Imunidade aos microrganismos

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Imunidade aos microrganismos 
INTRODUÇÃO 
 O sistema imune inato fornece a defesa inicial e o sistema 
imune adaptativo proporciona uma resposta mais forte e 
sustentada 
 Muitos microrganismos patogênicos evoluíram para 
resistir à imunidade inata e a proteção contra essas 
infecções é criticamente dependente das respostas 
imunes adaptativas 
 A geração dos subgrupos de células T CD4+ efetoras 
TH1, TH2 e TH17 e a produção de diferentes isotipos de 
anticorpos são excelentes exemplos da especialização da 
imunidade adaptativa 
 A sobrevivência e a patogenicidade dos microrganismos 
em um hospedeiro são criticamente influenciadas pela 
capacidade dos microrganismos para evadir-se ou resistir 
aos mecanismos efetores da imunidade 
 Defeitos hereditários e adquiridos na imunidade inata e 
adaptativa são importantes causas de susceptibilidade a 
infecções (ex: HIV/SIDA) 
 Muitos microrganismos estabelecem infecções latentes 
ou persistentes, nas quais a resposta imune controla, mas 
não elimina o microrganismo e, o microrganismo 
sobrevive sem propagar a infecção 
Imunidade a bactérias extracelulares 
 As bactérias extracelulares são capazes de se replicar 
fora das células hospedeiras, por exemplo no sangue e 
em tecidos conjuntivos 
Causam doença quando 
 Induzem inflamação, o que resulta na destruic ̧ão dos 
tecidos no local da infecção 
 Produzem toxinas, que têm diversos efeitos patológicos. 
As toxinas pode ser endotoxinas, que são componentes 
da parede celular bacteriana, ou exotoxinas, que são 
secretadas pelas bactérias 
Imunidade inata a bactérias 
Os principais mecanismos são a ativação do complemento, a 
fagocitose e a resposta inflamatória 
Ativação do complemento 
 Os peptideoglicanos na parede celular das bactérias Gram 
+ e os LPS em bactérias Gram - ativam o complemento 
da via alternativa 
 As bactérias que expressam manose na sua superfície, 
podem se ligar à lectina de ligação a manose, que ativa 
complemento pela via das lectinas 
 Um resultado da ativação do complemento é opsonização 
e fagocitose aumentada de bactérias 
Ativação dos fagócitos utiliza 
 Receptores de superfície, incluindo os receptores de 
manose e receptores scavenger para reconhecer as 
bactérias extracelulares 
 Receptores Fc e receptores de complemento para 
reconhecer bactérias opsonizadas com anticorpos e 
proteínas do complemento, respectivamente 
 Os produtos microbianos ativam receptores do tipo Toll 
(TLRs) e vários sensores citoplasmáticos em fagócitos e 
em outras células 
 Em adição, as células dendríticas e os fagócitos que são 
ativadas pelos microrganismos secretam citocinas que 
induzem a infiltração leucocitária nos locais de infecção 
(inflamação) 
 Os leucócitos recrutados ingerem e destroem as 
bactérias 
Imunidade adaptativa a bactérias extracelulares 
 Consiste na produção de anticorpos e na ativação de 
células T auxiliares CD4+ 
 A imunidade humoral é uma importante resposta 
imunológica protetora contra bactérias extracelulares, 
funciona para bloquear a infecção, para eliminar os 
microrganismos e para neutralizar suas toxinas 
 Os mecanismos efetores utilizados pelos anticorpos para 
combater essas infecções incluem neutralização, 
opsonização, fagocitose e ativação do complemento pela 
via clássica 
 A neutralização é mediada pela alta afinidade dos isotipos 
IgG, IgM, IgA, esta última principalmente nos lumens dos 
órgãos das mucosas 
 A opsonização é mediada por algumas subclasses de IgG 
 A ativação do complemento é iniciada pela produção de 
IgM e subclasses de IgG 
 As células T auxiliares produzem citocinas que estimulam 
a inflamação, a ativação dos macrófagos e respostas de 
células B 
 
 
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES 
 Uma característica de bactérias intracelulares facultativas 
é a sua capacidade de sobreviver e até mesmo de se 
replicar dentro de fagócitos. Uma vez que esses 
microrganismos são capazes de encontrar um nicho onde 
eles são inacessíveis a anticorpos circulantes, sua 
eliminação requer mecanismos de imunidade mediada 
pela célula 
 A resposta imune inata contra bactérias intracelulares é 
mediada principalmente por fagócitos e células natural 
killer (NK) 
Mecanismos da imunidade inata a bactérias 
intracelulares 
 Fagócitos, inicialmente neutrófilos e posteriormente 
macrófagos, ingerem e tentam destruir esses 
microrganismos, mas as bactérias intracelulares 
patogênicas são resistentes à degradação dentro de 
fagócitos 
 Os produtos destas bactérias são reconhecidos por TLR 
e por proteínas citoplasmáticas da família dos receptores 
do tipo NOD (NLR), resultando na ativação dos fagócitos 
 As bactérias intracelulares ativam as células NK e 
estimulam a produção de IL-12 e IL-15 pelas células 
dendríticas e macrófagos e ambas são citocinas ativadoras 
da célula NK 
 Assim, as células NK proporcionam uma defesa inicial 
contra estes microrganismos, antes do desenvolvimento 
da imunidade adaptativa 
Mecanismos da imunidade adaptativa a bactérias 
intracelulares 
 A principal resposta imunológica protetora contra 
bactérias intracelulares é o recrutamento e ativação de 
fagócitos mediados por células T (imunidade mediada por 
células) 
 A ativação dos macrófagos, que ocorre em resposta aos 
microrganismos intracelulares é capaz de causar lesão 
tecidual 
 As diferenças entre indivíduos nos padrões de respostas 
das células T a microrganismos intracelulares são 
determinantes importantes da progressão da doença e 
da evolução clínica 
Células TCD4 e TCD8 na defesa contra 
microrganismos intracelulares 
 As bactérias intracelulares tais como L. monocytogenes, 
são fagocitadas pelos macrófagos e podem sobreviver 
nos fagossomas e escapar para dentro do citoplasma 
 As células T CD4+ respondem aos antígenos peptídicos 
associados ao MHC de classe II derivados das bactérias 
intravesiculares 
 Estas células T produzem IFN-g, que ativa os macrófagos 
a destruírem os microrganismos nos fagossomas 
 As células T CD8+ respondem aos peptídios associados 
à classe I derivados de antígenos citosólicos e destroem 
as células infectadas 
 Células TCD4 ativam macrófagos para fagocitarem 
 Células TCD8 mesmas fagocitam a bactéria 
 
Papel das células T e das citocinas para determinar 
o resultado das infecções 
 Linfócitos T CD4+ imaturos podem diferenciar-se em 
células TH1, que ativam os fagócitos para destruir 
microrganismos ingeridos e células TH2, que inibem esta 
via clássica da ativação dos macrófagos 
 O equilíbrio entre estes dois subconjuntos de células T 
pode influenciar no resultado de infecções, como ilustrado 
pela infecção por Leishmania em camundongos e 
Mycobacterium leprae em seres humanos 
 
IMUNIDADE CONTRA FUNGOS 
 Algumas infecções fúngicas são endêmicas e estas 
infecções são normalmente causadas por fungos 
presentes no ambiente e cujos esporos penetram nos 
humanos 
 Outras infecções fúngicas são chamadas de 
oportunísticas, comprometendo pessoas imundeficientes 
Imunidade inata contra fungos 
 Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos 
são os neutrófilos e macrófagos 
 Os fagócitos e células dendríticas reconhecem os 
organismos fúngicos através dos TLRs e dos receptores 
do tipo lectina 
 Os neutrófilos presumivelmente liberam substâncias 
fungicidas, tais como as espécies reativas de oxigênio e 
enzimas lisossomais e fagocitam os fungos para a morte 
intracelular 
Imunidade adaptativa contra fungos 
 A imunidade celular é o principal mecanismo de imunidade 
adaptativa contra infecções fúngicas 
 Ocorrem mecanismos semelhantes a eliminação de 
bactérias intracelulares, assim como a cooperação das 
células T CD4/CD8+ 
 Alguns fungos extracelular provocam fortes reações Th17 
através das DC, esta estimulação acarreta a inflamação e 
consequentes destruição destes fungos pelos neutrófilos 
e monócitos 
 As respostas TH1 são protetoras em infecções fúngicas 
intracelulares,como a histoplasmose, mas estas respostas 
podem provocar a inflamação granulomatosa, que é uma 
importante causa de lesão tecidual no hospedeiro nessas 
infecções 
 Fungos também induzem respostas específicas de 
anticorpos que podem ser protetoras 
IMUNIDADE CONTRA VÍRUS 
 Os vírus são os microrganismos intracelulares obrigatórios 
que utilizam os componentes do ácido nucleico e a 
maquinaria da síntese de proteínas do hospedeiro para se 
replicar e se espalhar 
 Os vírus tipicamente infectam diversos tipos de células, 
utilizando moléculas de superfície de células normais 
como receptores para entrar nas células 
 A replicação viral interfere na síntese de proteína e 
função de células normais e leva à lesão e por fim à 
morte da célula infectada 
 Respostas imunes inatas e adaptativas contra os vírus têm 
como objetivo bloquear a infecção e eliminar as células 
infectadas 
 A infecção é prevenida por interferons do tipo I como 
parte da imunidade inata e os anticorpos neutralizantes 
contribuem para a imunidade adaptativa 
 As células infectadas são eliminadas pelas células NK na 
resposta inata e pelos CTL na resposta adaptativa 
 
 A, cinética das respostas imunológicas inata e adaptativa 
para uma infecção viral 
 B, Mecanismos pelos quais a imunidade inata e adaptativa 
previnem e erradicam as infecções de vírus. A imunidade 
inata mediada por interferons do tipo I, que impedem a 
infecção e pelas células NK, que eliminam as células 
infectadas. A imunidade adaptativa é mediada por 
anticorpos e pelos CTLs, que bloqueiam a infecção e 
destroem as células infectadas, respectivamente 
Imunidade inata contra vírus 
 Os principais mecanismos de imunidade inata contra os 
vírus são a inibição da infecção por interferons do tipo I 
e a destruição das células infectadas mediada pelas células 
NK 
Imunidade adaptativa contra vírus 
 A imunidade adaptativa contra as infecções virais é 
mediada pelos anticorpos, que bloqueiam a ligação do 
vírus, e por CTLs, que eliminam a infecção matando as 
células infectadas 
Mecanismos de evasão imunológica pelos vírus 
 Os vírus podem alterar seus antígenos, deixando de ser 
alvos do sistema imune 
 Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos de 
proteínas citosólicas associados ao MHC de classe I 
 Algumas infecções virais crônicas estão associadas à 
insuficiência de respostas CTL 
 Os vírus podem infectar e destruir ou inativar as células 
imunocompetentes 
 
 
IMUNIDADE CONTRA PARASITAS 
 A infecção parasitária refere-se a infecção com parasitas 
de animais, tais como os protozoários, helmintos e 
ectoparasitas (p. ex., carrapatos e ácaros) 
 Estima-se que cerca de 30% da população mundial 
sofram de infestações parasitárias 
 A maioria das infecções parasitárias são crônicas devido a 
fraca imunidade inata e a capacidade dos parasitas para 
fugir ou resistir à eliminação por respostas imunológicas 
adaptativas 
Imunidade inata contra parasitas 
 A principal resposta da imunidade inata aos protozoários 
é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são 
resistentes à fagocitose e podem se replicar mesmo 
dentro de macrófagos 
 Os fagócitos também podem atacar os parasitas 
helmintos e secretar substâncias microbicidas para matar 
organismos que são muito grandes para serem 
fagocitados 
Imunidade adaptativa contra parasitas 
 O principal mecanismo de defesa contra os protozoários 
que sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta 
imunológica mediada por células, em particular pela 
ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células 
TH1 
 A defesa contra muitas infecções por helmintos é 
mediada pela ativação das células TH2, o que resulta na 
produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos 
 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE 
 Os distúrbios causados por respostas imunes são 
chamados de hipersensibilidade 
Causas da hipersensibilidade 
 Autoimunidade: É a falha dos mecanismos normais de 
autotolerância resulta em reações contra as próprias 
células e tecidos. As doenças causadas por reações de 
autoimunidade são denominadas doenças autoimunes (2 
– 5% da população em países desenvolvidos, mais 
incidente no sexo feminino, entre 20 – 40 anos) 
 Reações contra microrganismos: As respostas imunes 
contra antígenos microbianos podem causar doenças se 
as reações forem excessivas, por exemplo, as respostas 
das células T contra microrganismos persistentes podem 
dar origem a uma inflamação grave, algumas vezes, com 
a formação de granulomas; observada na tuberculose 
 Reações contra antígenos ambientais: quase 20% da 
população é anormalmente responsiva a uma ou mais 
destas substâncias. Esses indivíduos produzem anticorpos 
imunoglobulina E (IgE) que causam doenças alérgicas. 
Classificação das doenças de hipersensibilidade 
 
Tipos de doenças causadas por anticorpos 
 
Doenças causadas por inflamação mediada por 
citocinas 
 Mecanismos das doenças mediadas por células T 
 A, Nas reações inflamatórias mediadas por citocinas, as 
células T CD4+ (e, às vezes, as células CD8+) respondem 
aos antígenos dos tecidos secretando citocinas que 
estimulam a inflamação e ativam os fagócitos, produzindo 
lesão tecidual. 
 B, Em algumas doenças, as CTLs CD8+ matam 
diretamente as células dos tecidos 
 
Exemplos 
 Artrite reumatoide 
 Esclerose múltipla 
 Diabetes melitus tipo I 
 Doença intestinal inflamatória 
 Psoríase 
ALERGIA 
 Doenças de hipersensibilidade imediata são iniciadas pela 
introdução de um alérgeno, que estimulam de respostas 
de células T auxiliares produzindo IL-4 e a produção de 
IgE 
 A IgE sensibiliza os mastócitos, e uma exposição 
subsequente ao alérgeno ativa os mastócitos para 
secretarem os mediadores que são responsáveis pelas 
reações patológicas de hipersensibilidade imediata 
 A susceptibilidade de doenças alérgicas é herdada, e as 
variações genéticas foram associados à asma alérgica, por 
exemplo 
 
Células envolvidas em reações alérgicas 
 Os MASTÓCITOS são derivados de precursores da MO 
e amadurecem nos tecidos. Expressam receptores de alta 
afinidade para IgE e possuem grânulos citoplasmáticos em 
que vários mediadores inflamatórios são armazenados 
 Os subconjuntos de mastócitos, incluindo os mastócitos 
de mucosa do tecido conjuntivo, podem produzir 
diferentes mediadores 
 Os BASÓFILOS são um tipo de granulócitos circulantes 
que expressam receptores Fcε de alta afinidade e 
contêm grânulos com conteúdo semelhante ao dos 
mastócitos 
 Os EOSINÓFILOS são granulócitos; recrutados para as 
reações inflamatórias pelas quimiocinas e pela IL-4 e são 
ativadas pela IL-5. Os eosinófilos são células efetoras que 
são envolvidos em matar os parasitas. Nas reações 
alérgicas, os eosinófilos contribuem para a lesão do tecido.