (os aminoglicosídeos precisam do oxigênio para entrar na bactéria)
- Não agem sobre bactérias intracelulares
Indicações Clínicas dos Aminoglicosídeos:
- Infecção por Pseudomona aeruginosa (combinado com piperacilina ou ceftazidima)
- Na ITU de P. aeruginosa é melhor associado com Ciprofloxacina
(sempre os aminoglicosídeos serão associados com b-lactâmicos)
- Infecção por Listeria momocytogenes: 
Gentamicina + ampicilina
- Infecção por Enterobacter spp.
Gentamicina + piperacilina
- Infecção por S. epidermidis
Gentamicina + Vancomicina ou Rifampicina
Profilaxia Endocardite, cirurgia genitourinária ou gastrointestinal:
Gentamicina + ampicilina ou vancomicina
Endocardite causada por S. aureus:
Gentamicina + Penicilinas resistentes à Penicilinase
- Infecção por brucellosis:
Gentamicina + doxiciclina
DIVERSAS SITUAÇÕES EM QUE OS AMINOGLICOSÍDEOS SÃO UTILIZADOS:
· Infecções adquiridas na comunidade que ameaçam a vida (bactérias gram negativas)
· Infecções Hospitalares Graves (suspeita de Pseudomonas e de outros bacilos gram negativos resistentes às cefalosporinas)
· Pacientes leucopênicos febris (sem foco óbvio de infecção), associar (ticarcilina ou piperacilina) 
(A dose da Amicacina depende do clearence renal, quanto maior ele, mais permitida maior dose. Vai ajustando a partir do valor do clarence renal). 
A Amicacina é muito usada na forma inalatória, por exemplo na fibrose cística. (IV não consegue chegar nos brônquios, inalatório consegue). Um agente causal nesse contexto é a pseudomonas.
EFEITOS ADVERSOS:
- nefrotoxicidade (5-25%)
- Ototoxicidade (principalmente em prematuros)
- Bloqueio Neuromuscular (muito raro – aminoglicosídeo bloqueando o canal de cálcio)
Macrolídeos:
Também são inibidores da proteína.
· Eritromicina, Claritromicina e Azitromicina
 É uma molécula grande (macrolídeo). Inibem a síntese de proteínas bacterianas (translocação do RNA), ao ligarem-se à unidade 50S do ribossomo. Competem com o Cloranfenicol. Bacteriostáticos ou bactericidas (altas doses) contra cocos e bacilos Gram +.
Sofre metabolismo hepático e tem eliminação renal. Parte da eritromicina pode ser eliminada via biliar (fezes). 
ERITROMICINA: é administrada via oral e endovenosa, tem boa absorção intestinal – o alimento a retarda. A Eritromicina consegue chegar ao ouvido, na placenta, no leite, no líquido prostático.
Pega gram + e gram –, assim como as bactérias atípicas: micoplasma, legionella e clamídia. (é a primeira escolha de pneumonias por bactérias atípicas).
- Difteria
- Campylobacter jejuni
- Bartolenose
- Coqueluche
Indicações Clínicas em alérgicos à penicilina ou como drogas alternativas:
- Infecções estreptocócicas
- Pneumonia por S. pneumoniae
- Prevenção da endocardite após procedimento odontológico
- Infecções superficiais de pele (streptococos pyogenes)
- profilaxia da febre reumática
- Alternativa para tratamento da sífilis
CLARITROMICINA: 
Primeira escolha: nas pneumonias por bactérias atípicas (mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia spp.)
· Micobaterioses não tuberculose
- Campylobacter jejuni
- Bartonelose
- Coqueluche
- Helicobacter pylori
(ou alternativas para alergias às penicilinas). Usado também para Moraxella Catarrhalis e Haemophilo influenzae.
AZITROMICINA: é administrada VO, tem boa absorção, os alimentos bloqueiam a absorção. Tem boa penetrabilidade em boa parte dos tecidos, sofre metabolismo hepático e eliminação biliar.
Primeira escolha: nas pneumonias por bactérias atípicas (mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia spp.)- Micobaterioses não tuberculose
- Uretrite não gonocócica
- Bartonelose
- Coqueluche
- Cancro Mole
(serve também para shigelose, doença de Lyme e a Babesiose – microorganismos intracelulares)
Lincosamina:
- Lincomicina e Clindamicina
Clindamicina: classe de fármaco que também inibe a síntese de proteína.
- Bem absorvida por via oral, eliminada por via hepática, não concentra no LCR, VO e EV
- Indicada para infecções de ANAERÓBIOS (bacterioides fragilis)
- Infecções intra-abdominais, infecções pélvicas, abcesso pulmonar, pneumonia aspirativa.
- Infecções de pele por estreptococos ou estafilococos (incluindo CA-MRSA)
- Toxoplasmose, pneumocistose, malária – em associação com outros fármacos. 
(é um fármaco com espectro de ação muito bom, age em gram +, - e anaeróbicos). Além disso, ela tem boa penetrabilidade no osso.
(ela é usada geralmente em associação com outros fármacos, por ex b-lactâmicos).
Ex: pé diabético.
Efeitos colaterais freqüentes da CLINDAMICINA: diarreia (causada pelo clostridium difficile, que aumenta em relação aos probióticos que morrem na flora intestinal), aumento do volume abdomonal. -> COLITE PSEUDOMEMBRANOSA – muitos gases no intestino. Trata com Metronidazol ou Vancomicina – VO. (duas opções para o tratamento da colite pseudomembranosa.)
- Aumento das enzimas hepáticas
- Exantema
Tetraciclinas:
A tetraciclina tem quatro anéis tricíclicos. Mais recente: TIGECICLINA
A tetraciclina funciona como bacteriostático, mas a Tigeciclina é bactericida (bloqueando a síntese de proteína). Elas tem um espectro de ação maravilhoso, serve para gram +, gram -, anaeróbios – bacterioides, espiroquetas, organismos intracelulares (riquétsias, micoplasma, clamídia) e até alguns protozoários.
São absorvidas por VO, alto volume de distribuição, chega até no líquido INTRACELULAR, pode ser usada para pacientes alérgicos à penicilina.
Contraindicação: crianças menores de 8 anos.
Todas as tetraciclinas depositam nos ossos. Alterações: esmalte e cor dos dentes de crianças, alterações ósseas em prematuros.
(Primeira escolha para Riquetsioses, clamídia trachomatis, bertolenose, uretrites não gonocócicas, doença de lyme, brucelose (em associação), pneumonias comunitárias (em associação).
Pode ser usada para sífilis e outros treponemas, leptospirose, acne – tetraciclina de longa data. 
Tigeciclina: infecções mais graves -> cutâneas, intra-abdominais, pneumonias comunitárias, gram-negativos produtores de ESBL, VRE, MRSA.
 Não usar em infecções por pseudomonas spp, proteus, providencia spp. 
Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, diarreia, vertigem, fotosensibilidade...
Sulfonamidas e Potencializadores:
-> Sulfa sozinha tem o efeito bacteriostático, ou seja, impede o crescimento bacteriano. Mas na maioria das vezes ela é associada ao seu potencializador, passando a ter efeito bactericida. (efeito sinérgico) 
- Sulfas (bacteriostática)
- Sulfas e trimetoprim (efeito bactericida)
- Dapsona (tratamento de algumas doenças, como Mycobacterium leprae, associado à Rifampicina e outros) -> Ela é parecida quimicamente e funcionalmente com a sulfa, mas tem papel contra o Mycobacterium. 
Sulfas rápidas – Sulfadiazina
Sulfas intermediária – Sulfametoxazol (bactrim) 
Sulfas ultralongas – Sulfadoxina (acima de 24h) 
DIAMINOPIRIMIDINAS: (potencializadores)
· Trimetoprima (trimetoprim)
· Pirimetamina 
Sulfonamidas: Mecanismo de ação:
· Para a formação dos ácidos nucléicos dos microorganismos, ela se utiliza de uma rota metabólica chamada ROTA DO ÁCIDO FÓLICO. A bactéria capta o PABA (ácido para aminobenzoico) para o seu interior. E através de um complexo de enzimas sintetase, ela transforma o PABA no ácido fólico, que na verdade é o diidrofolato – forma reduzida do ácido fólico. E esse diidrofolato passa a ser substrato para as redutases, que vão continuar o processo de redução, transformar o diidrofolato em ácido folínico (ou tetraidrofolato). Esse ácido folínico passa por uma série de rotas metabólicas até formar as Pirimidinas e Purinas, que associadas a açúcares formam os primeiros nucleosídeos. Esses nucleosídeos formam os ácidos nucléicos cujos produtos serão o DNA e RNA bacteriano. (É dessa forma que a bactéria utiliza o PABA como grande precursor na síntese do seu DNA). 
O PABA pode ser capturado no meio externo da bactéria ou alguns aminoácidos podem se transformar no PABA. 
· Os mamíferos também utilizam o ácido fólico (ingerem). Então a rota metabólica é parecida. (os hospedeiros, mamíferos, também têm as redutases, e conseguimos ter passos bioquímicos próximos, a diferença é que não temos a SINTETASE (já as bactérias tem, e são capazes de produzir seu próprio ácido fólico). 
· ONDE A SULFA AGE? Na primeira etapa da reação. Começa a ter uma competição da sulfa com o PABA. Como aqui é uma inibição competitiva, vai ganhar quem estiver em maior concentração. Se eu usar somente sulfa, de alguma maneira a bactéria pode conseguir ácido fólico (apesar de ter dificultado o processo). Só com a Sulfa já começa a diminuir o crescimento bacteriano. Quando associo a sulfa com a DIAMINOPIRIMIDINA (ex: trimetoprim), que são os seus potencializadores, elas tem uma ação muito inibitória (e não é competitiva) sobre as REDUTASES. 
Foi feito um estudo, onde observaram que o trimetoprim tem um KN enzimático muito baixo para a redutase bacteriana. Então pra eu conseguir inibir a redutase microbiana preciso de uma concentração muito baixa de Trimetoprim. E ela não tem afinidade para se ligar no sítio ativo da enzima redutase do hospedeiro. (Sempre na configuração da substância contra a bactéria vamos ter uma concentração alta de sulfa e baixa de trimetoprim, por causa da afinidade com a bactéria). 
A Sulfa é inibidor competitivo com o PABA, portanto, aumentando o PABA, a sulfa não se liga à sintetase. Isso acontece, por exemplo, quando a pessoa toma a sulfa apenas nos primeiros dias da prescrição. Aí o PABA começa a aumentar concentração, derruba a concentração de sulfa e volta o crescimento bacteriano. Tem que usar sulfa muito CORRETAMENTE!
Mecanismos de Resistência: 
- Bactéria altera a enzima
- Aumenta a produção do pABA
- Via metabólica alternativa (pegar o ácido fólico de outras estruturas) 
- Aumento do metabolismo essencial ou antagonismo da droga
Aparecem bastante como cepas bacterianas: Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, H. ducreyi, C. trachomatis, Nocardia, Actinomyces (tais microorganismos tem CHANCE DE TER RESISTÊNCIA À SULFA). 
DAPSONA: 
· É um derivado de sulfa que tem mecanismo de ação semelhante, também compete com o PABA, para produção do ácido fólico. Ele tem como sensibilidade o:
Mycobacterium leprae (ele pode apresentar vários efeitos na pele da pessoa, como colorações onde a pessoa perde a sensibilidade, pois a bactéria destrói os neurônios sensitivos, pode haver tuberosidade com processo necrosante e uma parte do tecido cair).
Hanseníase: Rifampicina e Dapsona. 
· Usar DAPSONA no Lúpus Eritematoso Sistêmico?? (alguns estudos) 
SULFONAMIDAS: ASSOCIAÇÕES:
· Sulfametoxazol + Trimetoprima = Cotrimoxazol (via oral ou EV)
· Sulfadiazina + Trimetoprima = Cotrimazima
· Sulfadiazina + Pirimetamina: drogas isoladas 
400mg de Sulfametoxazol + 80mg de Trimetoprim (sempre mais sulfa e menos trimetoprim, porque a quantidade do segundo já é suficiente para inibir a redutase das bactérias). Se inibir a redutase do hospedeiro, em altíssimas doses, pode gerar anemia. (não é comum).
· Sulfadiazina de Prata: muito indicada em casos de queimaduras. As sulfas inibem totalmente o crescimento bacteriano daquela área. 
SULFADIAZINAS - FARMACOCINÉTICA:
- Temos as sulfas administradas por via oral ou endovenosa
- Boa absorção por via oral
- Ampla distribuição por líquidos e tecidos orgânicos
- Concentração liquórica (sulfadiazina melhor)
- Concentração no humor vítreo (sulfadiazina melhor) 
- Concentração prostática (principalmente a sulfadiazina e também o sulfametoxazol) 
- Metabolizadas pelo fígado e eliminadas via renal e biliar.
As sulfas têm alta afinidade pelas proteínas plasmáticas -> Isso é ruim, poiso que se liga às proteínas não fica no sangue. A bilirrubina acaba competindo com a proteína plasmática, então se houver algum problema hepático e a bilirrubina estiver elevada, a sulfa compete com a bilirrubina pela proteína plasmática. A bilirrubina aumentaria no sangue, e se depositaria nos tecidos. Então provoca um evento em que a pessoa fica com ICTERÍCIA. Temos que ter cuidado na prescrição da sulfa, ver como o fígado do paciente está! (O que acontece é que a bilirrubina se desloca das proteínas plasmáticas, por competição, e se acumula no sangue). 
SULFONAMIDAS – ESPECTRO DE AÇÃO:
· Protozoários (inclusive temos estudos com malária), Giardia, Trichomonas... 
· Ação antimicrobiana: 
- Bactérias (Gram + como estreptococos e estafilococos (baixa potência), mas tem BOA POTÊNCIA PARA GRAM NEGATIVAS, pega bem o proteus, escherichia coli, haemophilo influenzae). 
- Fungos SISTÊMICOS (pega alguns, e esses fungos são causadores de doenças sistêmicas, como o paracoco, ou fungos que causam pneumonias, ou lesões teciduais IMPORTANTES). 
SULFONAMIDAS-ESPECTRO DE AÇÃO: 
As Sulfonamidas tem ação Ggram + para a MRSA comunitária e gram negativos.
Brucela, enterobactérias, vibrião de cólera, hemófilos, Actinomices, Nocardia, Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia pestis. Ou seja, a sulfa tem um grande espectro pra outros organismos que não necessariamente são bactérias. 
FUNGOS: 
Paracoccidioides brasiliensis (paracoccidioidomicose)
Pneumocytis jiroveci 
PROTOZOÁRIOS:
Toxoplasma gondii
Isospora belli
Plasmodium (na verdade, para malária usamos outras substâncias com derivados de sulfa)
Sulfa com Trimetoprim (Cotrimoxazol): para tratamento de ITUs não complicadas 
· SULFONAMIDAS-INDICAÇÕES CLÍNICAS:
- Tracoma e conjuntivite de inclusão (Chlamydia tracomatis) 
- Cancroide ou Cancro mole (Haemophilus ducreyi)
- Colite Ulcerativa e Doença de Crohn (Sulfasalazina e Mesalazina)
- Preste Bubônica (S. diazina)
- Infecções Urinárias
- Brucelose (cotrimoxazol)
Obs: cotrimoxazol é uma das escolhas para gestantes. 
SULFONAMIDAS: Indicações Clínicas:
- Actinomicetoma por Nocardia brasiliensis (lesões grandes de pele) 
- Paracoco (pode dar na boca, geralmente paciente mais idoso. Geralmente come um mato que tem um pouco de paracoco, comum no interior de Minas. Mas também o paracoco pode dar em infiltrados no nariz -> estruturas bem necrotizantes). Se for em jovens, o paracoco pode estar associado ao HIV. O paracoco também dá pneumonia. 
SULFONAMIDAS:
- Terapia
- Profilaxia 
EFEITOS ADVERSOS DAS SULFONAMIDAS:
- Hipersensibilidade (MAIS COMUM NAS SULFAS, pode dar problemas na pele até anafilaxia)
- Intolerância digestiva
- Anemia
- Icterícia Nuclear (Kernicterus) 
- Leucopenia
- Trombocitopenia
- Hepatite (as sulfas podem produzir efeitos tóxicos no fígado)
- Nefropatia obstrutiva (litíase, mas é MUITO RARO)
- Neurites
Quinolonas e Fluoroquinolonas:
QUINOLONAS: Ácido Nalidíxico (PRIMEIRA GERAÇÃO)
Foram as primeiras a aparecer. Uma das quinolonas mais importantes é o Ácido Nalidíxico, são moléculas bem menos tóxicas. Esse ácido tinha um espectro maior para gram positivos (tanto comunitárias quanto hospitalares), mas quase nenhum espectro para gram negativos.
Quando eu coloco um flúor, passo a ter flúor-quinolonas: 
como o Ciprofloxacino, Levofloxacino, Ofloxacino (SEGUNDA GERAÇÃO)
 Norfloxacino, Trovafloxacino e Moxifloxacino (TERCEIRA GERAÇÃO) – o espectro para gram negativos começou a aumentar
A flúor-quinolona melhorou o espectro e manteve as características boas das quinolonas, como baixa toxicidade, boa disponibilidade, tempo de meia-vida maior (podendo ser usada apenas uma vez ao dia). As flúor-quinolonas foram usadas de forma indiscriminada por um tempo, por serem muito positivas, o que freou um pouco isso foi o preço delas. São medicamentos extremamente caros. Acabam sendo utilizados como TERCEIRA LINHA.
Quando adicionamos o FLUOR na molécula aumenta muito o espectro para outras bactérias. 
Primeira: pega mais gram +, quase nada de gram negativas.
Segunda: a partir dessa geração é adicionado o Fluor, já é flúor-quinolona já pega gram – também (Norfloxacino, Lomefloxacino, Perfloxacino, Ofloxacino, Ciprofloxacino) 
Terceira: levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, Gemifloxacino (apenas em situações graves)
Quarta: Trovafloxacino, Cinafloxacino, Sitafloxacino. 
Já estão desenvolvendo fluorquinolonas de quinta geração.
 À medida que vou aumentando a geração, aumentamos o espectro. Já surgiu nas últimas gerações espectro para anaeróbicos e para pseudomonas aeruginosas.
Ácido Nalidíxico: era muito usado para infecções do trato urinário
Segunda geração: Infecções no trato urinário, infecções respiratórias, gastro-intestinais, inflamação nos rins, infecções ginecológicas, doenças sexualmente transmissíveis, prostatites, infecções oculares, na pele e em tecidos.
Terceira Geração e Quarta Geração: flúor-quinolonas respiratórias (muito úteis para pneumonias e bronquite crônica). 
Trovafloxacina (da quarta geração) e Gemifloxacina (terceira geração): infecções mais graves!!
MECANISMO DE AÇÃO: Quinolonas e Fluor-quinolonas têm efeito bactericida.
· Inibir a DNAgirase 
O que a DNAgirase normalmente faz? pega o cromossomo que está espiralado e transforma num cromossomo dobrado, que é viável, disponível para as suas funções, transcrição e síntese das proteínas.
Quando inibo a DNAgirase, a bactéria fica com uma disponibilidade de DNA impossível de ter atividade biológica. A bactéria entra em colapso e morre. 
MECANISMO DE RESISTÊNCIA:
· Mutações: diminui a atividade a girase bacteriana. (não é bem descrito ainda)
É possível que haja a existência de um mecanismo que aumente a retirada da droga do interior da célula (bactéria produz bomba de efluxo). (uma resistência muito perigosa, a qualquer antimicrobiano). Mas ainda há pouco estudo sobre bomba de efluxo como mecanismo de resistência.
Farmacocinética das quinolonas e fluorquinolonas:
- VO (não sofre interferência de alimentos) ou endovenosa (biodisponibilidade de 100%)
- Pouca atividade pelas proteínas plasmáticas (chegam em todos os tecidos)
- Metabolizado pelo fígado, excretado por secreção tubular e bile.
- TEMPO ALTO DE MEIA-VIDA. (12/12, 24/24, isso permite melhor adesão ao tratamento)
- Espectro de ação das flúor-quinolonas: Gram – e Gram +
- Algumas Clamydia, Mycoplasma, Brucella, Micobactérias.
- Excelente para: Salmonellas, Shigella, Camilobacter e E.coli)
- Ineficientes para: anaeróbios, estreptococos, estafilococos.
Ciprofloxacino > atividade do que a Norfloxacina.
USOS TERAPÊUTICOS:
- Infecções de Trato Urinário, Prostatite, Trato Gastrointestinal, infecções de vias aéreas, infecções ósseas, articulares e tecidos moles.
OBS: as Fluoroquinolonas são CONTRAINDICADAS em crianças. Atrapalham o desenvolvimento delas. 
TOXICIDADE MUITO RARA:
- Irritação no TGI (com doses altas)
- Convulsões: associados com AINES
Fluoroquinolonas: usar sempre no final, não usar como primeira escolha, não queimar cartucho à toa. 
REVISÃO -> INFECÇÕES DO TRATO RESPIRATÓRIO:
- Alto
- Baixo
FARINGOAMIGDALITES AGUDAS:
Microbiologia: 
· Vírus – 75% (adenovírus)
· Bactérias: 
- Estreptococos (30%)
Outros raros possíveis agentes: 
- Haemophilus
- S. aureus
- Moraxella
- Mycoplasma
- Clamydia
- C. difteriae
- Bordetella pertussis
- Bacterioides
TRATAMENTO:
1) Penicilina G Benzatina dose única (1.200.000UI) (pega apenas estreptococos)
2) Amoxacilina (500mg 8/8h) de 7 a 10 dias – (boa opção para criança) (pega estrepto e hemófilos) 
3) Amoxacilina com Clavulanato (500mg 8/8h) de 7 a 10 dias (associar ao clavulanato se achar que é possível que essa bactéria, conhecendo a comunidade, seja produtora de beta-lactamase) (pega estrepto e hemófilos)
4) Cefalosporina de 2° geração (pega estrepto e hemófilos)
(Cefuroxima 500mg 12/12h por 5 dias)
SE ALERGIA AOS B-LACTÂMICOS, PENSAR EM MACROLÍDEOS, ou também como falha ao primeiro tratamento:
5) Macrolídeos:
- Azitromicina: 500mg 1x por 7 dias
- Claritromicina: 500mg 12/12h, por 7 dias
RECOMENDA-SE: nas faringoamigdalites evitar sulfas, tetraciclinase cloranfenicol. (Pois são bacteriostáticos, e nesse caso recomendam-se bactericidas). 
Se a faringoamigdalite for causada por agentes mais raros, não vai haver melhora nos primeiros dias, aí sim passa para a segunda escolha, que pode ser os macrolídeos. (mas isso é raro, quase sempre é adenovírus ou estreptococo, haemophilo em terceiro lugar, raríssimos são os outros agentes). 
FARINGOAMIGDALITES RECORRENTES:
· Geralmente tem o estreptococo, o Hemóphilo e raramente tem o S.aureus. Nesse caoso, as faringoamigdalites recorrentes geralmente são POLIMICROBIANAS, e já sabemos que essas bactérias nesse caso são PRODUTORAS DE B-lactamases. 
MICROBIOLOGIA:
· Streptococo spp.
· H. influenzae
· S aureus (pouco comum)
TRATAMENTO:
1) Amoxacilina com clavulanato, 7 a 10 dias
2) Cefalosporinas de 2° e 3° geração, 7 a 10 dias (que são mais resistentes às beta-lactamases, cefaclor, cefprozil, cefpodoxima e cefuroxima)
3) Macrolídeo para alérgicos: OPTAR POR CLARITROMICINA, a beta-lactamase não tem efeito algum sobre a claritromicina. 
No caso das faringoamigdalites recorrentes, DEVE ATINGIR BACTÉRIAS PRODUTORAS DE B-LACTAMASE!
RINOSSINUSITE AGUDA
Microbiologia:
Virais: 20 a 30%
Bacterianas: 
1) S. pneumoniae (20 a 40%) (gram +)
2) H. influenzae (20 a 35%)(gram -)
3) M. catarrhalis (2 a 10%)(gram -)
4) S. aureus (5%)
5) Anaeróbios (5%)
Se tenho gram + ou – que vem da comunidade, minha primeira opção vai ser os beta-lactâmicos. 
1) Atb primeira linha:
Amoxacilina 500mg de 8 em 8h, 10 a 14 dias
Bactrim (sulfametoxazol + trimetoprim), 12/12h, por 10 a 14 dias
2) ATB de segunda linha (alérgicos ou intolerantes)
Doxicilina 100mg, de 12 em 12h, por 10 a 14 dias
Macrolídeos por 3 a 5 dias
Cefuroxima 500mg de 12 em 12h, por 10 dias
3) Falência de tratamento: 
Amoxacilina + Clavulanato por 10 a 21 dias
Fluoroquinolonas respiratórias por 10 a 21 dias
RINOSSINUSITE RECORRENTE
- Avaliar o paciente, entrar com as fluoroquinolonas
- Sempre adicionar um CORTICOIDE NASAL.
OTITE MÉDIA AGUDA
1) S. pneumoniae (33%)
2) H. influenzae (21%)
3) Estreptococos do grupo A (8%)
4) M. catarrhalis (3%)
5) S. aureus (2%)
6) Outras bactérias 21%
A droga de primeira linha para a OMA são os BETA-LACTÂMICOS.
Tratamento: semelhante às rinossinusites.
1) ATB de primeira linha:
Amoxacilina por 10 a 14 dias
ou
Bactrim (Sulfametoxazol + Trimetoprim) por 10 a 14 dias
2) ATB de segunda linha (alérgicos)
Macrolídeo por 5 dias
3) Falência de tratamento:
Cefalosporinas de 2°geração
ou
 Amoxacilina + clavulanato
OTITE MÉDIA RECORRENTE
Nesse caso já temos bactérias produtoras da beta-lactamase:
- H. influenzae
- M. catarrhalis
TRATAMENTO:
- igual falência de tratamento das OMA
- Cefalosporinas de 2° geração de 14 a 21 dias
- Amoxacilina + Clavulanato de 14 a 21 dias 
PNEUMONIA COMUNITÁRIA
Microbiologia:
ETIOLOGIAS: S. pneumoniae, ATÍPICOS (Mycoplasma pneumoniae e Clamydia pneumoniae), H. influenzae, Legionella SP (atípico), Virus, BGN, S. aureus, Aspiração, Mista, Desconhecida
- Identificação possível do agente em 50%
- Padrão uniforme. Então sabemos que na pneumonia sempre trata com beta-lactâmico ou macrolídeo. 
Considerações Finais:
1. H. influenzae tem maior relevância em tabagistas, DPOC e PAC graves.
2. S. aureus é mais comum em idosos, doenças crônicas e uso recente de antibióticos
3. BGN -> Bacilos Gram Negativos – pacientes graves, comorbidades, idosos
4. Atípicos (Mycoplasma, Clamydia e Legionella) – 1/3 das PAC (PNEUMONIA UM POUCO MAIS GRAVE)
5. Vírus (influenza, parainfluenza, adenovírus) – 9% das PAC
6. Mista: 7 a 38% (pelo menos 1 atípico)
7. PAC GRAVES =
S. pneumoniae (24%)
Legionella (11%)
BGN (5%) 
Tratamentos Empíricos Sugeridos: 
1) Pacientes não internados:
B- lactâmicos:
Amoxacilina (opção de menor custo e 1 falha a cada 12 pacientes)
Cefalosporinas orais de 2° e 3° geração (Cefuroxima, Cefpodoxima ou Cefprozil)
Macrolídeos (alérgicos aos acima)
Fluoroquinolonas respiratórias (Comorbidades e idosos)
Aspirativa: amoxacilina + clavulanato (pega os bacterioides, que são os anaeróbicos)
2) Pacientes internados em enfermaria:
Fluoroquinolonas respiratórias
Ceftriaxone/Cefotaxima + Macrolídeo
3) Risco de Pseudomonas (DPOC, uso recente de atb, uso crônico de corticóide):
Agente antipseudomonas (Tazocin, Carbapenêmicos, Ceftazidima, Cefepime) + Ciprofoxacin) – vai depender do serviço
4) Pneumonia Aspirativa:
Fluoroquinolona + Clindamicina/Metronidazol
B-lactâmico com inibidor de B-lactamase 
Infecções Gastrintestinais:
Principais agentes: E. coli enterotoxigênica, Shigella, Campylobacter, Salmonella, Aeromonas, Vibrio, E. coli Clostridium. 
Diarreia aguda sem febre/sangue:
- Patógenos não invasivos
- Casos raros necessitam de antibioticoterapia
Diarreia persistente ou com sintomas mais intensos:
Ciprofloxacin 500mg 12/12h por 5 a 10 dias (maioria)
- Metronidazol (ou Tinidazol): Giardíase
- Isospora: bactrim
- Cryptosporidium: macrolídeo (azitromicina)
Diarreia com Febre ou sangue:
· Shigella, campylobacter, salmonella spp, aeromonas, V. parahaemolyticos, Yersinia
· Tratamento: Ciprofloxacin 500mg 12/12h por 10 dias (para a maioria dos patógenos)
- Campylobacter: Claritromicina 500mg 12/12h, por 5 dias
Infecções do Trato Urinário:
80% causadas por E.coli (vindo da comunidade)
Os internados: o proteus é comum
S. saprophyticus – 5 a 15% dos casos
- Germes de ITU nosocomial (E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Enterococos, S. aureus) 
TRATAMENTO: vários esquemas terapêuticos aceitos
Fazendo o diagnóstico:
Quinolonas – 1 a 7 dias:
Não utilizar esquemas de dose única para idosos, diabéticos, imunossuprimidos e infecções complicadas
· Esquemas alternativos para alérgicos ou gestantes:
- Amoxacilina (3 a 7 dias)
- Cefalosporinas 1° até 3° geração VO (3 a 7 dias) -> Usamos para gestantes 
Nitrofurantoína: 100mg de 6/6h, 7 dias (é um antibiótico muito importante quando os esquemas anteriores contra o ITU não dão certo). 
GLICOPEPTÍDEOS:
São antimicrobianos mais usados em AMBIENTES HOSPITALARES (direcionados pra microorganismos resistentes).
· VANCOMICINA 
Estrutura química muito complexa. Acaba sendo bem tóxica.
Usados a partir dos anos 80 devido ao aparecimento de MARSA
· TEICOPLANINA (Targocid)- (muito usada na Europa)
Boa atividade para gram negativas 
Mecanismo de ação: são inibidoras da síntese de parede celular bacteriana. O glicopeptídeo não se liga à proteína ligadora de penicilina. Vai se ligar a outro sítio, que é um sítio onde se constrói toda a parede celular bacteriana de peptideoglicano. Os glicopeptídeos inibem uma enzima que vai alongando a cadeia de polipeptídios. Acaba desorganizando a parede celular bacteriana, resultando em um efeito bactericida. Acaba quebrando a parede e bactéria entra em LISE e é eliminada. 
Mecanismos de ação da Vancomicina e Teicoplanina:
- Inibem a síntese do peptideoglicano
- Alteram a permeabilidade da membrana plasmática
- Interferem na síntese de RNA mensageiro
Inibição competitiva da enzima Transglicosilase
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA:
Existem bactérias resistentes à vancomicina? Existe, o ERV (enterococo resistente à vancomicina). Muitas dessas bactérias gram negativas não conseguiam ser penetradas. E boa parte dessa resistência é adquirida (mudança de alvo)
MUTAÇÃO: D – alanil D-alanina -> D-alanil D-lactato (coloca outras substâncias que oferece uma certa resistência, a parece fica mais endurecida). Isso não é comum, mas pode acontecer.
Essa mutação aconteceu no Enterococcus faecalis (ERV) -> Enterococo resistente à vancomicina.
 E também já apareceram algumas cepas de Estafilococos resistentes à vancomicina. 
Resistência Intermediária: S. aureus (VARSA -> estafilococos resistentes à vancomicina)
Quando aparecem esses dois microorganismos resistentes à Vancomicina, precisamos prestar muita atenção nesse hospital, não podemos dar mole a essas cepas.
Existem medicamentos que servem pra eles? Existe, como a Clindamicina, a Tigeciclina. Acaba sendo utilizadas (drogas com mecanismos de ação bem diferentes).
MRSA: (estafilococos resistentes à meticiclina,aos b-lactâmicos): População bem grandede bactérias
ERV (enterococo resistente à vancomicina): população bem pequena de bactérias
O medo é que haja uma recombinação entre esses microorganismos, temos que destruir o VRE, para que ele não passe sua carga genética para outros.
(esses medicamentos já são bem caros)
VANCOMICINA:
Espectro de ação: gram positivas. MRSA/ORSA, anaeróbicos como os C. difficile, bacterioides e outros Clostridium. 
Estamos falando de infecções graves e não estamos falando das infecções em comunidade. 
A vancomicina é incompatível em soluções alcalinas. Só podemos usar a vancomicina com soro fisiológico a 0,9%. Não usar ringer-lactato ou misturar com outros medicamentos. 
Farmacocinética da Vancomicina: 
· VO/EV
· A biodisponibilidade da vancomicina via oral é muito baixa, VO somente para tratar Colite Pseudomembranosa (infecção local)
· Via endovenosa é muito utilizada (a vancomicina é de uso hospitalar!)
· A vancomicina não deve ser utilizada por via intramuscular, porque ela causa necrose nos tecidos. 
· Se liga pouco às proteínas plasmáticas
· Tem boa distribuição para TODOS OS TECIDOS (líquidos pericárdicos, sinovial, pleural. Fígado, pulmão, rins e partes moles). Consegue chegar no SNC através de meninges inflamadas. Bom acesso aos ossos e abcessos. Atinge o feto.
A administração EV é muito lenta, não podemos esquecer que quando estamos usando Vancomicina tenho que gastar em torno de 60 minutos para administrar uma dose. Temos que fazer o cálculo de gotejamento que dura em torno de 1h. Por que temos que administrar a vancomicina muito lentamente? Quando ela é administrada rápida causa uma VASODILATAÇÃO INTENSA, dando uma síndrome chamada síndrome do pescoço vermelho. 
GARANTIR NÍVEL SÉRICO BACTERICIDA: Cada hospital tem o protocolo de dosar a vancomicina no sangue. Temos a Vancocinemia (é importante que se dose, apesar de nem todos os hospitais fazerem isso). A concentração ideal de Vancomicina no sangue está em torno de 15 a 20 microgramas por mL. Em alguns protocolos, após a quinta dose, deve ser dosada a Vancocinemia. O controle do nível sérico é essencial porque ela pode ser depurada por questões renais, pode aumentar por outras questões etc. Além disso, é importante para dosar se há dose tecidual suficiente para produzir efeito. 
Excreção: renal
INDICAÇÃO CLÍNICA DA VANCOMICINA:
· Sempre em pacientes graves, causadas por GRAM POSITIVOS.
· Doenças causadas por ESTAFILOCOCOS (MRSA)
· Osteomielite
· Celulites graves (podem ser causadas por estafilococos)
· Infecções por cateter
· Pneumonia nosocomial grave 
· Sepse
· Empiema
· Endocardite
· Colite pseudomembranosa (Metronidazol primeira escolha, segunda é a Vancomicina)
(Já a Teicoplanina é mais para gram negativos)
· Em alguns guidelines falam que, em alguns casos, podemos fazer a Vancomicina na Neutropenia Febril (pacientes em tratamento de câncer). Isso é discutível. Não é primeira escolha.
Nas infecções causadas por cepas de ORSA (Staphylococcus aureus resistentes à Oxacilina), essa deve ser a droga de escolha pela maior potência e menor toxicidade. 
EFEITOS COLATERAIS:
- Exantemas cutâneos maculares, anafilaxia e flebite.
- SÍNDROME DO PESCOÇO VERMELHO (devido à vasodilatação)
INFUDIR A VANCOMICINA LENTAMENTE!!!
- Nefrotoxicidade
- Ototoxicidade
- Alergia (BEM RARO)
Ao associar Vancomicina aos Aminoglicosídeos, ter cuidado com a Nefrotoxicidade. Adequar as doses ao Clearance Renal.
TEICOPLANINA:
- Medicamento onde não temos preparação por via oral, USO IV OU IM
- Meia Vida de 70h – 1x ao dia (diferente meia vida em relação à vancomicina, apesar de propriedades parecidas)
- Consegue alcançar níveis terapêuticos em amígdalas, mucosa oral, líquido pleural, sinovial e peritoneal do fígado, pâncreas, vesícula biliar, pulmões, ossos e articulações. – Boa disponibilidade
EFEITOS COLATERAIS:
- Reações cutâneas e disfunções hepáticas
- Pode causar dor no local da injeção (se IM)
- Nefro e ototoxicidade é raro. 
COMPARAÇÃO VANCOMICINA X TEICOPLANINA:
- Não há necessidade de dosar a Teicoplanina
- Mais recente do que a Vancomicina
- Médio custo (a vanco tem menor custo)
- Não penetra no SNC (a vancomicina sim)
- A Vanco é apenas endovenosa ou oral, a Teicoplanina pode ser EV ou IM
- Vancomicina tem mais freqüentes efeitos adversos
- Menor toxicidade renal na Teicoplanina
- A Teicoplanina é mais potente in vitro do que a Vanco em a S.aureus 
Posologia Vancomicina:
 EV de 6-12h, VO de 6/6h
Dose para Adulto: 500mg
Dose para criança: 40mg/kg/dia
(ela precisa ser dosada para ajustar a concentração plasmática)
Posologia Teicoplanina:
IM ou EV: 12-24h (doses bem pequenas e fragmentadas)
Dose para Adulto: 400-800mg
Dose para Criança: 20mg/kg, 3 doses seguidas por 6mg/kg
Oxazolidinonas:
· Também é para microorganismos hospitalares. Essa classe de medicamentos não é muito utilizada.
- Linezolida: Único no Brasil que é sintético (Zyvox)
Possui atividade contra cocos gram-positivos, mas não tem atividade contra gram-negativos. 
Mecanismo de Ação da Linezolida: 
- Inibição da síntese protéica ao longo da tradução, etapa distinta dos macrolídeos.
- Bacteriostáticos (mas efeito parecido com bactericida)
Mecanismo de resistência: 
Raro, pode haver mutação do gene 23SrRNA (acaba sendo rara porque pouca gente usa esse fármaco, muito caro, mais em hospitais privados).
Pressão Seletiva
Propriedades farmacológicas:
- Apresentação VO/EV
- Metabolismo hepático
- Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com IH (insuficiência hepática) e IRA
- Recomenda-se diálise para IRA
Indicações Clínicas:
- Gram positivos, incluindo ORSA e ERV (enterococo resistente à vancomicina)
- Algumas chances contra Clostridium, Prevotella sp, Peptoestreptococcus e Mycobacterium tuberculosis. 
- Indicado para infecções graves por patógenos gram positivos multirresistentes, como pneumonia hospitalar. Alto custo.
EFEITOS COLATERAIS:
- A Linezolida é um inibidor não seletivo da MAO (enzima monoamino-oxidase, enzimas do neurônio que metabolizam as catecolaminas) e pode interagir com agentes adrenérgicos e seretoninérgicos.
- Inibindo a MAO, as catecolaminas aumentam. Ter cuidado, ajustar as doses para não ter excesso de catecolaminas.
- Neurotoxicidade 
POSOLOGIA DA LINEZOLIDA:
VO ou EV,a cada 12h
30mg/kg/dia em crianças
Em torno de 600mg para adultos
		Polimixinas:
· É o último dos recursos dentro do ambiente hospitalar, porque são substâncias muito tóxicas.
· Polimixina E, Polimixina B
- Glicopeptídeos que tem ação totalmente diferente dos demais antimicrobianos. Ela pode ser a última escolha naqueles casos mais complexos.
- Pouca resistência cruzada
- Ativo contra multirresistentes (MRSA, ERV, beta-lactamases)
- São extremamente polares, tem muito nitrogênio. Interagem com os íons, as moléculas de polissacarídeos da membrana externa das Gram negativas, retirando Cálcio e Magnésio. Ela não age na parede celular bacteriana, ELA AGE NA MEMBRANA PLASMÁTICA DAS BACTÉRIAS. 
- Como ela tem muitos íons, ela desestabiliza eletronicamente o cálcio e o magnésio. Faz com a membrana fique muito fragilizada e aumenta o fluxo de água, fazendo com que a bactéria entre em LISE. Portanto, a polimixina é bactericida.
PROBLEMA DE AMBAS AS POLIMIXINAS: Falta de seletividade. Essa membrana plasmática é do microorganismo, mas ela é igualzinha a do hospedeiro. Portanto, a Polimixina pode causar lesões em algumas células do hospedeiro. 
Resistência: 
Já apareceu em algumas G+ e G- e em algumas cepas de proteus, Serratia, Enterobacter. (raro)
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS:
Fígado/Rins:
· Pouco difundidas no líquido sinovial, fluido pleural e trato biliar
· Excretadas lentamente por filtração
As Polimixinas podem ser administradas por via tópica, (temos Polimixina B associadas a corticóide, associadas a vanco para substâncias oftalmológicas, otológicas). Ela não ganha circulação, tem efeito local, ou no saco conjuntival ou no ouvido. A administração por via oral é muito pequena, baixa biodisponibilidade via oral. Pode ser indicada para algumas cepas de Clostridium. 
- A via de administração mais usada da Polimixinaé a PARENTERAL (IM e EV)
- Existe administração da Polimixina por outras vias? Sim, por nebulização em aqueles pacientes com fibrose cística.
INDICAÇÕES CLÍNICAS:
- Pega bacilos gram-negativos (incluindo P. aeruginosa e Acinetobacter spp, enterobactérias – E.coli e Klebsiella spp).
- Pega bacilos não fermentadores
- Infecções oculares
EFEITOS COLATERAIS:
- Nefrotoxicidade 
- Bloqueio neuromuscular (parecido com o aminoglicosídeo)
- Alergias 
- Efeitos neurológicos (principalmente quando administrados via intratecal)
Daptomicina:
-> É um antimicrobiano lipopeptídeo cíclico, obtido através da fermentação do Streptomyces.
MECANISMO DE AÇÃO: Liga-se à membrana e produz rápida despolarização. Semelhante à Polimixina nos efeitos colaterais, farmacocinética, farmacodinâmica. É caro. 
Gemifloxacino:
· Fluoroquinolona mais potente contra Gram positivos (principalmente multirresistentes). Usamos para infecções do trato respiratório quando o paciente está com toxemia grave. (questão financeira, medicamento caro). 
· É cerca de 8 a 16 vezes mais potente que a gatifloxacina e cerca de 32 vezes mais potente que a Levo contra pneumococos.
· VO, 320mg
· Indicações Clínicas: pneumonias adquiridas em comunidades com bronquites e Gram Negativas
· Efeitos Colaterais Mínimos. 
Metronidazol:
· É um anaerobicida muito prescrito. 
MECANISMO DE AÇÃO: Na verdade é uma pró-droga, o metronidazol tem que penetrar no microorganismo, ao chegar ele é transformado em radicais livres. Esse radical livre vai atacar as membranas e a parede celular bacteriana, a síntese de proteínas e o DNA. Ele tem praticamente três mecanismos de ação em que produz o efeito bactericida. 
Ele produz radicais livres na célula do hospedeiro? Não, estudos apontam que essas enzimas afetadas são apenas dos microorganismos. A formação de radicais livres só serão produzidos nos microorganismos, principalmente nos anaeróbicos. 
MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA:
- Alteração no sítio alvo (não é comum)
- Muito infreqüente nos anaeróbios
FARMACOCINÉTICA:
· EV, VO e tópica
· Boa Absorção por VO
· Metabolização hepática
· Boa difusão em tecidos e líquidos orgânicos
· Boa concentração no LCR e no interior dos abcessos
Espetro de Ação dos Anaeróbios:
- Bactérias anaeróbias e microaeróbias (Clostridium, bacterioides)
- Enteroprotozoários (amebas, giárdias) 
- Trichomonas vaginalis 
Geram radicais livres e os destroem!
INDICAÇÕES CLÍNICAS: 
Infecções por anaeróbios
Colite por Clostridium difficile
Helicobacter pylori
Tricomoníase
Amebíase
Giardíase
Profilaxia em cirurgias colo-retais
Acne rosácea
EFEITOS COLATERAIS:
- Náuseas, dor epigástrica, anorexia, diarreia
- Cefaleia, vertigem, gosto metálico
- Toxicidade no SNC é muito rara: disartria e ataxia 
- CONTRAINDICADO EM CONCOMITÂNCIA COM: dissulfiram, etanol.
O uso de Antimicrobianos na Gestação:
Fármacos que devem ser TOTALMENTE EVITADOS na gestação:
- Aminoglicosídeos, Tetraciclina, Tigeciclina, Varicazol. 
Os 10 mandamentos para o Uso de antimicrobianos:
1. Avaliar criteriosamente, através da anamnese e exame físico minuciosos todo paciente com suspeita de infecção
2. Averiguar a necessidade de coletar material para exame microbiológico, encaminhando-o para pesquisa direta e culturas
3. Ponderar a necessidade ou não de uso imediato do fármaco
4. Avaliar a melhor via para administração do antimicrobiano
5. Certificar-se de que o fármaco a ser prescrito atinge concentração satisfatória no local em que está instalado o processo infeccioso
6. Investigar condições que possam interferir diretamente na escolha do fármaco (gravidez, história de alergias e insuficiência renal, entre outros)
7. Averiguar a possibilidade de infecção por germes resistentes (ex: em pacientes hospitalizados)
8. Conhecer bem os efeitos adversos dos fármacos utilizados, para que estes possam ser prontamente identificados
9. No caso de uso por via intravenosa, nunca empregar medicamentos em bolus (utilizá-los sempre diluídos em infusão lenta)
10. Procurar sempre o melhor discernimento possível em cada situação.