Imunodeficiências congênitas e adquiridas

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Imunodeficiências congênitas e adquiridas 
INTRODUÇÃO 
 A principal consequência da imunodeficiência é o 
aumento da susceptibilidade à infecção 
 A imunidade humoral defeituosa normalmente resulta em 
infecção por bactérias encapsuladas e alguns vírus, 
enquanto os defeitos na imunidade mediada por células 
levam à infecção por vírus e outros microrganismos 
intracelulares ou à reativação de infecções latentes 
 As deficiências combinadas, tanto da imunidade humoral 
como da imunidade mediada por células, tornam os 
pacientes susceptíveis à infecção por todas as classes de 
microrganismos 
 Pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis 
a certos tipos de câncer, pois muitos vírus são 
oncogênicos, como vírus EBV e HPV 
 Algumas imunodeficiências estão associadas a uma maior 
incidência e autoimunidade 
 A imunodeficiência pode resultar de defeitos no 
desenvolvimento ou na ativação dos linfócitos, ou de 
defeitos nos mecanismos efetores da imunidade inata e 
adaptativa. 
IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS OU PRIMÁRIAS 
 Na imunodeficiência primária a anormalidade pode estar 
em COMPONENTES do SISTEMA IMUNE INATO, ou em 
diferentes estágios de diferenciação dos LINFÓCITOS ou 
ainda nas respostas dos linfócitos maduros aos estímulos 
antigênicos 
Pode ocorrer por 
 Defeitos da imunidade inata 
 Imunodeficiências combinadas grave 
 Deficiência de anticorpos – defeito no desenvolvimento 
das células B 
 Defeitos na ativação dos linfócitos T 
Imunodeficiência primária por defeito na 
imunidade inata 
 A imunidade inata é a primeira linha de defesa, através da 
fagocitose (fagócitos) e do Sistema Complemento, os 
quais participam das fases efetoras da imunidade 
adaptativa 
 Distúrbios congênitos dos fagócitos – resultam em 
infecções de pele e Trato Respiratório por bactérias e 
fungos, Aspergillus e Candida 
 Deficiências das células NK 
 Defeitos genéticos dos Receptores do tipo Toll - podem 
contribuir para infecções piogênicas recorrentes 
 Defeitos genéticos na produção da interleucina-12 - 
aumentam a susceptibilidade a patógenos intracelulares, 
particularmente infecções micobacterianas 
Imunodeficiência por defeitos combinados na 
imunidade inata e adaptativa 
 As imunodeficiências que afetam tanto a imunidade 
humoral como a imunidade mediada por células são 
chamadas imunodeficiências combinadas graves 
 A consequência do desenvolvimento comprometido de 
linfócitos T associado ou não a defeitos na maturação de 
células B. Quando não há bloqueio no desenvolvimento 
das células B, o defeito na imunidade humoral deve-se à 
ausência da ajuda de células T 
Imunodeficiência causada por defeito na 
maturação de células T e B 
 As imunodeficiências primárias causadas por defeitos 
genéticos na maturação de linfócitos: podem afetar 
somente a maturação das células T, somente a 
maturação das células B, ou ambas 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS ADQUIRIDAS 
 As deficiências do sistema imunológico frequentemente 
se desenvolvem em decorrência de normalidades que 
não são genéticas 
 As doenças de imunodeficiência adquirida são, de fato, 
mais comuns do que as imunodeficiências congênitas e 
são causadas por uma variedade de mecanismos 
patogênicos 
 Primeiro, a imunossupressão pode ocorrer como uma 
complicação biológica de outro processo patológico 
 Segundo, as chamadas imunodeficiências iatrogênicas 
podem se desenvolver como complicações da terapia de 
outras doenças 
 Terceiro, a imunodeficiência pode resultar de uma 
infecção que tem como alvo as células do sistema imune. 
A mais importante destas é a infecção pelo HIV 
 
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA E A SÍNDROME 
DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA 
 A AIDS é uma doença causada pela infecção com HIV e 
caracteriza-se por uma profunda imunossupressão 
acompanhada por infecções oportunistas, tumores 
malignos e degeneração do sistema nervoso central 
(SNC) 
 O HIV infecta vários tipos de células do sistema 
imunológico, incluindo células T CD4+ auxiliares, 
macrófagos e células dendríticas 
 Foi identificado pela primeira vez na década de 80 
 Já infectou entre 50-60 milhões de pessoas e causou a 
morte de cerca de 34 milhões 
 Cerca de 37 milhões de pessoas estão infectadas por HIV 
neste momento, sendo 70% africanos e 20% asiáticos 
 1-2 milhões de mortes por ano 
 3 milhões de casos novos/ano 
 Não há vacinas, nem cura, mas temos antirretrovirais 
capazes de controlar a infecção 
Características moleculares e biológicas do HIV 
 É um membro da família dos lentivírus de retrovírus 
animais 
 São capazes de desencadear uma infecção latente de 
longo prazo nas células e efeitos citopáticos de curto 
prazo, sendo que todos são causadores de doenças fatais 
de progressão lenta, que incluem síndromes de 
degeneração do SNC 
 Tipos: HIV-1 e HIV-2 
 O HIV-1 é, de longe, a causa mais comum de AIDS; o HIV-
2, que difere em estrutura genômica e antigenicidade, 
causa uma forma de AIDS de progressão mais lenta do 
que a doença associada ao HIV-1 
Estrutura do HIV 
 O HIV-1 consiste de duas fitas de RNA idênticas (o genoma 
viral) e enzimas associadas, incluindo a transcriptase 
reversa, integrase e protease, empacotadas em um 
núcleo em forma de cone composto pela proteína p24 
do capsídeo, envolvido por uma proteína p17 de matriz, e 
toda estrutura é circundada por um envelope de 
membrana fosfolipídica derivado da célula do hospedeiro 
 As proteínas de membrana codificadas pelo vírus (gp41 e 
gp120) estão ligadas ao envelope 
 O CD4 e receptores de quimiocinas na superfície da 
célula do hospedeiro atuam como receptores do HIV-1 
 
Ciclo da vida viral 
 A infecção das células pelo HIV inicia- se quando a 
glicoproteína gp120 do envelope viral liga-se a duas 
proteínas da célula hospedeira, o CD4 e um correceptor 
que é geralmente um receptor de quimiocinas 
 Uma célula infectada produz muitos vírions, e cada um 
deles é capaz de infectar células, desse modo ampliando 
o ciclo infeccioso. A transcrição proviral é ativada por 
citocinas ou antígeno 
 
Mecanismos de entrada do HIV em uma célula 
 Alterações conformacionais sequenciais na gp120 e gp41 
são induzidas pela ligação ao CD4 
 Essas alterações promovem a ligação do vírus ao 
correceptor (um receptor de quimiocina) e a fusão do 
HIV-1 com as membranas da célula hospedeira 
 Ativando a inserção na membrana plasmática da célula do 
hospedeiro 
Progressão da infecção causada pelo HIV 
 A progressão da infecção causada pelo HIV se relaciona 
com a disseminação do vírus a partir do sítio inicial de 
infecção para os tecidos linfoides de todo o corpo 
 A resposta imune do hospedeiro controla 
temporariamente a infecção aguda, mas não evita o 
estabelecimento da infecção crônica das células do tecido 
linfoide. O estímulo de citocinas induzido por outros 
microrganismos atuam para aumentar a produção do HIV 
e a progressão para a AIDS 
 
Progressão clínica do HIV 
 Fase Aguda: Ocorre de 3 -6 semanas após a infecção, 
sintomas inespecíficos. Há pico de concentração viral 
plasmática e redução discreta de células T CD4+ 
 Fase Crônica da Latência Clínica: Pode durar muitos anos. 
Assintomática. O vírus permanece contido nos tecidos 
linfoides e a perda de células T CD4+ é corrigida por 
reconstituição a partir de células progenitoras 
 Fase Final/AIDS: A viremia pode aumentar drasticamente 
à medida que a replicação viral acelera em outros 
reservatórios além das células T. Como as células T CD4+ 
auxiliares são essenciais para a resposta imune humoral e 
mediadas por células para vários microrganismos a perda 
destes linfócitos é a principal razão pela qual os pacientes 
com AIDS se tornam susceptíveis a muitos tipos 
diferentes de infecções 
 A fase aguda da infecc ̧ão é caracterizada por morte de 
células T CD4+ de memória em tecidos da mucosa e 
disseminação do vírus para os linfonodos 
 Na fase latente subsequente, há a replicação do vírus em 
níveis baixosnos tecidos linfoides e uma perda lenta e 
progressiva de células T 
 A ativação persistente das células T promove a sua 
morte, levando à perda rápida e deficiência imunológica 
na fase crônica da infecção 
 A depleção das células T CD4+ em indivíduos infectados 
pelo HIV deve-se aos efeitos citopáticos diretos do vírus, 
efeitos tóxicos de produtos virais como secreção de 
gp120, e aos efeitos indiretos, como a morte celular 
induzida por ativação ou morte das células T CD4+ 
infectadas por CTLs 
Curso clínico da doença causada pelo HIV 
 Aproximadamente 12 semanas após a infecção, a 
concentração de vírus no sangue (viremia plasmática) é 
reduzida para níveis muito baixos 
 Detectável apenas por ensaios de reação em cadeia da 
polimerase sensíveis para a transcriptase reversa e assim 
permanece por muitos anos. 
 Contudo, a contagem de células T CD4+ declina 
progressivamente durante esse período de latência clínica 
porque há replicação viral ativa e infecção de células T 
nos linfonodos 
 Quando a contagem de células T CD4+ cai abaixo de um 
nível crítico (aproximadamente 200/mm3), o risco de 
infecção e outras características clínicas da AIDS é alto 
Resposta imune ao HIV 
Imunidade Inata 
 Suas ações já foram descritas, no entanto sua real função 
no combate ao HIV ainda não está estabelecida 
Imunidade Adaptativa 
 Inicialmente é caracterizada pela expansão de células T 
CD8+ específicas para peptídeos do HIV, estes CTLs 
“controlam” a infecção inicial 
 Paralelamente, as células T CD4+ atuam auxiliando a 
geração de células T CD8+ de memória; além de 
participarem de respostas citolíticas contra células 
infectadas de HIV 
 A resposta humoral inicia em cerca de 6 semanas, os 
efeitos destes anticorpos ainda são incertos. Os primeiros 
anticorpos não são neutralizantes, apenas inibidores 
fracos. Os anticorpos neutralizantes são produzidos após 
2-3 meses 
Mecanismos de evasão imune do HIV 
O HIV apresenta uma taxa de mutação extremamente 
elevada por causa da propensão a erros da transcrição 
reversa, e, desta forma, pode evitar a detecção pelos 
anticorpos ou células T geradas em resposta às proteínas 
virais