RESPOSTA CELULAR IMUNIDADE ADAPTATIVA

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RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
especifica, memória imunológica
IMUNIDADE CELULAR
mediada pelos linfocitos TCD4 (T Helper,
auxiliar) e TCD8
ETAPAS DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
● reconhecimento
● expansão clonal
● células efetoras e de memória
APCs: celula dendritica, macrofagos e linfocito
B
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
lugar de apresentação de antígenos: linfonodo
e baço
* Antígeno: Molécula que se liga a um
anticorpo ou a um TCR. Os antígenos que se
ligam aos anticorpos incluem todas as classes
de moléculas, enquanto os antígenos para a
maioria dos TCR são fragmentos peptídicos de
proteínas complexadas com moléculas de
MHC.
linfocito reconhece o antígeno sem ter tido
contato antes devido a hiperdiversidade, pelas
citocinas especificas liberadas, ele se molda
ao formato do antigeno, o interferon é ativado
para patógeno intracelular, interleucina 17
combate patógeno extracelular
Além do MHC, moléculas co-ativadoras e
citocinas também são importantes.
mediada por linfocitos TCD4 e TCD8
reconhecimento: pelo complexo principal
histocompatibilidade MHC
VIA DE PROCESSAMENTO E ATIVAÇÃO
Moléculas MHC classe I: ligam peptídios
derivados de proteínas no compartimento
celular citoplasmático (intracelulares).
Peptídios derivados da replicação viral, de
bactérias (como Mycobacterium tuberculosis)
e de parasitas (como protozoários unicelulares
causadores de leishmaniose e toxo-
plasmose), que vivem no interior das células
do hospedeiro, são encontrados no
citoplasma. Associado a patógenos
intracelulares.
produtos de processamento, sem digestao,
sem vesicula fagossomo, sao associados ao
MHC1 no reticulo e trafegam ate a membrana,
e é reconhecido pelo TCD8 (que é ativado e
expresso)
Moléculas MHC classe II: interagem com a
molécula CD4, expressa na superfície da
subpopulação de células T chamadas células
TCD4. As células TCD4 ativadas sintetizam um
extenso conjunto de citocinas que afetam
diversos tipos celulares. Associados a
proteínas digeridas, internacionalizados.
apenas as celulas apresentadoras de antigeno,
macrofagos, celulas dendriticas e infocito B
apresentam o MHC2 ou CD4
TCD4: ATIVAÇÃO
o patogeno é endocitado/fagossitado,
DIGERIDO, fusao da vesícula na membrana,
síntese e montagem do MHC2, sai com
proteína associada, tráfego vesicular, ate ser
expresso o MHC2 com o peptídeo do
antígeno, que assim, é reconhecido pelo TCD4
Após ativação (apresentação do antígeno),
uma parte da progênie das células T
diferencia-se em células efetoras, cuja função
é erradicar as infecções, e outras sao
armazenadas no linfonodo em célula de
memórias. Esse processo de diferenciação
resulta de alterações na expressão de genes,
tal como a ativação de genes que codificam
citocinas (nas células T CD4+) ou proteínas
citotóxicas (nos CTL de CD8+).
A diferenciação começa junto com a expansão
clonal, e as células efetoras diferenciadas
surgem dentro de 3 ou 4 dias após a
exposição aos microrganismos.
Após ativação, células efetoras da linhagem
CD4 + adquirem a capacidade de produzir
diferentes grupos de citocinas.
a liberação de citocinas é importante para
saber qual soldado recrutar, elas determinam
que tipo de célula T recrutar
Os subgrupos dessas células T que são
distinguidas por seus perfis de citocinas são
denominadas Th1, Th2, Th17, Treg e Tfh
TH0: linfócito naive, nunca entrou em contato
com o antígeno,
As células T virgens podem sofrer ativação e
polarização em subgrupos Th distintos. As
citocinas produzidas por células dendríticas ou
outras células do sistema imune inato, que
representam o sinal 3, determinam a
diferenciação da célula T, conforme ilustrado.
São mostrados os reguladores mestres da
diferenciação das células T (Tbet, GATA3,
RORγt, Bc16 e Foxp3), que sofrem
permutação nas classes Th correspondentes.
1: apresentação principal MHC TCR antígeno
2 coativadores
3 citocinas
IL-12 e IFN-1: patógeno intracelular, ex vírus
CASO CLÍNICO
IL-4, IL-2, IL 33: helminths
IL-6,IL 1: inflamatórias, sai muito neutrófilo,
patógenos extracelular
IL-6, IL-21: linfócito B, produção de anticorpos,
resposta humoral
TGF-8, IL-10, TREG: anti-inflamatória, atua no
reparo tecidual
SINALIZAÇÃO CELULAR
ligação entre receptores de membrana, cel
dendrítica e TCD4 ,culmina em liberação de
fatores de transcrição, produção de citocina
via de sinalização diferente para cada
patógeno
MCH mais antígeno no TCR
RESPOSTA TH1
patógeno morre por apoptose, resto da
apoptose é digerido por macrofago
Th0 → Th1
Secretam perfis de citocinas direcionados para
a coordenação das respostas a infecções
bacterianas e virais intracelulares.
Th1 para resposta contra patógeno
intracelular
Principais citocinas liberadas para ativar
resposta a patógenos intracelulares - IFN-γ e
IL-12
Ativados na resposta, Ação principal sobre
macrófagos e TCD8
principal citocina liberada: IFN-y
Secreção de altos níveis de IL-2 - que são
capazes de sustentar a expansão das células T
citotóxicas CD8-positivas
Outras citocinas como a IL-3 e o GM-CSF,
exercem efeitos mais distantes sobre
precursores da medula óssea e induzem a
produção de neutrófilos e macrófagos para
aumentar as quantidades dessas células,
quando necessário, durante uma infecção em
curso. Ativam hematopoiese para combater
infecção.
IFN-γ e IL-12 estimulam a diferenciação Th1
induzindo e ativando os fatores de transcrição
T-bet, STAT1 e STAT4
citocina faz a sinalização do tipo de patógeno
Apresentação de antígeno das células
dendríticas para o TCD4 Th0 naive, com
interleucinas e liberação de citocinas; ativação
gênica e transcrição.
T Helper: função de liberar citocinas, resposta
imune efetiva
interforon gama ativa macrofagos
RESUMO: quando o patógeno é intracelular, na
ativação do TCD4 tem apresentação do
antígeno e liberação de IL-12 e interferon
gama
TH1 libera interforon que ativa macrofago, NK
e TCD8
Células Th1 agem através de ligante-CD40 e
IFN-γ e aumentam a habilidade de macrófagos
em matar microrganismos fagocitados.
Importante quando os macrófagos são
infectados por bactérias intracelulares que
antagonizam ativamente a função dos
macrófagos.
citocinas so sao liberadas pq o TH1 libera
interforon ativando macrofago
bactéria da tuberculose quando inalada vai
direto para o pulmão, é fagocitado e ocorre
digestão quando encontra lisossomo, a
bacteria impede essa fusao, nao é digerido
então se multiplica, intracelular facultativo
RESPOSTA TH2
resposta contra patógenos extracelulares,
vermes, helmintos
ativação de eosinófilos, mastócitos e
produção de IGE
As células Th2 coordenam as respostas a
patógenos extracelulares
- Secreção de IL-4, IL-5, e IL-13
IL 4 estimula produção de mastócito, e faz o
linfócito produzir de IGE
Proliferação das células B, mudança da classe
da Ig e diferenciação em efetores
As células Th2 são auxiliares muito
apropriados para as células B e parecem estar
adaptadas para a defesa contra parasitas e
outros patógenos extracelulares vulneráveis à
IgE produzida por permuta em resposta à IL-4,
eosinofilia induzida por IL-5 e proliferação dos
mastócitos estimuladas por IL-3/4.
As células Th2 são induzidas em infecções
causadas por vermes parasitas e resposta a
alérgenos.
A IL-4 produzida pelas próprias células T
ativadas ou por mastócitos e eosinófilos,
especialmente em resposta a helmintos, ativa
os fatores de transcrição GATA3 e STAT6, que
estimulam a diferenciação das células T CD4+
naive em células da subpopulação Th2.
A IL-4 produzida pelas células Th2 amplifica
essa resposta e inibe o desenvolvimento das
células Th1 e Th17.
presença de helminto: imunidade inata faz
produzir mais mastócitos e eosinófilos, na
mucosa. Durante a apresentação de antígeno,
pelas células dendríticas, têm reconhecimento
e IL-4 se liga ao TH0,
THO → TH2 (IL-4 ajuda na diferenciação)
IL-4 desencadeia sinalização que culmina na
liberação de interleucinas IL-4,IL 5, IL-13
APC apresenta antígenos helmínticos e
alérgicos, a IL-4 é liberada, IL-4,IL-5,IL-13 agem
nos mastócitos e eosinoflose macrogafos M2,
age no linfócito B para produzir IGE
RESPOSTA TH17
age contra patógenos extracelulares, contra
fungos e bactérias, resposta inflamatória
aguda
As células Th17 promovem respostas
inflamatórias agudas e recrutam os
neutrófilos
Secreção/produz de IL-17 e IL-22.
As células Th17 se desenvolvem em infecções
envolvendo bactérias e fungos e induzem
reações inflamatórias que destroem bactérias
extracelulares e fungos, e podem contribuir
para várias doenças inflamatórias.
Efeitos amplos sobre muitos tipos de células
não imunes, como células endoteliais e
epiteliais, e que induzem a produção de
citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas por
essas células, de modo a promover o
recrutamento dos neutrófilos para o local de
inflamação.
agem no recrutamento de células e na
ativação de resposta inflamatória
O desenvolvimento de células Th17 é
estimulado por citocinas pró-inflamatórias
produzidas em resposta a bactérias e fungos.
Várias bactérias e fungos atuam sobre as
células dendríticas e estimulam a produção de
citocinas, incluindo IL-6, IL-1 e IL-23, todas
promotoras de diferenciação das células T
CD4+ na subpopulação Th17
APC apresentação do patógeno/antígeno
extracelular , liberação de IL-1,IL-6,IL-23, ativa
TH0 para virar TH17, th17 libera citocinas que
ativam mais processo inflamatório
TH0 → TH17
As citocinas produzidas pelas células Th17
estimulam a produção local de quimiocinas
que recrutam neutrófilos e outros leucócitos,
aumentam a produção de peptídeos
antimicrobianos (defensina) e promovem as
funções da barreira epitelial.
IL-17 e IL-22 resposta pro inflamatório,
neutrofIlo é a principal célula ativada
RESPOSTA DE TFH FOLICULAR
resposta para produção de linfócito B,
anticorpos, tanto para patógeno intracelular
quanto para extracelular, mais para
extracelular
linfócito B → plasmócito → anticorpos
produz IL-21
As células Tfh também fornecem auxílio às
células B, porém são especializadas na
formação e na manutenção dos centros
germinativos dentro dos folículos de células B
dos órgãos linfóides secundários.
Os folículos de células B dependem,
fundamentalmente, da presença contínua de
células Tfh, visto que essas células fornecem
uma multiplicidade de sinais (incluindo CD40L,
IL-4, IL-21 e vários outros sinais que
aumentam o tempo de permanência entre
células Tfh e B), que são necessários para a
maturação de afinidade das células B e a
diferenciação em plasmócitos.
TFH se associa a célula B, e libera IL-21, faz
com que o linfócito B vire plasmócito e
produza anticorpos
RESPOSTA Treg REGULADORA
regula as demais respostas imunológicas para
ter um fim, acabar com a resposta
imunológica
libera citocinas antiinflamatorias
As células Treg inibem ou suprimem a
diferenciação e função de outras
subpopulações de células T CD4+, isto é,
células TH1, TH2, TH17 e Tfh.
Elas também suprimem a ativação e
proliferação de outros tipos celulares
incluindo células dendríticas e células B.
As células Treg parecem ser essenciais para a
supressão contínua das células T
autorreativas, visto que a sua depleção leva ao
desenvolvimento espontâneo de doença
autoimune.
quando não tem Treg suficiente pode
culminar em uma doença autoimune
todo mundo forma célula imune mas a Treg
regula essa formação destruindo elas
NK e TCD8 conseguem matar tumores, tumor
libera citocina que atrai Treg, que inibe a NK e
a TCD8
Treg liberam citocinas que diminuem resposta
imunológica, sao imunosupressoras
As células T reguladoras (Treg) podem exercer
suas funções reguladoras sobre as células T
por meio da secreção de citocinas
imunossupressoras, enzimas citotóxicas ou
efeitos dependentes de contato com célula
CTLA-4. Esses efeitos podem atuar sobre a
célula T regulada ou sobre as células
dendríticas (DC) ou outras células
apresentadoras de antígeno (APC) que
apresentam o antígeno a células T virgens.
As células T reguladoras (Treg) podem
responder a DAMP liberados em resposta à
lesão tecidual por meio de proliferação,
seguida da secreção da citocina semelhante
ao EGF, a anfirregulina, que pode promover a
proliferação do epitélio local de modo a
facilitar a cicatrização de feridas.
LINFÓCITO TCD8-T citotóxico
ativado pelo MHC1, que se associa a
antígenos produtos de síntese interna, reage
contra células infectadas
antígeno é internalizado junto com o MHC1
no retículo
Destruição das células infectadas por vírus,
além de contribuir para os mecanismos de
vigilância contra células cancerosas.
Ativação é dependente dos linfócitos TCD4
Reconhecimento através da apresentação do
antígeno associado ao MHC-classe I
Reconhecimento de antígenos expressos na
membrana de células infectadas - MHC- classe
I
Destruição de células infectadas (vírus) e
células tumorais:
1. Liberação de perfurinas e granzimas
após reconhecimento da célula
infectada;
• Perfurinas: formam canais na MP
• Granzimas: degradam proteínas de
membrana e ativam caspases que iniciam a
apoptose
2. Ligação Fas e seu ligante
• ativação da caspase-8 no complexo
do receptor
faz a célula entrar em apoptose
2- linfócito B libera perforina e granzima
nas que rompem o citoesqueleto, em
verde sendo rompido, desestruturado,
aoptose
sinalização para via de apoptose
As células apoptóticas são rapidamente
reconhecidas e removidas por fagócitos.
macrofagos fagocitam os retsos/produtos
de apoptose
M2 cicatrizante
RESPOSTA ANTIVIRAL
CASO CLÍNICO
perdeu olfato: SARS-COV 2
Saturação 82%, contato com pessoa
contaminada; PCR positivo;
patógeno RNA alta replicação
interferon: modula para uma resposta
antiviral