Anemia hemolítica e falciforme

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Rhyan Coelho 
TUTORIA 02 – ANEMIA HEREDITÁRIA? 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBJETIVO: 
01 – Discorrer sobre as anemias hemolíticas (esferocitose, deficiência de G6PD, piruvato quinase) 
02 – Explicar Anemia falciforme 
03 – Entender aconselhamento genético (traço falciforme) 
 
OBJETIVO 01 
➔ Condições fisiológicas 
A hemácia é liberada em circulação com sua forma característica de disco bicôncavo, e sobrevive, em média, 
por 120 dias. Durante esse período, percorre uma distância de aproximadamente 200 km e enfrenta a 
turbulência da bomba cardíaca mais de 500 mil vezes. Portanto, é previsível que a hemácia seja uma célula 
metabolicamente ativa e necessite de suprimento adequado de glicose para produção de energia. 
 
Com o envelhecimento, a maioria das enzimas da via glicolítica torna-se menos efetiva e há dificuldade de 
manutenção da concentração intracelular de ATP. Assim, a membrana perde lipídeos progressivamente, a 
relação superfície-volume diminui, e a célula se torna semelhante a uma esfera. Além disso, a concentração 
de Hb intracelular aumenta em consequência da redução do volume, proteínas de membrana tornam-se 
desnaturadas pela oxidação de grupos SH, e a concentração de íons Ca+2 na membrana se eleva. As 
moléculas de hemoglobina oxidadas e desnaturadas se ligam à membrana celular em quantidades 
crescentes, combinando-se com as proteínas do citoesqueleto eritrocitário formando complexos. Esse 
conjunto de fenômenos resulta em uma célula menos deformável, o que determina em última análise, sua 
destruição pelos macrófagos do sistema fagocítico mononuclear. 
 
• Fagocitose pelos macrófagos (hemólise extravascular) – em condições normais, a destruição das 
hemácias ocorre preferencialmente no interior dos macrófagos, e somente pequena quantidade de 
hemólise ocorre no compartimento intravascular. A hemólise no sistema mononuclear acontece 
primariamente no baço, no fígado e na medula óssea. Devido a sua anatomia vascular peculiar, o baço é 
extremamente sensível para detectar defeitos eritrocitários mínimos. O fígado não é tão sensível quanto o 
baço para detectar defeitos mínimos das hemácias. No entanto, sendo a lesão suficientemente importante 
para ser detectada pelos macrófagos hepáticos, ele é mais eficiente que o baço, pois seu fluxo sanguíneo é 
muito maior. Assim, na esferocitose hereditária, as hemácias são destruídas no baço; o fígado não é capaz 
de detectar o defeito. Como consequência, a esplenectomia é terapêutica eficaz nessa moléstia. Já as 
hemácias na anemia falciforme são suficientemente deformadas para serem detectadas pelo fígado, e de 
nada adianta a remoção do baço nessa doença. 
• Hemólise intravascular – Uma lesão grave das hemácias pode levar à sua destruição no espaço 
intravascular, como acontece nos traumas ou na hemólise por ação do complemento. Nessas 
circunstâncias, a hemoglobina é liberada na circulação (hemoglobinemia) e pode, eventualmente, ser 
perdida pela urina (hemoglobinúria). Quando a quantidade de hemoglobina liberada no plasma é pequena, 
toda ela se liga à haptoglobina, glicoproteína plasmática sintetizada pelo fígado; e o complexo 
hemoglobina-haptoglobina é levado ao fígado, onde é catabolizado. Esse fenômeno reduz drasticamente 
a concentração de haptoglobina plasmática. Quando a quantidade de hemoglobina liberada em circulação 
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excede a capacidade de ligação da haptoglobina, a hemoglobina livre é filtrada nos rins. A maior parte da 
hemoglobina filtrada nos glomérulos é reabsorvida nos túbulos; se a capacidade de reabsorção dos túbulos 
é excedida, aparece hemoglobina na urina (hemoglobinúria). A hemoglobina reabsorvida é metabolizada 
na célula epitelial tubular, e o ferro fica acumulado sob a forma de ferritina e hemossiderina. Quando a 
hemólise intravascular ocorre cronicamente, as células epiteliais carregadas de hemossiderina podem ser 
demonstradas na urina pela reação do azul da prússia (hemossiderinúria). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➔ Anemias hemolíticas 
São doenças em que a sobrevida das hemácias em circulação está acentuadamente reduzida e a medula 
óssea não é capaz de compensação mesmo aumentando sua produção. Essas doenças podem ser facilmente 
identificadas porque, além de anemia, esses pacientes exibem sinais clínicos e laboratoriais de aumento do 
catabolismo de hemoglobina e aumento da produção de hemácias. 
 
Nas anemias hemolíticas, além dos sinais e sintomas gerais de anemia, costuma haver icterícia e 
esplenomegalia. A icterícia não se acompanha de colúria e acolia; deve-se a aumento da bilirrubina indireta, 
por exagero do catabolismo hemoglobínico, superando a capacidade hepática de conjugação. Como circula 
ligada à albumina, a bilirrubina não-conjugada não é filtrada nos glomérulos renais; o turnover pigmentar 
exagerado favorece a formação de cálculos biliares. A esplenomegalia é persistente nas anemias hemolíticas 
crônicas e passageira quando houver apenas surtos de hemólise; pode desaparecer se a doença causar 
atrofia do baço. Na hemólise intravascular, há hemoglobinúria. Há outros exames também utilizados para 
caracterizar hemólise: dosagem da haptoglobina, que diminui, e da desidrogenase láctica, que se eleva 
muito. 
 
A maior destruição de hemoglobina resulta em um rápido catabolismo do heme, com produção acelerada 
dos dois principais catabólicos do heme: pigmentos biliares e monóxido de carbono. 
 
 
Rhyan Coelho 
Anemias hemolíticas decorrem de defeitos intrínsecos aos eritrócitos – anemias hemolíticas 
intracorpusculares – ou a fatores hemolíticos extrínsecos – anemias hemolíticas extracorpusculares. 
 
As anemias hemolíticas intracorpusculares, quase todas genéticas, são subclassificadas pela natureza do 
defeito causal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Defeitos na membrana do eritrócito 
Defeitos genéticos, qualitativos ou quantitativos, na síntese das principais proteínas, levam à instabilidade 
estrutural, à perda de vesículas lipoproteicas, à diminuição da superfície da membrana em relação ao volume 
do glóbulo e à deformação esferoide ou eliptoide. 
 
o Esferocitose (hereditária – EsH) – ocorrem anormalidades em proteínas do citoesqueleto 
eritrocitário (com perda da área de superfície de membrana em relação ao volume intracelular), que 
resultam em perda de lipídios, colesterol e fragmentos de membrana, com a hemácia perdendo sua forma 
bicôncava e transformando-se gradualmente em um esferócito. Esses esferócitos podem sofre hemólise 
intraesplênica e, devido a sua reduzida deformabilidade, podem ser fagocitados pelos macrófagos. Na 
esferocitose, há todos os sinais clínicos e laboratoriais de hemólise, mas a severidade é variável, desde 
hemólise compensada, sem anemia, até anemia severa, com Hgb < 8 g/dL. O hemograma mostra 
policromatocitose*/reticulocitose constante. Nos casos com anemia severa, os esferócitos são 
numerosos e fáceis de nota à microscopia, pela falta do centro claro por perda da biconcavidade e pelo 
diâmetro menor; o VCM, entretanto, não costuma estar diminuído, sendo imprópria a denominação 
microesferócitos. Nos casos leves, os esferócitos são pouco numerosos, geralmente passam 
despercebidos na rotina do hemograma, e o diagnóstico não é feito. 
Deve considerar a hipótese de esferocitose em todos os pacientes com anemia de longa data, com 
icterícia leve (bilirrubina indireta entre 1 a 4 mg/dL) e baço palpável. Às vezes, à hemólise perinatal, com 
anemia e icterícia, a ser distinguida da doença hemolítica do recém-nascido; na incompatibilidade ABO, 
os esferócitos também são numerosos. Dada a usual herança dominante, o exame dos pais, muitas vezes, 
é esclarecedor. 
A anemia de esferocitose cura-se com a esplenectomia, embora persistam os esferócitos. Deve ser feita 
entre os 5-7 anos de idade. 
 
 
*Policromatocitose – presença de número chamativo de eritrócitos recém-saídos da medula, denota hiper-
regeneração eritroide, isto é, há ou houve hipoxemia,esta provocou aumento da síntese renal de 
eritropoetina, e a medula está respondendo a seu estímulo fisiológico com aumento da eritropoiese. 
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A xerocitose hereditária ou estomatocitose desidratada é a mais frequente das síndromes e a que mais se 
confunde com EsH. Caracteriza-se por aumento do efluxo de potássio com perda de cátions e água. As 
hemácias tornam-se desidratadas e são relativamente rígidas, aumentando o risco de sequestro esplênico e 
hemólise. A hemólise crônica é geralmente compensada com muita reticulocitose. Diferente das EsH, as 
hemácias são mais resistentes à lise osmótica, há redução do conteúdo de potássio intracelular, e a 
esplenectomia não traz benefícios aos pacientes com xerocitose hereditária, pelo contrário, é 
contraindicada pelo alto risco de trombose. 
Rhyan Coelho 
o Eliptocitose (ou ovalocitose) – eliptócito se refere às células cujo maior eixo é pelo menos 
duas vezes o menor. A sobrevida dos eliptócitos é próxima à normal; a hemólise mínima é facilmente 
compensada. No RN, a eliptocitose não é notada; os eliptócitos surge após o 4° mês. Paradoxalmente, as 
combinações genéticas que incluem defeitos da 𝛼-espectrina, às vezes, causam severa anemia hemolítica, 
com presença no hemograma de extrema pecilocitose, com eliptócitos, esferócitos, eritrócitos 
fragmentados e numerosos macrócitos policromáticos (quadro piropecilocitose). A tendência é a melhora 
com alguns meses, com lenta transformação para um quadro usual de eliptocitose. 
o Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) – é uma doença rara dependente de um defeito 
clonal adquirido das células primitivas da hematopoese. O gene mutado atribuído é PIG-A (faz a síntese 
das moléculas de fosfatidil-inositol-glican). Esse glicolipídio serve de âncora para várias proteínas da 
membrana do eritrócito, necessárias à regulação das moléculas do complemento (CD59, CD55, etc). A 
falta ocasiona uma suscetibilidade à lise mediada pelo complemento, principalmente em meio acidulado. 
A mutação pode-se estender-se também à granulocitpoese e à trombocitopoese, daí haver uma curiosa 
combinação de anemia hemolítica crônica com insuficiente regeneração, neutrocitopenia e 
trombocitopenia. 
A hemólise é intravascular, acentua-se nas horas de sono, e o paciente tem hemoglobinúria ao despertar. 
Outra tendência que dificulta o diagnóstico dessa rara doença é a dos laboratoristas não se darem conta, 
no exame de urina, de que a positividade do teste para hemoglobina não se acompanha de eritrócitos no 
sedimento; dão a hemoglobinúria como hematúria. 
A hemólise, na HPN, não se acompanha de uma hiper-regeneração no nível usual das demais anemias 
hemolíticas. A filtração renal continuada de hemoglobina causa depósito de hemossiderina nas células 
tubulares e hemossiderinúria; pode ser notada pela coloração Perls do sedimento. 
A comprovação do diagnóstico se faz pelo teste de Ham: pesquisa de hemólise dos eritrócitos do paciente 
em soro fresco (para conter complemento) compatível, acidificado com HCl. O diagnóstico, com 
quantificação da população acometida pode ser feito por citometria em fluxo, com anticorpos 
monoclonais anti-CD59 ou anti-CD55. 
A HPN não tem tratamento curativo, mas a evolução costuma ser lenta e geralmente benigna. O 
tratamento com anticorpo anticomplemento C5, eculizumab, reduz significativamente a hemólise. 
 
Terapêutica das doenças da membrana eritrocitária: 
 Ácido fólico (1 mg/d) deve ser administrado a todos os pacientes com doenças da membrana 
eritrocitária e hemólise crônica, a fim de prevenir anemia megaloblástica, malformação de tubo neural em 
fetos de gestantes com carência deste elemento e, possivelmente, trombose decorrente do acúmulo de 
homocisteína. Entretanto, é possível que a adição de ácido fólico em farinhas, como preconizado no Brasil, 
possa suprir essa necessidade. 
 Esplenectomia total, por laparotomia ou laparoscopia, cura quase todos os pacientes com doenças 
de membrana, eliminando a anemia e reduzindo a contagem de reticulócitos para valores próximos do 
normal, mas está contraindicada nas estomatocitoses hereditárias.1,2 Pacientes com formas graves de 
doenças de membrana podem não obter remissão completa após a esplenectomia, mas certamente se 
beneficiarão do procedimento. Pelo risco de septicemia pós-esplenectomia, deve-se adiar o procedimento 
até que o paciente tenha pelo menos cinco anos de idade. Não há evidências que justifiquem, nos casos 
graves, adiar a esplenectomia além deste período, lembrando que o risco de colelitíase aumenta 
dramaticamente após os dez anos de idade. Vacinas antipneumocócica polivalente e anti-H. influenzae 
devem ser administradas pelo menos oito semanas antes da esplenectomia. Em alguns países recomenda-
se também, em crianças, a administração de vacina antimeningocócica. Após a esplenectomia deve-se 
instituir antibioticoterapia profilática com penicilina (penicilina vis oral, duas vezes ao dia, ou penicilina 
benzatina IM a cada três semanas), por pelo menos dois anos. 
 
 
 
Rhyan Coelho 
• Hemoglobinopatias 
São defeitos genéticos em que há trocas de aminoácidos na sequência das cadeias globínicas da 
hemoglobina. 
As anormalidades da hemoglobina podem ser classificadas genericamente em estruturais e no ritmo de 
síntese das globinas. A presença da hemoglobina anormal no interior das hemácias pode alterar sua 
viscosidade ou sua deformabilidade, sendo o exemplo mais conhecido a hemoglobina S (Síndromes 
Falcêmicas). As anormalidades no ritmo de síntese são representadas pelas síndromes talassêmicas 𝜷 e 𝜶. 
 
➔ Talassemias 
Constituem um grupo heterogêneo de doenças genéticas que resultam na diminuição da velocidade de 
síntese cadeias Alfa e Beta. 
o Síndromes 𝛼-talassêmicas – são causadas em geral por deleção de genes. Havendo em geral 
quatro cópias do gene de 𝛼-globina, a gravidade clínica pode ser conforme o número de genes que falta ou 
estão inativos. A perda de todos os quatro genes suprime por completo a síntese de cadeia 𝛼, sendo 
essencial como parte tanto da hemoglobina fetal como da hemoglobina do adulto, esse defeito é 
incompatível com a vida e leva à morte in útero (hidropsia fetal). Três deleções do gene 𝛼 provocam anemia 
microcítica hipocrômica moderadamente severa (hemoglobina 7-11 g/dL) com esplenomegalia, que é 
conhecida como doença da hemoglobina H (HbH), pois a hemoglobina H (B4) pode ser detectada nos 
eritrócitos desses pacientes por eletroforese ou em preparações de reticulócitos. 
o Síndromes 𝛽-talassêmicas – Ou não há síntese de cadeia 𝛽 ou há síntese apenas de 
quantidade pequena e insuficiente. O excesso de cadeias 𝛼 precipita nos eritroblastos e nos eritrócitos 
maduros, causando séria eritropoiese ineficaz e intensa hemólise, típicas da doença. Quanto maior o excesso 
de cadeias 𝛼, mais grave a anemia. A produção de cadeias 𝛾 ajuda a “limpar” o excesso de cadeias 𝛼 e atenua 
a doença 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. A anemia grave que se nota 3 a 6 meses após o nascimento, quando deve ocorrer a mudança de 
produção de cadeia 𝛾 para 𝛽. 
2. Aumento do fígado e do baço ocorre como resultado da destruição excessiva de eritrócitos, 
hematopoese extramedular e, mais tarde, sobrecarga de ferro. O baço grande aumenta as 
necessidades hemoterápicas, porque a destruição e a sequestração de eritrócitos são maiores, além 
e causar expansão do volume plasmático. 
Rhyan Coelho 
3. A expansão dos ossos causada pela intensa hiperplasia eritroide da 
medula óssea leva a uma “fáceis talassêmicas” e ao adelgaçamento do 
córtex e muitos ossos, com tendência a fraturas e à formação de bossas 
no crânio, como aspecto de “fios de escova” à radiografia. 
 
4. A talassemia maior é a mais frequente doença a causar hemossiderose 
transfusional; há necessidade de transfusões por toda a vida, desde o 
primeiro ano, salvo se houver cura por transplante de células-tronco. 
 
5. Há maior isco de infecções por várias razões. Na primeirainfância, sem 
reposição transfusional adequada, a criança anêmica está sujeita a 
infecções bacterianas. A esplenectomia causa suscetibilidade ao 
pneumococo, ao Haemophilus e ao meningococo se não houver profilaxia 
com penicilina. 
 
No diagnóstico laboratorial há anemia hipocrômica microcítica extrema, com 
aumento de contagem de reticulócitos e com eritroblastos, células em alvo e 
pontilhado basófilo na distensão de sangue. 
No tratamento são necessárias transfusões regulares de glóbulos para manter a 
hemoglobina sempre acima g/dL. Em geral, são necessárias 2 a 3 unidades a cada 
4 a 6 semanas. Sangue filtrado para remoção de leucócitos causa menos reações 
adversas. Ácido fólico (p.ex., 5 mg/dia) é administrado regularmente se a dieta 
for pobre. Esplenectomia pode ser necessária para diminuir as necessidades de 
sangue. Deve ser adiada até que o paciente tenha mais que seis anos de idade 
por causa do alto risco de infecções graves após a esplenectomia. 
 
 
➔ Síndromes falcêmicas 
Integram um grupo de condições em que há herança do gene de 𝛽-globina S (de sickle = foicinha). Entre as 
doenças graves que ocorrem quando há herança homozigótica ou duplamente heterozigótica para essas 
anomalias hemoglobínicas, a anemia de células falciforme (homozigose Hb SS) é a mais comum; as doenças 
duplamente heterozigóticas – hemoglobinopatia SC e Hb S/ 𝛽-talassemia -, também causam anemia com 
afoiçamento dos eritrócitos. 
Os eritrócitos sofrem deformação falciforme e podem ocluir diferentes regiões da microcirculação ou de 
grandes vasos, causando infarto de vários órgãos. 
 
• Deficiências enzimáticas do eritrócito 
Os eritrócitos obtêm a energia necessária para manutenção do gradiente catiônico em relação ao plasma e 
para manter o glutatião em estado reduzido (para a defesa da hemoglobina e das enzimas contra agentes 
oxidantes) por meio da glicólise anaeróbica. A glicose é o substrato primário para o requerimento energético 
dos eritrócitos de todas as espécies, com exceção dos suínos. Substratos como ribose, frutose, manose, 
galactose, dihidroxiacetona, gliceraldeído, adenosina, e inosina podem ser metabolizadas até certo ponto, 
dependendo da espécie. Uma vez que a glicose entra na célula, ela é fosforilada a glicose 6-fosfato (G6P) 
pela enzima hexoquinase (HK). A G6P é então metabolizada pela via de Embden-Meyerhof (EMP - glicólise) 
ou pela via das pentoses (PPP) 
As deficiências enzimáticas genéticas na via Embden-Meyerhoff causam esgotamento energético 
prematuro e hemólise; as deficiências na via hexose-fosfato, suscetibilidade a hemólise por agentes 
oxidantes. A carência de enzimas necessárias ao metabolismo de nucleotídeos também pode causar anemia 
hemolítica. 
Rhyan Coelho 
➔ Deficiência de glicose-6-fsfato desidrogenase (G6PD) 
A deficiência de G6PD é conhecida há séculos pela sua ligação à ingestão de favas (Vicia faba), e hoje é o 
defeito enzimático humano mais comum, afetando mais de 400 milhões de pessoas no mundo. 
O gene que codifica a sequência de aminoácidos da enzima localiza-se no cromossomo X, de modo que só 
há defeito clinicamente relevante nos homens (hemizigotos). As mulheres (portadoras heterozigóticas) são 
geralmente indenes, salvo pequena % negativamente afetada pela lyonização, e as raras homozigotas, filhas 
de mãe portadora e pai afetado. 
A G6PD reduz a NADP em NADHP e é a única fonte de NADPH nos eritrócitos, e como o NADPH é necessário 
para produção de glutationa reduzida, sua deficiência torna o eritrócito suscetível a estresse oxidante, com 
lesão da membrana do eritrócito. 
 
A deficiência de G6PD, em geral, é assintomática. Embora a G6PD esteja presente em todas as células, as 
principais síndromes são: 
1. Anemia hemolítica aguda em resposta a estresse oxidante – por 
exemplo, fármacos, ingestão de favas ou infecções. A anemia aguda é 
causada por hemólise intravascular rapidamente progressiva, com 
hemoglobinúria. A anemia é autolimitada, pois eritrócitos novos são 
formados com níveis enzimáticos quase normais 
2. Icterícia neonatal 
3. Raramente, anemia hemolítica congênita não esferocítica. 
 
As crises hemolíticas por deficiência de G6PD são fáceis de diagnosticar: 
anemia súbita, grave, sem sinais de perda sanguínea, geralmente com 
hemoglobinúria, em paciente das etnias conhecidas, com história de 
ingestão ou uso do agente oxidante 24 a 48 horas antes. A icterícia surge 
em 24 horas. O hemograma mostra eritrócitos irregularmente contraídos 
e fragmentados e eritrócitos com a hemoglobina concentrada numa 
calota da célula, e o estroma vazio no restante (hemiestromas). A 
reticulocitose começa entre o 3° e 4° dias. Durante a crise, a coloração 
própria pode mostrar corpos de Heiz. 
O diagnóstico definitivo da deficiência de G6PD é baseado numa 
estimativa de atividade enzimática pela análise espectrofotométrica 
quantitativa da razão de produção de NADPH de NADP. 
Dúvida diagnóstica pode surgir quando se mede a atividade enzimática durante uma crise aguda de hemólise 
ou na presença de altos níveis de reticulóticos, pois o nível de atividade dos eritrócitos novos é mais elevado 
que em células mais maduras, levando a resultados falso-negativos para deficiência de G6PD. 
 
 
 
 
 
Rhyan Coelho 
As infecções representam provavelmente a causa mais típica de hemólise em pessoas com deficiência de 
G6PD. Os vírus da hepatite A e B, citomegalovírus, pneumonia e febre tifoide são causas notáveis. Vários 
fatores podem afetar a gravidade da hemólise, incluindo drogas administradas, função hepática e idade. Em 
hemólise grave, transfusões imediatas podem ser necessárias. Falência renal aguda é uma complicação em 
potencial decorrente de hepatite viral concomitante à deficiência de G6PD; fatores patogênicos incluem 
necrose tubular aguda devido à isquemia renal e à obstrução tubular causadas por depósitos de 
hemoglobina. Alguns pacientes com hemólise requerem hemodiálise. 
 
O favismo pode se desenvolver após a ingestão de favas (semelhante ao feijão) secas ou congeladas, mas 
tem maior probabilidade de ocorre após o consumo de favas secas. Divicina, convicine e isouramil, que 
parecem ser os constituintes tóxicos das favas, aumentam a atividade da via de hexose-monofosfato, 
promovendo hemólise em pacientes com deficiência de G6PD. Bebês em alimento materno cujas mães 
consomem favas também correm risco de hemólise. Apresenta-se como anemia hemolítica aguda, 
geralmente em torno de 24 horas após o consumo de favas. A hemoglobinúria é mais grave do que aquela 
causada por crises hemolíticas desencadeadas por drogas ou por infecção, apesar de as concentrações de 
bilirrubina serem mais baixas. A anemia é geralmente aguda e grave, levando à falência renal aguda em 
alguns pacientes, devido à isquemia ou à precipitação de depósitos de hemoglobina e pode requerer 
transfusão de hemácias. 
 
➔ Deficiência de piruvatoquinase (PK) 
É infrequente, mas tem sido vista no Brasil. Há mais de 130 variantes genéticas com atividade defeituosa. É 
autossômica recessiva, e os pacientes acometidos são homozigotos ou duplamente heterozigotos. O 
eritrócito fica rígido devido à diminuição da formação de ATP. A gravidade da anemia varia muito 
(hemoglobina 4 a 10 g/dL) e provoca sintomas relativamente leves em decorrência de desvio para a direta 
da curva de dissociação causado por aumento do 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) intracelular. Icterícia clínica 
é comum, e cálculos vesiculares são frequentes. Pode haver bossa frontal. A distensão de sangue mostra 
pecilocitose e células distorcidas e espiculadas (prickle cells), particularmente numerosas após 
esplenectomia. A dosagem direta da enzima é necessária para o diagnóstico. A esplenectomia pode aliviar a 
anemia, mas não curá-la; é indicada em pacientes que necessita de transfusões frequentes. 
 
 
OBJETIVO 02 
A alteração molecular primária na anemia falciforme é representada pela substituição de uma única base no 
códon 6 do gene da globinaB, uma adenina (A) é substituída por uma timina (T). Essa mutação tem como 
consequência final a polimerização das moléculas dessa hemoglobina anormal (HbS) quando desoxigenadas. 
A polimerização da hemoglobina S é o evento fundamental na patogenia da anemia falciforme, resultando 
na alteração da forma do eritrócito e na acentuada redução de sua deformabilidade. 
A hemoglobina fetal (HbF) inibe a polimerização, fenômeno responsável pela redução da sintomatologia 
clínica nos pacientes com elevados níveis de Hb fetal. 
 
Todas as hemácias contendo predominantemente hemoglobina S podem adquirir a forma clássica após 
desoxigenação, em decorrência da polimerização intracelular da desoxi-Hb S, processo normalmente 
reversível após a reoxigenação. No entanto, a repetição frequente desse fenômeno provoca lesão de 
membrana em algumas células, fazendo com que a rigidez e a configuração em forma de foice persistam 
mesmo após a reoxigenação. Assim, esses eritrócitos, denominados geneticamente “células 
irreversivelmente falcizadas” ou células densas, retém permanentemente a forma anormal, mesmo na 
ausência de polimerização intracelular de hemoglobina. 
Em decorrência de sua acentuada rigidez, as células irreversivelmente falcizadas têm vida-média reduzida e 
contribuem significativamente para a anemia hemolítica dos pacientes. No entanto, o quadro clínico da 
anemia falciforme, contrastando com as demais formas de anemia hemolítica, não dependem 
Rhyan Coelho 
substancialmente dos sintomas causados pela anemia propriamente, mas, sim da ocorrência de lesões 
orgânicas causadas pela inflamação e obstrução vascular e das chamadas “crises de falcização”. Nos períodos 
entre as crises, a “fase estável”, os pacientes evoluem praticamente assintomáticos, a despeito da anemia 
persistente, com níveis de hemoglobina variáveis, mas, em geral, ao redor de 8g/dL. 
 
O fenômeno de vaso-oclusão geralmente ocorre na microcirculação. Mas, grandes artérias, principalmente 
nos pulmões e cérebro, também podem ser afetadas. Atualmente, acredita-se que o fenômeno vaso-
oclusivo compreende um processo com várias etapas que envolve interações de hemácias, leucócitos 
ativados, células endoteliais, plaquetas e proteínas do plasma. A liberação intravascular de hemoglobina 
pelas hemácias fragilizadas, além da vaso-oclusão recorrente e dos processos de isquemia e reperfusão, leva 
a dano e ativação das células endoteliais da parede do vaso. Como consequência há indução de uma resposta 
inflamatória vascular e adesão de células brancas e vermelhas à parede dos vasos sanguíneos. Tal fato, 
associado a uma redução na biodisponibilidade de Óxido nítrico (NO) no interior do vaso e ao estresse 
oxidativo, pode ocasionar, em alguns casos, uma redução do fluxo sanguíneo e, finalmente vaso-oclusão. 
 
Acredita-se que o processo vaso-oclusivo é desencadeado pela adesão de leucócitos, em especial dos 
neutrófilos, já que são células grandes e relativamente rígida, à parede da microvasculatura. Adicionalmente, 
os leucócitos aderidos podem intermediar a adesão secundária de hemácias a parede vascular, e a 
combinação desses episódios inicia o processo vaso-oclusivo, uma vez que ocorre a obstrução física dos 
pequenos vasos da microcirculação. Ademais, há indícios de que um número elevado de granulócitos 
circulantes está associado á maior incidência de complicações na anemia falciforme. As plaquetas, também 
encontradas em estado ativado na AF, podem aderir ao endotélio vascular, exacerbando a inflamação local 
pela liberação de mediadores inflamatórios potentes. Assim sendo, as plaquetas também apresentam papel 
importante no mecanismo de vaso-oclusão. 
A biodisponibilidade do NO está reduzida na AF, principalmente devido ao seu consumo pela hemoglobina 
livre, liberada na circulação após a hemólise das hemácias. O resultado principal da redução da 
biodisponibilidade do NO é a inibição da vasodilatação dependente de NO na vasculatura, contribuindo 
assim com a vasocontrição e, portanto, favorecendo potencialmente a vaso-oclusão. 
Indivíduos com AF apresentam níveis elevados de marcadores de ativação de trombina, plaquetas e células 
endoteliais, tais como o dímero-D, trombina-antitrombina (TAT), ligante de CD40 solúvel (CD40L), Fator 
tecidual (FT), Fator ativador de plaquetas (FAP), fator de Von Willebrand (FvW), entre outras moléculas. 
Na AF, múltiplos mecanismos são responsáveis por aumentar a produção de ROS na vasculatura, como p.ex., 
lesões por isquemia-reperfusão que ocorrem nos vasos sanguíneos devido à interrupção e subsequente 
reestabelecimento do fluxo sanguíneo. A presença de ROS no vaso sanguíneo e a baixa concentração de 
oxigênio apresentam um papel importante na ativação das células endoteliais, em que a produção de ROS é 
amplificada pela presença da enzima xantina oxidase ativada e o desacoplamento (ou inativação) da enzima 
sintase de NO, a qual pode produzir ânions superóxidos. A atividade aumentada da NADPH oxidase (devido 
à leucocitose), a formação de Dimetilarginina assimétrica (DMAA) e a auto-oxidação da própria hemoglobina 
S na presença de oxigênio também contribuem com a produção de ROS. 
 
A homozigose para o gene Bs, em geral resultante da herança de um gene anormal do pai e um da mãe, 
corresponde à forma mais grave das síndromes falciformes. Há ausência de HbA, predominando a produção 
de HbS acompanhada de quantidades normais de HbA2 e aumento variável de HbF. 
As heterozigoses AS não apresentam nenhuma anormalidade hematológica significativa; o nível de 
hemoglobina é normal, assim como os números de leucócitos e plaquetas. As complicações clínicas 
relacionadas à heterozigose da HbS são extremamente raras porque a concentração de HbS nas hemácias 
desses indivíduos é inferior a 50%, tornando-as resistentes à falcização nas condições fisiológicas normais. 
Por outro lado, o ambiente metabólico dos rins é bastante propício à falcização, onde ocorrem as mais 
frequentes complicações no indivíduo AS. Hematúria é a anormalidade mais frequente, seguida da redução 
Rhyan Coelho 
da capacidade de concentrar urina (hipostenúria) e aumento da frequência de infecções urinárias na 
gravidez. 
 
Os heterozigotos para hemoglobina S não necessitam de tratamento médico, e essa alteração 
aparentemente não altera sua expectativa de vida. Os indivíduos AS devem sempre ser encaminhados para 
aconselhamento genético, uma vez que têm possibilidade de ter filhos com formas mais graves de doenças 
falciformes. 
 
➔ Manifestações clínicas e complicações 
Os episódios dolorosos agudos representam as manifestações clínicas mais comuns e características das 
doenças falciformes. As crises dolorosas são mais frequentes na terceira e quarta década de vida. A oclusão 
microvascular, sobretudo na medula óssea é o fator inicial do episódio doloroso. As crises dolorosas típicas 
atingem principalmente ossos longos, articulações e região lombar. Outras regiões podem também podem 
ser afetadas, como couro cabeludo, face, tórax e pelve. 
Episódios agudos de dor e inchaço de mãos e pés (síndrome das mãos e pés ou dactilite) são frequentes em 
crianças entre seis meses e dois anos de idade, e extremamente raras após os sete anos de idade. O 
tratamento é sintomático, e se os sinais persistirem, é importante afastar o diagnóstico de osteomielite. 
 
Infecções são a principal causa da morbidade e mortalidade na anemia falciforme. O risco de infecções 
graves é maior em pacientes com menos de quatro anos de idade, e entre estas se destaca a meningite 
bacteriana, causada em 78% dos casos de pneumococos. Outros tipos de infecções frequentes são 
pneumonia, osteomielite, septicemia e infecção urinária. 
As razões de maior suscetibilidade à infecção apresentada pelos pacientes com doenças falciformes ainda 
não são totalmente conhecidas. Aparentemente, as múltiplas lesões orgânicas e a asplenia (orgânica ou 
funcional) têm papel preponderante. 
As alterações histopatológicasno baço de pacientes com AF são conhecidas. Inicialmente há uma 
esplenomegalia consequente à congestão da polpa esplênica em virtude da obstrução por grandes 
quantidades de células falcizadas, acompanhas de hemorragias ao redor dos corpúsculos de Malpighi. A 
oclusão vascular provoca repetidos microinfartos, tornando o órgão fibrótico e atrófico. Comumente há 
esplenomegalia nos primeiros anos de vida, seguida de ausência do órgão após os seis anos de idade, 
resultante da autoesplenectomia acompanhada de fibrose. 
 
As manifestações cardíacas são relacionadas à circulação hiperdinâmica secundária aos mecanismos 
compensatórios da anemia. A radiografia de tórax mostra cardiomegalia global mesmo em pacientes jovens. 
Também são observadas comumente artérias pulmonares proeminentes e aumento do padrão vascular 
pulmonar. Alguns pacientes podem evoluir para IC principalmente depois da segunda década de vida. 
 
As alterações pulmonares têm os episódios agudos denominados de Síndrome Torácica Aguda (STA), e são 
caracterizados por dor torácica, febre, dispneia, opacidade nova na RX de tórax e queda no nível de 
hemoglobina, podendo evoluir com hipóxia grave. A STA pode ser causada por infarto de costela 
(costocondrite – inflamação das cartilagens que ligam as costelas ao osso esterno que pode ser confundida 
com o infarto) ou esterno, pneumonia, embolia pulmonar após necrose de medula óssea, ou infarto 
pulmonar devido a falcização. A hipertensão pulmonar pode ser de origem arterial, venosa ou mista. Até 
20% dos pacientes terão hipertensão pulmonar leve ou llimítrofe. 
 
Algum tipo de comprometimento neurológico acomete cerca de 25% dos pacientes com doenças 
falciformes. As complicações clínicas no SNC incluem AVC, hemorragia cerebral e ataques isquêmicos 
transitórios. Infartos cerebrais são mais frequentes em crianças, com pico de incidência até o 6 anos de 
idade, e em adultos após os 30 anos de idade, ao passo que hemorragia intracerebral é mais frequente em 
adultos entre a segunda e terceira décadas de vida. 
Rhyan Coelho 
A excreção contínua e elevada de bilirrubinas leva à formação de cálculos biliares. Embora tenham sido 
relatados cálculos em crianças de 3 ou 4 anos de idade, essa complicação é comum em pacientes adultos. 
As alterações na função hepática podem ser relacionadas à falcização intra-hepática, infecções adquiridas 
na transfusão ou hemosiderose transfusional. 
A denominação síndrome do quadrante superior direito designa episódio agudo caracterizado por 
hiperbilirrubinemia extrema, aumento rápido do fígado, febre e dor acentuada. Os níveis de enzimas 
hepáticas são anormais e os níveis de bilirrubina podem chegar até a 100 mg/dL. 
 
O rim é extremamente suscetível a complicações em pacientes com doenças falciformes devido às 
características peculiares de seu microambiente, que incluem reduzidas tensões de oxigênio, pH ácido e alta 
tensão osmótica. Esse tipo de ambiente facilita a ocorrência de falcização e infarto na medula renal, com 
consequente hematúria e inabilidade de concentrar urina (hipostenúria). A excreção de potássio também 
está reduzida, e episódios de hipercalemia foram descritos. Ocasionalmente, podem ser observados níveis 
elevados de ácido úrico devido à hiperplasia de medula óssea e consequente aumento na produção de urato 
em razão do metabolismo das purinas, além da redução na depuração de urato pelos túbulos renais. 
 
As complicações oftalmológicas são frequentes nas doenças falciformes e incluem anormalidades na 
conjuntiva, infartos orbitários, hemorragia retiniana e retinopatia proliferativa. A retinopatia resulta de 
lesões oclusivas arteriolares que levam a microaneurismas e proliferação neovascular colateral. 
 
A complicação osteoarticular mais comum é a necrose asséptica da cabeça do fêmur. A osteoporose precoce 
é uma complicação que vem sendo progressivamente mais diagnosticada na doença falciforme, e 
recomenda-se rastreamento anual com densitometria mineral óssea a partir dos 18 anos de idade. 
 
➔ Diagnóstico 
O diagnóstico das síndromes falciformes depende fundamentalmente da comprovação da hemoglobina S 
pela eletroforese de hemoglobinas, utilizando conjuntos complementares de suportes e tampões que 
permitam a distinção das diferentes hemoglobinas anormais. 
Todos os RN de grupos populacionais onde a frequência da mutação par HbS é elevada devem ser 
submetidos à triagem neonatal para detecção de doença falciforme. Atualmente, são bem conhecidos os 
benefícios do diagnóstico precoce, introdução de antibioticoterapia profilática e programa adequado de 
vacinação. 
Os procedimentos laboratoriais para o diagnóstico em amostras de RN devem separar com segurança a HbF 
das outras hemoglobinas. O teste pode ser realizado em sangue de cordão umbilical ou amostras de sangue 
venoso coletado em papel de filtro. 
Os níveis de hemoglobina em pacientes na fase estável da AF variam entre 6 a 10 g/dL. Em geral, a anemia 
é normocrômica e normocítica, embora os níveis de reticulócitos sejam elevados (entre 5 e 20%). 
Ocasionalmente podem ser observados eritroblastos circulantes. 
As clássicas hemácias em forma de foice são caracteristicamente observadas nas doenças falciformes, 
embora outras formas aberrantes possam também ser visualizadas. Em RN, poucas células falcizadas podem 
ser observadas, devido à elevada % de HbF. Após o primeiro ano de vida, as células falcizadas tornam-se 
mais evidentes. 
Os clássicos dados laboratoriais de hemólise estão presentes: elevação de bilirrubina indireta, redução de 
haptoglobina sérica, elevação de urobilinogênio urinário e hiperplasia eritroide na medula óssea. 
Frequentemente, há leucocitose, às vezes com desvio à esquerda, alteração que nem sempre está 
relacionada a processo infeccioso, podendo ser observada mesmo na fase estável. A contagem de plaquetas 
está em geral elevada, podendo atingir até 1.000.000/uL. Provavelmente, tanto a leucocitose quanto a 
trombocitose estão associadas à hiperplasia de medula óssea em pacientes com hipofunção esplênica, além 
do estado inflamatório crônico. 
Rhyan Coelho 
As provas de coagulação são normais durante a fase estável, mas, durante os episódios vaso-oclusivos,alguns 
testes podem apresentar alterações características de hipercoagulabildade. 
 
➔ Tratamento 
Pacientes com doenças falciformes devem, sempre que possível ser acompanhados regularmente em 
serviços especializados (Centro de Atenção a Doenças Falciformes) com a presença de equipes 
multidisciplinares. Desse modo, os objetivos básicos da terapêutica consistem no tratamento das 
complicações específicas e em cuidados gerais da saúde. 
O tratamento a longo prazo apoia-se em: 
a) Suplementação com ácido fólico (5mg/dia), deve ser sempre realizada devido à hiperplasia 
eritropoética; 
b) Uso de medicamentos que promovem o aumento da hemoglobina fetal (como a hidroxiureia) em 
pacientes selecionados; 
c) Profilaxia de infecções 
d) Tratamento das crises dolorosa vaso-oclusivas; 
e) Tratamento das demais crises agudas e infecções 
 
Vários agentes farmacológicos são capazes de aumentar a produção de hemoglobina fetal ou atua na seleção 
de precursores eritrocitários que mantêm a habilidade de produzir HbF. Entre essas drogas, podem ser 
incluídas a 5-azacitidina, a hidroxiureia (HU) e os derivados de butirato. 
 
As regras básicas no tratamento das complicações de crises vaso-olcusivas são: 
a) Procurar e tratar agressivamente o fator desencadeante, principalmente infecções 
b) Hidratação adequada por via oral ou endovenosa; 
c) Utilização adequada de analgésico para aliviar a dor. 
O tipo de analgésico utilizado depende da gravidade do episódio doloroso: para crises leves, podem ser 
utilizados paracetamol, AAS, dipirona e ibuprofeno; nos casos moderados, sem resposta à medicação inicial, 
pode então ser associado codeína ou tramadol; nas crises dolorosas graves, deve ser administrada morfina. 
 
Nos casos de crises de sequestroe crise aplástica, transfusões simples são necessárias para restaurar a massa 
sanguínea circulante e garantir uma oferta adequada de oxigênio aos tecidos 
 
OBJETIVO 03 
O aconselhamento genético de casais sob risco de ter um filho comum defeito sério da hemoglobina é 
indispensável em medicina pré-natal. Se uma mulher grávida tiver uma anomalia de hemoglobina, seu 
parceiro deve ser imediatamente testado para determinar se também é portador de um defeito. Se ambos 
tiverem anomalia, e houve risco de defeito grave na prole, sobretudo B-talassemia maior, é importante 
oferecer-lhes a tecnologia de diagnóstico pré-natal. Várias técnicas estão disponíveis; a escolha depende do 
estágio da gestação e da natureza potencial 
 
 O encaminhamento a um conselheiro genético é útil para discutir o tipo e o risco de doença hereditária na 
prole e a variabilidade do fenótipo. Este também é um bom momento para discutir a variedade de opções 
de gravidez, conforme apropriado, incluindo: 
●Uso de esperma de um doador de um homem sem hemoglobinopatia. Isso garantirá que a prole 
seja heterozigótica (ou seja, com traço falciforme), que é essencialmente um estado de portador benigno. 
●Diagnóstico genético pré-implantação para seleção de embriões sem DF. O diagnóstico genético 
pré-implantação (PGD) da SCD é uma opção para casais cujo objetivo é apenas estabelecer uma gravidez em 
que a criança não seja afetada pela SCD. Para PGD, o casal deve conceber via fertilização in vitro 
(FIV). Embriões pré-implantação são biopsiados e apenas aqueles não afetados por SCD são selecionados 
para transferência para o útero. Se a tipagem HLA também for realizada, embriões não afetados que 
Rhyan Coelho 
também são HLA idênticos a um irmão afetado podem ser selecionados para permitir o transplante futuro 
de células-tronco desse irmão. O PGD é caro e pode diminuir a chance de gravidez e parto ao vivo em 
comparação com a concepção natural, mas não parece haver nenhum dano a longo prazo para a prole. 
●Diagnóstico pré-natal, com a opção de interrupção de uma gravidez afetada 
●Uma gravidez portadora de gestação permite que a paciente evite os riscos maternos e fetais 
associados à gravidez complicada por DF. Uma portadora gestacional é uma mulher que concorda em 
carregar uma gravidez para outra mulher (futura mãe). A mãe pretendida fornece o óvulo e o pai pretendido 
fornece o esperma; doadores de óvulos ou doadores de esperma sem hemoglobinopatia também podem 
ser usados. A concepção é obtida por fertilização in vitro, e o embrião resultante é transferido para o útero 
da portadora gestacional. O portador gestacional não tem conexão genética com o embrião. 
●Em uma gravidez de aluguel tradicional, a mãe de aluguel, que não tem hemoglobinopatia, é 
submetida à inseminação intrauterina (IUI) do esperma do pai pretendido (ou de um doador de 
esperma). Portanto, o substituto tem uma conexão genética, bem como gestacional, com o embrião. 
●A adoção é outra opção.